Aspectos genéticos da deficiência de
Lactase
Mendel, em 1909, demonstrou nitidamente que a lactase encontra-se presente, e em grande quantidade no intestino dos mamíferos (exceção feita à foca), durante o período de amamentação e ausente ou em menor concentração nos adultos. Somente após 60 anos comprovou-se, por meio de determinação bioquímica, a elevada atividade da lactase no recém-nascido humano; tal enzima atinge atividade máxima durante o período perinatal e é seguida por uma notável depressão progressiva ou mesmo desaparecimento na vida adulta. Embora haja pequenas diferenças nos tempos exatos nos quais o desenvolvimento da atividade máxima da lactase é alcançado entre os diferentes mamíferos, uma configuração geral da curva de atividade máxima da enzima está bem definida durante o período perinatal, a qual é seguida por uma nítida depressão ou mesmo desaparecimento da atividade após o desmame e na vida adulta (Figura 1).
Figura 1- Atividade da Lactase em ratos desde o nascimento até atingir a vida adulta.
Na verdade, após o desmame, cerca de 75% da população mundial sofre um declínio da atividade da lactase, que é geneticamente determinado, sendo denominado hipolactasia do tipo adulto ou deficiência de lactase, o qual pode acarretar má digestão e consequentemente má absorção e/ou intolerância à lactose.
Desconfortos gastrointestinais em adultos após o consumo de leite e derivados foram descritos em antigos textos gregos e romanos, porém, não são conhecidos relatos clínicos da deficiência de lactase até meados do século XX; portanto, o problema não tinha sido estudado até o desenvolvimento de novas técnicas para se determinar laboratorialmente a ação enzimática da lactase no intestino. Conseqüentemente a alta prevalência da diminuição da atividade da lactase em adultos saudáveis foi descrita somente na década de 1960 por A. Dahlqvist e cols. Pesquisas em todo o mundo nas décadas de 1960 e 1970 mostraram que a perda da atividade da lactase na idade adulta é uma condição comum nos seres humanos e nos mamíferos adultos. Por outro lado, aqueles adultos que conservam a capacidade de digerir a lactose representam uma inovação evolutiva “anormal”. Por esta razão, embora o leite continue a ser utilizado em larga escala no mundo ocidental, na vida adulta, na maior parte do globo terrestre, o leite nunca mais é servido como alimento depois do período da amamentação. Esta habilidade que alguns grupos étnicos adquiriram para digerir a lactose após o período da amamentação e que se prolonga por toda a vida é explicada por uma mutação genética baseada na hipótese histórico-cultural que adiante será detalhadamente discutida.
Os mecanismos do controle da produção da lactase têm sido profundamente debatidos ao longo dos anos por antropólogos, cientistas sociais, historiadores, cientistas e médicos. Alguns pesquisadores, baseados em estudos de regulação genética nas bactérias, argumentavam nos anos 1960 que a lactase era uma enzima induzível pela presença do substrato, ou seja, que a produção da lactase acreditava-se ser estimulada pela presença da lactose. Baseando-se nesta visão, as populações que não utilizavam o leite na vida adulta perdiam a capacidade de produzir a lactase, enquanto que aqueles grupos que consumiam o leite e seus subprodutos conservavam a capacidade de produzir a lactase.
Entretanto, estudos bioquímicos colocaram em dúvida esta hipótese, e investigações realizadas com grupos de famílias demonstraram que a produção da lactase é controlada por um gene autossômico dominante localizado no cromossoma 2. A persistência da produção da lactase é, portanto, um traço dominante. Os dois alelos passaram a ser denominados de LAC*P para a persistência de produção da lactase e LAC*R para a restrição da produção da lactase na vida adulta. O lócus LAC parece ser um gene regulador que reduz a síntese da lactase pela redução da transcrição do RNA mensageiro. Indivíduos que herdam os alelos LAC*P dos seus pais mantém a produção da lactase na vida adulta, enquanto que aqueles indivíduos que herdam os alelos LAC*R de ambos os pais deixam de produzir a lactase na vida adulta. Os heterozigotos receberão diferentes alelos, LAC*P/LAC*R, mas como LAC*P é um traço dominante, a atividade da lactase mantém-se ao longo da vida adulta e conseqüentemente também sua habilidade para digerir a lactose.
Uma nítida demonstração da hipótese genética de que a persistência da produção da lactase é um traço dominante foi obtida a partir de um estudo realizado na África envolvendo duas populações distintas quanto à capacidade de digerir a lactose na vida adulta. Foram incluídos no estudo um grupo da etnia Yoruba, reconhecidamente não absorvedores à lactose, um grupo misto Yoruba-Europeus dos quais 44% eram não absorvedores à lactose, e um grupo de Europeus com apenas 22% de não absorvedores. Quando ambos os pais eram não absorvedores toda a progênie resultou não absorvedora; entretanto, quando se deu o cruzamento entre um dos pais, absorvedor à lactose, com um não absorvedor à lactose, ou quando ambos os pais eram absorvedores à lactose, obteve-se como resultado final uma progênie mista (Figura 2).
Na verdade, após o desmame, cerca de 75% da população mundial sofre um declínio da atividade da lactase, que é geneticamente determinado, sendo denominado hipolactasia do tipo adulto ou deficiência de lactase, o qual pode acarretar má digestão e consequentemente má absorção e/ou intolerância à lactose.
Desconfortos gastrointestinais em adultos após o consumo de leite e derivados foram descritos em antigos textos gregos e romanos, porém, não são conhecidos relatos clínicos da deficiência de lactase até meados do século XX; portanto, o problema não tinha sido estudado até o desenvolvimento de novas técnicas para se determinar laboratorialmente a ação enzimática da lactase no intestino. Conseqüentemente a alta prevalência da diminuição da atividade da lactase em adultos saudáveis foi descrita somente na década de 1960 por A. Dahlqvist e cols. Pesquisas em todo o mundo nas décadas de 1960 e 1970 mostraram que a perda da atividade da lactase na idade adulta é uma condição comum nos seres humanos e nos mamíferos adultos. Por outro lado, aqueles adultos que conservam a capacidade de digerir a lactose representam uma inovação evolutiva “anormal”. Por esta razão, embora o leite continue a ser utilizado em larga escala no mundo ocidental, na vida adulta, na maior parte do globo terrestre, o leite nunca mais é servido como alimento depois do período da amamentação. Esta habilidade que alguns grupos étnicos adquiriram para digerir a lactose após o período da amamentação e que se prolonga por toda a vida é explicada por uma mutação genética baseada na hipótese histórico-cultural que adiante será detalhadamente discutida.
Os mecanismos do controle da produção da lactase têm sido profundamente debatidos ao longo dos anos por antropólogos, cientistas sociais, historiadores, cientistas e médicos. Alguns pesquisadores, baseados em estudos de regulação genética nas bactérias, argumentavam nos anos 1960 que a lactase era uma enzima induzível pela presença do substrato, ou seja, que a produção da lactase acreditava-se ser estimulada pela presença da lactose. Baseando-se nesta visão, as populações que não utilizavam o leite na vida adulta perdiam a capacidade de produzir a lactase, enquanto que aqueles grupos que consumiam o leite e seus subprodutos conservavam a capacidade de produzir a lactase.
Entretanto, estudos bioquímicos colocaram em dúvida esta hipótese, e investigações realizadas com grupos de famílias demonstraram que a produção da lactase é controlada por um gene autossômico dominante localizado no cromossoma 2. A persistência da produção da lactase é, portanto, um traço dominante. Os dois alelos passaram a ser denominados de LAC*P para a persistência de produção da lactase e LAC*R para a restrição da produção da lactase na vida adulta. O lócus LAC parece ser um gene regulador que reduz a síntese da lactase pela redução da transcrição do RNA mensageiro. Indivíduos que herdam os alelos LAC*P dos seus pais mantém a produção da lactase na vida adulta, enquanto que aqueles indivíduos que herdam os alelos LAC*R de ambos os pais deixam de produzir a lactase na vida adulta. Os heterozigotos receberão diferentes alelos, LAC*P/LAC*R, mas como LAC*P é um traço dominante, a atividade da lactase mantém-se ao longo da vida adulta e conseqüentemente também sua habilidade para digerir a lactose.
Uma nítida demonstração da hipótese genética de que a persistência da produção da lactase é um traço dominante foi obtida a partir de um estudo realizado na África envolvendo duas populações distintas quanto à capacidade de digerir a lactose na vida adulta. Foram incluídos no estudo um grupo da etnia Yoruba, reconhecidamente não absorvedores à lactose, um grupo misto Yoruba-Europeus dos quais 44% eram não absorvedores à lactose, e um grupo de Europeus com apenas 22% de não absorvedores. Quando ambos os pais eram não absorvedores toda a progênie resultou não absorvedora; entretanto, quando se deu o cruzamento entre um dos pais, absorvedor à lactose, com um não absorvedor à lactose, ou quando ambos os pais eram absorvedores à lactose, obteve-se como resultado final uma progênie mista (Figura 2).
Figura 2- Representação esquemática da resultante do cruzamento entre absorvedores e não absorvedores à lactose. Na parte alta da figura quando ambos os pais eram não absorvedores resultou em uma progênie de não absorvedores; na parte baixa quando um dos pais (em negro) eram absorvedores a progênie resultou mista.
Na
era Paleolítica, antes da fase da domesticação dos animais, os lactentes
humanos consumiam o leite das suas mães somente durante o período que abrangia
desde o nascimento até o desmame. Após o desmame o leite deixava de ser um
nutriente da dieta do indivíduo. Os seres humanos somente tiveram a oportunidade
de obter regularmente o leite quando os animais selvagens foram domesticados.
Atualmente sabe-se que os primeiros animais a serem domesticados foram os
carneiros, e este acontecimento data de 9.000 anos antes de Cristo. Entretanto,
as primeiras claras evidências aceitáveis da utilização do Leite dos animais
foram obtidas na região do Saara e datam de 4.000 a 3.000 anos antes de
Cristo, portanto, cerca de 5.000 anos depois do início da domesticação dos
animais (Figuras 3 e 4).
Figura 3- Cena de ordenha no Egito, ano 2900
antes de Cristo, encontrada em escavação, qual acredita-se tenha contexto
religioso. (Cópia de Simoons,
Geographical Review, vol. 61, 1971, copyright da American Geographical Society
of New York).
Figura 4- Desenho em rocha na região do Saara (período medieval pecuário, 4.000 a 3.000 antes de
Cristo). (Cópia de Simoons,
Geographical Review vol.61, 1971, copyright da American Geographical Society of
New York).
Logo após o início do hábito do uso dos produtos lácteos ter se desenvolvido, este rapidamente se espalhou por todo o universo. Entretanto, o uso do leite e dos laticínios não havia sido adotado por todos os povos do Velho Mundo (Europa, Ásia e África) quando da época dos grandes descobrimentos no século XVI (1500). Por exemplo, na África, muito embora inúmeras tribos tivessem hábitos pecuários e fossem capazes de digerir a lactose e se utilizassem do leite na vida adulta, tais como os Fulani, Hima e Tussi, cerca de 1/3 dos habitantes do continente africano era constituído por indivíduos mal absorvedores à lactose. A região ocidental da África, como por exemplo, habitada pelos povos que viriam a serem trazidos para o Novo Mundo, os Ibo, Yoruba e Hausa, não possuíam hábitos pecuários e apresentavam altas taxas de mal absorvedores à lactose. Vale a pena enfatizar que os povos nativos habitantes das Américas não eram consumidores do leite e seus derivados na vida adulta. De fato, estudos realizados principalmente nas décadas de 1960 e 1970, envolvendo as mais variadas etnias de populações nativas das Américas, do Norte, Central e do Sul, e seus descendentes demonstraram taxas de aproximadamente 100% de mal absorvedores à lactose em indivíduos adultos.
Por
outro lado, os povos do norte da Europa, tais como os escandinavos, britânicos,
irlandeses, alemães, holandeses, suíços, polacos, franceses, italianos do
norte, espanhóis, e a população branca dos Estados Unidos e Canadá apresentam
taxas muito baixas (30% ou menos) de mal absorvedores à lactose. Essa
capacidade de digerir a lactose na vida adulta adquirida por esses povos
deve-se a uma mutação genética explicada pela hipótese histórico-cultural. Esta
hipótese parte da premissa de que durante os estágios precoces da evolução
humana, os seres humanos muito provavelmente apresentavam o mesmo padrão de
desenvolvimento da atividade da lactase que os demais mamíferos. Como já foi
anteriormente mencionado, admite-se que os lactentes humanos teriam níveis
elevados de lactase no intestino antes do desmame e que a partir deste momento
haveria uma queda abrupta a qual persistiria durante toda a vida adulta.
Supõe-se que por necessidade de sobrevivência, em especial no norte da Europa,
em virtude da dificuldade de obtenção de alimentos devido aos rigores do clima,
os habitantes dessa região passaram a utilizar o leite do gado estabulado,
inicialmente em pequenas quantidades, posto que houvesse pouca disponibilidade
do mesmo. Quando o leite tornou-se disponível em abundância, seu consumo passou
a ser generalizado e os sintomas de má absorção à lactose passaram a ocorrer
com freqüência; então, várias possibilidades vieram a ocorrer. Em primeiro
lugar, foi limitar o seu consumo a níveis toleráveis de absorção. Em segundo lugar,
modificar a composição do leite, processando-o de tal forma a diminuir a
concentração da lactose por meio da fermentação, gerando subprodutos tais como
iogurte e queijos. Nenhum desses procedimentos teria sido capaz de impedir o
declínio da atividade da lactase após o desmame, e, assim, o consumo de
laticínios per se não deve ter levado à elevação da atividade da lactase ao
longo da vida adulta. Acredita-se, na verdade, que este fenômeno, somente pode
ter ocorrido devido a uma seleção genética, de tal forma que surgiram
indivíduos de comportamento “aberrante” com altos níveis de atividade da lactase
ao longo da vida, os quais se tornaram favorecidos na luta pela sobrevivência.
Estes indivíduos de comportamento “aberrante” puderam tolerar o leite em
grandes quantidades, e, com isso, também conseguiram desfrutar melhor saúde,
adquiriram maior vigor físico, maior capacidade de multiplicação e maior
disposição para defender suas famílias contra outros agressores. Finalmente,
estas populações do norte da Europa invadiram outros povoados da região, conquistando-os
e, assim, disseminaram o gene da capacidade de digerir a lactose, visto que
como sabemos esta propriedade é controlada por um gene autossômico dominante. É
por esta razão que inúmeros povos descendentes de etnias do norte da Europa, e
que se encontram espalhados por todo o globo terrestre, em especial nas
Américas e Austrália, apresentam altas taxas de tolerância à lactose, e,
conseqüentemente, conseguem consumir o leite ao longo de toda a vida.
Prevalência da deficiência de Lactase
A prevalência da deficiência de lactase varia de acordo com os grupos étnicos e está relacionada com a utilização de produtos lácteos na dieta, e/ou como resultado da seleção genética de indivíduos com a capacidade de digerir a lactose.
Estudos epidemiológicos mostram que as populações que nos seus primórdios dependiam da pecuária muito mais do que da agricultura, eram grandes consumidoras de leite e laticínios em geral, e por isso apresentavam menor prevalência de intolerância à lactose em relação àquelas que dependiam mais da agricultura para sobreviver.
No geral, a prevalência da hipolactasia primária do adulto varia no mundo. Verifica-se em torno de 5% na Grã-Bretanha e no nordeste da Europa, próximo ao mar do Norte, 4% na Dinamarca, na Suécia varia de 1 a 7%, e aumenta significativamente na direção do centro-sul da Europa, chegando próximo aos 100% na Ásia e Oriente Médio.
Segundo Siddiqui, dentre os grupos étnicos com deficiência de lactase podemos destacar uma prevalência de 80% a 100% de populações nativas americanas, 60% a 80% de judeus Ashkenazi e populações africanas da América, 50% a 80% das populações hispânicas e em torno de 70% das populações do sul do subcontinente indiano. Ainda ressalta que entre 6% a 22% da população branca da América sofrem de deficiência primária de lactase.
A população brasileira se caracteriza, essencialmente, pelo elevado grau de miscigenação, portanto em sua composição incluem-se inúmeras etnias com potencial tendência de apresentação de deficiência da lactase ontogeneticamente determinada, e dentre elas podemos destacar, os negros, índios, asiáticos em geral, judeus, europeus e latinos.
A prevalência da deficiência de lactase varia de acordo com os grupos étnicos e está relacionada com a utilização de produtos lácteos na dieta, e/ou como resultado da seleção genética de indivíduos com a capacidade de digerir a lactose.
Estudos epidemiológicos mostram que as populações que nos seus primórdios dependiam da pecuária muito mais do que da agricultura, eram grandes consumidoras de leite e laticínios em geral, e por isso apresentavam menor prevalência de intolerância à lactose em relação àquelas que dependiam mais da agricultura para sobreviver.
No geral, a prevalência da hipolactasia primária do adulto varia no mundo. Verifica-se em torno de 5% na Grã-Bretanha e no nordeste da Europa, próximo ao mar do Norte, 4% na Dinamarca, na Suécia varia de 1 a 7%, e aumenta significativamente na direção do centro-sul da Europa, chegando próximo aos 100% na Ásia e Oriente Médio.
Segundo Siddiqui, dentre os grupos étnicos com deficiência de lactase podemos destacar uma prevalência de 80% a 100% de populações nativas americanas, 60% a 80% de judeus Ashkenazi e populações africanas da América, 50% a 80% das populações hispânicas e em torno de 70% das populações do sul do subcontinente indiano. Ainda ressalta que entre 6% a 22% da população branca da América sofrem de deficiência primária de lactase.
A população brasileira se caracteriza, essencialmente, pelo elevado grau de miscigenação, portanto em sua composição incluem-se inúmeras etnias com potencial tendência de apresentação de deficiência da lactase ontogeneticamente determinada, e dentre elas podemos destacar, os negros, índios, asiáticos em geral, judeus, europeus e latinos.
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