Relato de Caso: Lesões polipoides gástricas em paciente portador de Gastroenterite Eosinofílica

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

 

O número de abril de 2020, da tradicional revista Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, traz um Relato de Caso intitulado “Appearance of Gastric Polypoid Lesions in Eosinophilic Gastroenteritis” de autoria de Mizuo A.  e cols., que a seguir passo a resumir.

Menino de 10 anos de idade foi referido ao hospital com história clínica de gastroenteropatia perdedora de proteínas  associada a vômitos persistentes, com 1 mês de duração. Além disso, o paciente referia história prévia de diarreia e anemia havia 4 anos e, há 3 anos, história de hipoalbuminemia. Pesquisa de antígeno fecal de H. pylori resultou negativa.

No momento da internação, os exames laboratoriais revelaram leucopenia (4.100 mm³) com eosinófilopenia (164 mm³) e IgE elevada (1.793 IU/ml). Foi realizada endoscopia digestiva alta que revelou múltiplas lesões polipoides avermelhadas recobertas por muco esbranquiçado na região pilórica (Figura 1A).

 

Foi realizada colonoscopia que revelou lesões aftosas e eritema difuso na mucosa colônica. O exame histológico das amostras de biópsias obtidas das lesões polipoides gástricas, revelaram infiltração eosinofílica. O teste de H. pylori revelou-se negativo, bem como as glândulas císticas não se encontravam dilatadas, como são frequentemente observadas nos pólipos juvenis, e, também, não havia bandas de colágeno como se observa na gastrite colágena e nem tão pouco alterações neoplásicas. (Figura 2A e B).

Estes achados possibilitaram a conclusão diagnóstica de Gastroenterite Eosinofílica. Considerando-se os potenciais efeitos adversos dos corticosteroides, foi iniciado tratamento com cromoglicato de sódio e montelucaste.  Após 1 mês, a anemia e a hipoalbuminemia haviam regredido; 5 meses mais tarde os sintomas haviam desaparecido por completo e, após 12 meses, os achados endoscópicos anormais haviam desaparecido totalmente (Figura 1B). 

Embora os achados endoscópicos na Gastroenterite Eosinofílica costumam ser geralmente variáveis, assemelhando-se tanto a uma mucosa normal ou a outros tipos de gastrenterites, este caso revelou-se o primeiro achado endoscópico de lesões polipoides gástricas muito semelhantemente associadas com inflamação crônica decorrente da Gastroenterite Eosinofílica. Os medicamentos utilizados resultaram eficazes como uma alternativa ao uso dos esteroides. O aspecto das lesões polipoides gástricas associadas aos sintomas clínicos tudo indica ser a comprovação de um caso de Gastroenterite Eosinofílica.      

Meus Comentários

Trata-se de um interessante e incomum relato de caso se apresentando como supostamente de Enteropatia Perdedora de Proteínas. Os dados clínicos e laboratoriais apresentados nos levam nesta direção, porém, não há objetivamente a demonstração da perda proteica fecal. Na minha opinião deveria ter sido realizada a determinação fecal da alfa 1 anti-tripsina para a confirmação diagnóstica de certeza, posto que se trata de um exame de fácil acesso aos laboratórios e de grande acurácia.

 

Referências Bibliográficas   

1-   Mizuo A e cols. - JPGN 2020; 70:84.

2-   Teng X e cols. – Fetal Pediatr Pathol 2013;32:276-83.

3-   Reed C e cols. – Dig Liver Dis 2015;47:197-201.

Transtornos Gastrointestinais Funcionais: Critérios de Roma IV – lactentes, escolares e adolescentes (Parte 1)

Isabela T. Mazzei e Ulysses Fagundes Neto

Introdução

Em geral, admite-se que o modelo biomédico da prática clínica baseia-se na teoria de que os sintomas são, potencialmente, causados por enfermidades orgânicas, as quais, por sua vez, são definidas como anormalidades anatômicas, inflamatórias, neoplásicas e/ou bioquímicas. Por esta razão, a responsabilidade do clínico traduz-se na busca do diagnóstico e, quando possível, proporcionar a cura para determinados sinais e/ou sintomas apresentados pelos pacientes. Entretanto, no caso desta pesquisa resultar infrutífera, o diagnóstico proposto passa a ser um transtorno funcional. De qualquer forma, este tipo de abordagem, durante muito tempo, foi desprovido de um critério universalmente consensuado, o que caracterizava uma lacuna que necessitava ser devidamente preenchida, era, portanto, recomendável estabelecer uma validação apropriada. Para tal fim, em 1989, um grupo de investigadores se reuniram em Roma, e desenvolveram um consenso para auxiliar no diagnóstico dos transtornos gastrointestinais funcionais (TGF) para os indivíduos adultos.

Os objetivos dos critérios de Roma foram desenvolver um sistema de classificação baseado em sintomas, estabelecer critérios diagnósticos para pesquisa e assistência, fazer uma revisão sistemática rigorosa da literatura com respeito a essas condições e, finalmente, validar e/ou modificar esses critérios de acordo com um processo baseado em evidências.

Os critérios para crianças e adolescentes, entretanto, somente foram discutidos em 1997, e foram publicados em 1999 sob a denominação de critérios Roma II. Estes critérios forneceram um guia de conduta baseado em sintomas por meio do qual crianças em idade escolar e adolescentes portadores de um TGF podem ter o diagnóstico estabelecido. As experiências baseadas em evidências nestes últimos 10 anos forneceram a base para a maioria das recomendações para o advendo dos critérios de Roma IV. Para aqueles transtornos que ainda apresentam uma falta de dados científicos, o comitê utilizou a experiência clínica e o devido consenso entre os membros do respectivo comitê.

A descrição dos TGFs Roma IV estão apresentados na Tabela 1. Os critérios de Roma III enfatizavam que os sintomas deveriam apresentar uma “não evidencia” de enfermidade orgânica. No Roma IV a frase, “não evidência de um processo inflamatório, anatômico,  metabólico ou neoplásico, para explicar os sintomas apresentados por um determinado paciente”, foi suprimida dos critérios diagnósticos. Ao invés disto, foi incluída a frase “após criteriosa avaliação médica, os sintomas não podem ser atribuídos a qualquer outra condição médica”. Esta alteração permite dar a devida validade, para se estabelecer um diagnóstico de TGF em um determinado paciente, mesmo na ausência de uma investigação laboratorial específica. Além disso, vale enfatizar que um determinado transtorno funcional pode coexistir associado a uma outra condição médica, e, da mesma forma diferentes TGFs frequentemente estão presentes em um mesmo paciente.   

Descrição dos Transtornos Funcionais Gastrointestinais

1-          Náuseas e Vômitos funcionais

1A- Síndrome dos Vômitos Cíclicos (SVC)

Os dados conhecidos sugerem que a prevalência da SVC varia de 0,2% a 1%, a idade mediana dos sintomas varia dos 3,5 aos 7 anos, porém a SVC também pode ocorrer desde os primeiros anos de vida até a idade adulta, sendo que 46% dos sintomas se iniciam aos 3 anos de idade ou mesmo antes. 

No quadro abaixo estão discriminados os critérios diagnósticos da SVC.

Na avaliação clínica há uma alta probabilidade da existência de enfermidades neurometabólicas associadas com essa síndrome particularmente nas crianças que apresentam os sintomas da SVC em idades precoces da vida. Por esta razão, testes metabólicos devem ser realizados durante os episódios de vômitos e antes da administração de fluidos intravenosos para maximizar a detecção das potenciais anormalidades. O uso crônico de cannabis pode estar associado com episódios repetidos de vômitos intensos, náuseas e dores abdominais, e deve ser levada em consideração essas possibilidades em pacientes adolescentes. 

O tratamento recomendado para crianças menores de 5 anos é a ciproheptadina e para os maiores de 5 anos a amitriptilina. Um tratamento de segunda linha inclui a profilaxia com propranolol. Tratamento abortivo pode ser tentado com hidratação e ondansetrona.

1B- Náusea Funcional e Vômito Funcional

Não existem dados disponíveis na literatura para a prevalência destas síndromes, isoladas ou conjuntamente. No quadro abaixo estão discriminados os critérios diagnósticos desta síndrome.

Alguns pacientes com esses transtornos também apresentam sintomas autonômicos, tais como: transpiração, tonturas, palidez e taquicardia. A síndrome da taquicardia postural ortostática pode incluir náusea e vômitos como parte deste complexo sintomatológico, e deve ser diferenciado da náusea funcional e do vômito funcional. Algumas crianças somente apresentam náusea pela manhã e observam que quando elas “dormem tarde”, ou seja, ultrapassam o horário usual de dormir, é quando elas deveriam apresentar náusea, mas isto, na realidade, não ocorre.

A náusea funcional e o vômito funcional devem ser consideradas entidades distintas, mas, pacientes que sofrem de náusea crônica frequentemente relatam episódios leves de vômitos com frequência variada. A presença de vômitos intensos associados à náusea representa uma situação diferente na qual devem-se excluir enfermidades do sistema nervoso central, anormalidades anatômicas do trato digestivo (por exemplo, malrotação), gastroparesia e pseudo obstrução intestinal. A avaliação psicológica está indicada neste grupo de pacientes.  

Não há dados disponíveis para o tratamento isolado da náusea funcional e/ou do vômito funcional, porém, há indicação de intervenção da saúde mental naqueles pacientes que apresentam comorbidades psicológicas evidentes.

1C- Síndrome da Ruminação

Ruminação é a regurgitação do conteúdo recém deglutido seguida da re-mastigação e nova deglutição ou não. Apesar de ser um sintoma funcional, é um transtorno psiquiátrico causado principalmente por privação social. A ruminação pode ocorrer em qualquer idade, porém, adolescentes do sexo feminino parecem ser de maior risco para apresentar este transtorno.

No Quadro 3 abaixo estão descritos os critérios diagnósticos da Síndrome da Ruminação.

O ato da ruminação é causado por um aumento da pressão intragástrica devido à contração dos músculos abdominais e está associado com a abertura do esfíncter esofágico inferior, o que causa o retorno do conteúdo gástrico para o esôfago. A motilidade de jejum e pós-prandial usualmente estão normais. Tem sido reconhecido que quando ocorre aumento da pressão abdominal, a junção gastroesofágica é deslocada para o tórax, e, esta alteração anatômica, mais do que o relaxamento do esfíncter esofágico inferior, é o que explica o mecanismo voluntário da regurgitação presente nesta síndrome.

Geralmente um evento deflagrador ocorre antes da instalação dos sintomas de ruminação. A intercorrência de um processo infeccioso pode causar vômitos e náuseas, os quais podem não desaparecer após a infecção ter sido curada. Em outras ocasiões, um evento psicossocial traumático pode ser identificado com o início dos sintomas. Distúrbios psiquiátricos podem incluir depressão, ansiedade, transtorno obsessivo compulsivo, estresse pós-traumático, transtorno comportamental e transtorno de déficit de atenção-hiperatividade.

Regurgitação repetitiva, desprovida de esforço acompanhada de reingestão e/ou o ato de cuspir o alimento no prazo de alguns minutos após ter iniciado a alimentação, define a ruminação.   Outras queixas comuns incluem dor abdominal, flatulência, náusea, queimação retroesternal, e vários sintomas somáticos tais como, cefaleia, tontura e dificuldades do sono. O diagnóstico diferencial inclui refluxo gastroesofágico, gastroparesia, acalasia, bulimia nervosa e outras enfermidades funcionais ou anatômicas do estômago e do intestino delgado, mas em nenhuma destas entidades a regurgitação ocorre imediatamente após a alimentação.  

Para se alcançar um tratamento bem-sucedido a profunda compreensão da síndrome da ruminação, bem como uma evidente motivação para superá-la, são necessários. Um exitoso modelo terapêutico deve ser composto pela abordagem interdisciplinar envolvendo psicólogo, gastroenterologo e nutrólogo.   

1D- Aerofagia

A aerofagia ao que tudo indica é particularmente comum em pacientes com deficiência neurocognitiva. Quando a ingestão de ar é excessiva o gás preenche o lúmen gastrointestinal, resultando em eructações excessivas, distensão abdominal, eliminação de flatus e dor, presumivelmente como consequência da distensão luminal. É importante assinalar que a distensão abdominal reduz ou desaparece durante o sono.

No Quadro 4 abaixo estão descritos os critérios diagnósticos da Aerofagia.

A aerofagia pode ser confundida com gastroparesia ou outros transtornos de motilidade, tal como, a pseudo-obstrução intestinal crônica. Pode ser realizado o teste do Hidrogênio no ar expirado para excluir distúrbio de absorção e/ou sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado.

Quanto ao tratamento até o presente momento não há um guia de conduta bem estabelecido e deve-se levar em consideração uma terapia de suporte emocional e comportamental. Além disso, deve-se explicar a existência dos sintomas, comer devagar e evitar o uso de goma de mascar.

Pseudo obstrução intestinal crônica (Parte 1)

Isabela Mazzei e Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A pseudo obstrução intestinal crônica (POIC) é caracterizada por um conjunto de sinais e sintomas próprios da interrupção do fluxo do conteúdo digestivo intraluminal normal, sem que haja um obstáculo anatômico. Esta síndrome representa a forma mais grave dentre os distúrbios de motilidade do trato gastrointestinal, pois pode ocasionar falência digestivo-absortiva.

 A POIC é considerada de origem congênita quando se manifesta nos 2 primeiros meses de vida ou adquirida quando surge em períodos posteriores da vida.

Formas: a origem da POIC pode ser devida às seguintes condições patológicas, a saber:

—  Neuropática: os neurônios entéricos encontram-se afetados;

—  Mesenquimopatia: as alterações ocorrem nas células intersticiais de Cajal;

—Miopática: as anormalidades encontram-se nas células musculares.

Etiologia: na maioria dos casos a POIC é considerada de natureza idiopática, porém, ela também pode ocorrer de forma secundária a outras situações patológicas. Na Tabela 1, abaixo, estão apresentadas as principais causas secundárias idiopáticas de POIC conhecidas e suas respectivas relações com o tipo de estrutura do trato digestivo envolvido.

Na Tabela 2 estão expostas as causas de POIC crônica segundo a descrição de Connor e Di Lorenzo.

Quadro clínico: O esquema gráfico abaixo apresenta as principais manifestações clínicas descritas na POIC.

Nos períodos entre as crises raramente os pacientes mostram-se assintomáticos e os sintomas mais frequentes revelam uma lentificação do trânsito intestinal. Quando a enfermidade atinge o trato digestivo superior costuma ocorrer perda de peso, que pode estar associada a náuseas e vômitos. Por outro lado, a POIC também pode vir acompanhada de sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado o que irá acarretar diarreia associada a esteatorreia e perda proteica intestinal. Vale ressaltar que emagrecimento, hipotrofia e hipotonia muscular, flacidez de tecido subcutâneo, hipoalbuminemia e déficit nutricional, também podem estar presentes como consequência ao sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado.

Este trabalho retrospectivo realizado pelo grupo francês de experts nesta patologia, analisou as manifestações clínicas de 105 crianças portadoras de POIC, que revelou os seguintes achados abaixo listados e suas respectivas porcentagens de prevalência: 

Distensão intestinal --- 98%

Vômitos ---------------- 91%

Vômitos biliosos -------- 80%

Constipação --------------77%

Failure to thrive --------- 62%

Dor abdominal ----------- 58%

Sepse abdominal --------- 34%

Diarreia -------------------31%

Disfagia ------------------- 10%

Diagnóstico: para se estabelecer o diagnóstico de certeza da POIC é necessária a realização de uma série de exames laboratoriais para afastar algumas enfermidades que por suas características clínicas podem ser confundidas com a POIC. Deve-se, em especial, descartar distúrbios eletrolíticos, principalmente nos casos agudos, bem como excluir doença celíaca, inicialmente por meio dos testes sorológicos, ou mesmo pela realização da biópsia duodenal, caso este procedimento se faça necessário.

Diagnóstico – Imagem

A radiografia simples do abdome evidencia alças intestinais dilatadas com níveis hidroaéreos (Figura 1).

Radiografia simples

Figura 1- Radiografia simples do abdome evidenciando alças do intestino delgado extremamente dilatadas, típicas do quadro de POIC.

Vômitos Cíclicos: Diagnóstico e Tratamento (Parte 2)

Cristiane Boé e Ulysses Fagundes Neto

Tratamento

Abordagem geral visa:

◦      Evitar os desencadeantes em potencial

◦      Profilaxia farmacológica

◦      Terapia medicamentosa para abortar as crises

◦      Tratamento de suporte durante o episódio

◦      Esclarecimento para a família

Os dois pilares básicos para o tratamento da SVC são as medidas profiláticas e medicamentosas entre os ataques, além do suporte agudo durante as crises. Durante a fase de bem-estar, mudanças no estilo de vida podem reduzir a frequência dos episódios, porém, no caso dos episódios serem frequentes e suficientemente intensos que obriguem a hospitalização devido ao fracasso da resposta à terapia abortiva, a profilaxia medicamentosa é recomendada.

Figura 3- Medidas de estilo de vida propostas para melhor qualidade de vida

Antes do início da terapia farmacológica, deve-se considerar a idade do paciente, comorbidades físicas e psicológicas associadas, forma de administração e possíveis efeitos colaterais. As recomendações de terapia farmacológica são baseadas em opinião de experts, que abaixo estão descritas:

Ciproheptadina: antagonista de receptor da serotonina e anti-histamínico, apresenta resposta moderada em crianças pequenas, é a primeira escolha para menores de 5 anos. Apresentou boa resposta em um estudo de caso com 6 pacientes e ensaio com 16 pacientes, placebo-controlado, à dose: 0,25-0,5mg/kg/dia. Foram observados os seguintes efeitos colaterais: aumento do apetite, ganho de peso, sedação.

Amitriptilina: trata-se de um antidepressivo tricíclico, com moderada a alta resposta, é a primeira escolha em crianças maiores que 5 anos, à dose de 1mg/kg/dia, por pelo menos 4 semanas. Deve-se realizar a monitoração do intervalo QT antes e após aumento da dose. Os efeitos colaterais descritos são: constipação, sedação, arritmia, alteração de comportamento.

Propranolol: trata-se de um β-bloqueador, com eficácia moderada, é recomendado como segunda escolha em crianças de todas as idades. Deve-se realizar a monitoração da frequência cardíaca por potencial bradicardia e a suspensão da medicação deve ser feita em 1 a 2 semanas.

Fenobarbital: é uma droga anticonvulsivante, que em virtude de causar prejuízo cognitivo, não é recomendada como primeira linha de tratamento. A dose recomendada é  2mg/kg/dia, e os possíveis efeitos colaterais são: sedação e prejuízo cognitivo.

O tratamento deve durar pelo menos 2 meses ou 2 ciclos de vômitos.

Complementação Terapêutica

A Coenzima Q10 mostrou-se eficaz no controle das crises, sem efeitos colaterais (co-fator mitocondrial), assim como a carnitina. Contraceptivos orais à base de estrogênio têm sido utilizados em meninas no período menstrual. Outras medidas coadjuvantes incluem a Acupuntura e a Psicoterapia.

Tratamento: propostas práticas

A terapia para controle das crises deve levar em consideração a fase da crise: na fase emética, o objetivo é encerrar os episódios de vômitos o mais rapidamente possível, deve-se obter o controle dos distúrbios hidro-eletrolíticos, e para tal é recomendada a infusão de solução fisiológica associada a solução glicosada 10%, visando reduzir os efeitos catabólicos. Durante esta fase, a sobrecarga proteica pode prolongar a crise. Recomenda-se 1,5 g/kg/dia de proteína na dieta do paciente. A terapia medicamentosa inclui antieméticos e medicamentos anti-enxaqueca, tais como, agonistas 5HT, triptanos (não são aprovados para crianças menores que 18 anos, porém há descrição de seu uso nos maiores de 12 anos). Eles podem encerrar a crise, especialmente quando usados na forma intra-nasal (sumatriptano, zolmatriptano). Outros medicamentos também podem ser eficazes, tais como, antagonistas do receptor 5HT3, ondansentrona, bastante seguro para uso em crianças, pois é bem tolerado e eficaz.

Conclusões

Deve-se fazer um esclarecimento detalhado para o paciente e seus familiares quanto ao diagnóstico e a identificação de fatores desencadeantes dos vômitos. Caso não forem encontrados sinais de alerta e forem preenchidos os critérios diagnósticos, não submeter o paciente a procedimentos desnecessários. Finalmente, deve-se fazer uso de terapia medicamentosa profilática naqueles pacientes que apresentam quadro mais intenso e de difícil controle.

ONDANSETRONA no combate aos vômitos na Diarreia Aguda: uma nova indicação de um tradicional antiemético (2)

ENSAIOS CLÍNICOS DA ONDANSETRONA NA DIARREIA AGUDA

Fedorowicz e cols. (11), em 2011, realizaram uma revisão sistemática na base de dados da Cochrane sobre os efeitos antieméticos da ONDANSETRONA na redução dos vômitos na diarreia aguda em crianças e adolescentes. Foram incluídos 7 estudos envolvendo 1.020 participantes e os autores concluíram que a ONDANSETRONA, administrada por via oral, reduziu significativamente a frequência dos vômitos, a necessidade de rehidratação intravenosa e de internação hospitalar em comparação com o grupo placebo.

O uso da ONDANSETRONA na diarreia aguda foi primeiramente relatado por Cubeddu e cols. (12), em 1997, em um estudo realizado para avaliar a eficácia deste antiemético em comparação com a metoclopramida.  Esses autores verificaram que as taxas de fracasso terapêutico foram significativamente menos frequentes com a ONDANSENTRONA (17%) do que com a metaclopramida (42%).

Yimaz e cols. (13), em 2010, realizaram um ensaio clínico randomizado, duplo cego placebo-controlado, para investigar o potencial efeito benéfico da ONDANSETRONA oral no tratamento dos vômitos na diarreia aguda. No Serviço de Urgência, durante as primeiras 8 horas de observação a proporção de pacientes que ainda apresentava vômitos foi de 21,8% no grupo ONDANSETRONA contra 66,7% no grupo placebo, cujas diferenças entre os grupos mostraram-se estatisticamente significantes.

Ao cabo de 24 horas a proporção de pacientes que ainda apresentavam vômitos foi de 10,9% no grupo ONDANSETRONA e 72,2% no grupo placebo, cujas diferenças mantiveram significância estatística. Os autores concluíram que a administração de comprimidos de desintegração oral em crianças com diarreia aguda e vômitos tiveram uma diminuição significativa de ambos, episódios de vômitos e taxas de hospitalização.

Freedman e cols. (14), em 2012, publicaram uma investigação retrospectiva em crianças internadas por diarreia aguda e vômitos no Hospital for Sick Children, Toronto, Canadá, de Julho de 2003 a Junho de 2008, com o objetivo de avaliar se o uso da ONDANSETRONA em comprimidos de dissolução oral apresentava uma correspondente diminuição na administração da rehidratação intravenosa e no tempo de internação. Durante o período de 5 anos do estudo, ocorreu uma redução significativa no uso da rehidratação intravenosa de 26% no período pré-intervenção para 14% no período pós-intervenção.

CONCLUSÃO

A análise critica dos trabalhos publicados na literatura, até o presente momento, indicam que o uso da ONDANSETRONA está associada com reduções clinicamente significativas nas taxas de vômitos, da necessidade da rehidratação intravenosa e consequente tempo de permanência nos serviços de urgência e nas taxas de internação hospitalar. A incorporação dos comprimidos de dissolução oral da ONDANSETRONA no arsenal terapêutico na diarreia aguda apresenta avanços indiscutíveis nos desfechos clínicos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1) Casteel H, Fiedorek S. Oral rehydration therapy. Pediatr Clin North Am 1990;37:294-309.

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4) Albano F, Bruzzese E et al. Antiemetics for children with gastroenteritis: off-label but still on in clinical pratice. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:402-4.

5) Kwon KT, Rudkin SE et al. Antiemetic use in pediatric gastroenteritis: a national survey of emergency physicians, pediatricians, and pediatric emergency physicians. Clin Pediatr (Phila) 2002;41:641-52.

6) Milburn W. Toxic effects of metoclopramide (review). Pediatr Rev. 1992; 13:117.

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10) Figg W, Graham C et al. Ondansetron: a novel antiemetic agent. South Med J. 1993;86:497-502.

11) Fedorowicz Z, Jagannath VA at al. Antiemetics for reducing vomiting related to acute gastroenteritis in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD005506.

12) Cubeddu LX, Trujillho LM et al. Antiemetic activity of ondansetron in acute gastroenteritis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:185-91.

13)  Yilmaz HL, Yildizdas RD el al. Clinical trial: oral ondansetron for reducing vomiting secondary to acute gastroenteritis in children – a double-blind randomized study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2010;31:82-91

14) Freedman SB, Tung C et al. Times-series analysis of ondansetron use in pediatric gastroenteritis. JPGN 2012;54:381-386.