A permeabilidade intestinal na interação dos transtornos cérebro-trato digestivo: desde a escrivaninha até a beira do leito

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista Gastroenterology publicou um artigo de revisão, em março de 2025, intitulado “Intestinal Permeability in Disorders of Gut–Brain Interaction:  From Bench to Bedside”, de Madhusudan Grover e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

1.   Introdução

Os transtornos da interação trato digestivo-cérebro (TI TDC) são guiados por mecanismos periféricos e fisiopatológicos centrais complexos. Os mecanismos fisiológicos periféricos incluem alterações na motilidade, sensibilidade e permeabilidade gastrointestinal. Há provavelmente uma significativa conversação cruzada entre estes mecanismos, os quais podem guiar a sinalização para o sistema nervoso central (SNC). Além disso, fatores mediados centralmente podem também influenciar a função periférica. A barreira intestinal repousa sobre uma interface crítica entre os mediadores luminais e os compartimentos da submucosa, neuromuscular e sistêmico. A manutenção desta barreira é considerada crítica para o funcionamento regulador homeostático do trato gastrointestinal. Consequentemente, está implícito que uma disfunção da barreira é provavelmente a mediadora da translocação de fatores nocivos, os quais, podem desta forma, induzir disfunção epitelial, imune e neuromuscular. O conceito do aumento da permeabilidade intestinal é um fator relevante na fisiopatologia dos transtornos da interação cérebro-trato digestivo, e, ganhou notoriedade entre os Gastroenterologistas, tendo recebido impropriamente o rótulo de “Síndrome do Intestino Vazado”. A despeito da falta relativa de evidências mecanísticas plausíveis, há considerações para a significância da disfunção da barreira de permeabilidade nos pacientes portadores dos transtornos da interação trato digestivo-cérebro. (Figura 1)

2.   Uma revisão da Barreira de Permeabilidade Intestinal

Com uma área total de aproximadamente 30m², a mucosa intestinal forma a maior superfície de contato entre o meio ambiente, que nos circunda, e o meio interno. Diferentemente da sólida barreira da epiderme, a barreira intestinal é semipermeável para permitir a absorção dos nutrientes e água, e, ao mesmo tempo, prevenir a penetração descontrolada de antígenos luminais não processados e microrganismos. O intestino é também um local crítico para dirigir e educar o sistema imunológico inato e adaptativo, por meio de uma continua troca entre o alimento no lúmen intestinal e os antígenos derivados da microbiota. Este processo, é conhecido como Tolerância Oral, serve para prevenir alergias alimentares e estabelecer uma relação simbiótica com a microbiota comensal. O termo “função da barreira intestinal” se refere a este delicado equilíbrio entre duas funções opostas de absorção (permeabilidade) e de defesa (barreira). A função da barreira intestinal é executada por múltiplos atores (Figura 2A) que incluem o conteúdo luminal contendo a microbiota, e substâncias antimicrobianas e a camada de muco.

O componente mais importante e fator limitante da absorção da barreira é o epitélio intestinal. A passagem de compostos do lúmen através do epitélio pode ocorrer pelas rotas transcelular ou paracelular (Figura 2B)

A via paracelular é a rota final para cruzar o epitélio, tem sido extensamente estudada em situações de enfermidade. O acesso pelo espaço paracelular é controlado pelas junções firmes (Figura 2B), enquanto os subjacentes complexos intercelulares juncionais – junções aderentes e desmosomas – são principalmente relevantes na manutenção estrutural do epitélio. Originalmente, entendidas como estruturas estáticas para prover a vedação intercelular, as junções firmes são atualmente reconhecidas como portões adaptáveis para regular o fluxo através do epitélio.

3.   Função da Barreira prejudicada e os Transtornos da interação cérebro-trato digestivo (TI CTD)

A SII e a Dispepsia Funcional (DF) são dois protótipos do (TI CTD) onde a barreira gastrointestinal pode estar prejudicada, e, admite-se que o aumento da permeabilidade favorece a penetração de antígenos luminares, no espaço sub-epitelial onde eles podem ativar o sistema imunológico. Em realidade, várias investigações têm descrito baixo grau de ativação imunológica na SII e da DF, especialmente com infiltração e ativação dos mastócitos e eosinófilos. Além disso, em ambas as condições clínicas, os mastócitos encontravam-se muito próximos das terminações nervosas da mucosa, sugerindo um papel na geração de sintomas, e, tratamentos dirigidos contra os mastócitos têm sido demonstrados serem bem-sucedidos na SII. Entretanto, permanece uma controvérsia quanto ao defeito da barreira ser a causa da ativação imunológica observada em interações neuro imunes, ou, por outro lado, uma consequência da ativação dos mastócitos e eosinófilos levando a liberação de mediadores tais como: a triptase, e, a principal proteína básica, a qual pode aumentar a permeabilidade intestinal.

4.   Tratamentos tendo como alvo a Barreira Intestinal nos Transtornos da Interação Cérebro-Trato Digestivo (TI CTD)

Há tratamentos dietéticos, farmacológicos, probióticos e comportamentais cérebro-trato digestivo que são considerados capazes de exercer efeitos benéficos sobre os sintomas nos pacientes portadores de TI CTD, através de uma diminuição da permeabilidade intestinal e da função da barreira mucosa. (Tabela 1, Figura 3).

5.   Conclusões

A evidência das acumulações mecanísticas sugere que a permeabilidade intestinal contribui para a fisiopatologia dos TI CTD, tais como a SII e a DF. Entretanto, os resultados dos testes de permeabilidade devem ser interpretados com precaução porque diferentes aspectos da função da barreira intestinal são acessados, porém não a totalidade deles – especialmente os biomarcadores não invasivos – estão apropriadamente validados. Atualmente, nenhum teste disponível desempenha um papel relevante na prática clínica. Para se designar um teste de permeabilidade intestinal como um biomarcador clínico, um número maior de estudos é necessário para desenvolver valores normativos. Além disso, estudos mecanísticos em seres humanos são necessários para determinar de que maneira as alterações na barreira contribuem para outros mecanismos, tais como: alterações na sensibilidade visceral, função motora, respostas imunes e a sinalização trato digestivo-cérebro. Uma série de atitudes, tais como, dietéticas, farmacológicas e comportamentais podem trazer efeitos benéficos sobre os sintomas da TI CTD, pelo menos em parte fortalecendo a permeabilidade intestinal e a função de barreira da mucosa. Portanto, a inclusão de investigações sobre a função da barreira intestinal em novos estudos no tratamento da TI CTD, trarão melhores compreensões do papel da função da barreira intestinal. Além disso, novas drogas com efeito mais direto sobre a barreira intestinal poderão propiciar novas esperanças para os pacientes portadores de TI CTD e outras patologias relacionais com a barreira intestinal.

Referências Bibliográficas

1-   Mars RAT e cols. - Cell 2020;182:1460-1473

2-   Zuo L. e cols.- Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2020;10:327-3430

3-   Vanuytsel T. e cols. – Front Nutr 2021;8:71-79

4-   Edwinson AL. e cols. – Nat Microbiol 2022;7:680-694

O eixo microbiota-intestino-cérebro: da motilidade ao estado emocional

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista Gastroenterology publicou um artigo de revisão, em abril de 2021, intitulado “The microbiota-gut-brain axis: from motility to mood”, de Margolis KG e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

A compreensão de que o cérebro e o intestino coparticipam, de forma contínua, um fluxo de comunicação bidirecional foi reconhecido em tempos tão remotos quanto a Grécia antiga, onde os filósofos Hipócrates, Platão e Aristóteles já haviam postulado que o cérebro e o restante do corpo estão intrinsicamente conectados. Esta noção levou à compreensão de que para estudar o processo das enfermidades, o indivíduo como um todo deve ser levado em consideração, mais do que um sistema de órgão isolado. Entretanto, foi apenas em 1840 que William Beaumont demonstrou experimentalmente que o estado emocional afetava o ritmo da digestão e, assim sendo, que o cérebro afeta o intestino, desta forma concluindo que existe um eixo cérebro-intestino. Embora este conceito tenha sido subsequentemente reconhecido por renomados biólogos incluindo Darwin, Pavlov, James Bernard e Cannon, foi apenas nos primórdios do século XX que, as primeiras observações cientificamente descritas, foram elaboradas para correlacionar as mudanças da fisiologia do trato digestivo com as alterações da emoção. Entretanto, esses estudos resultaram limitados em consequência das técnicas rudimentares existentes, e a inexistência de estudos dos efeitos recíprocos das alterações na fisiologia do trato digestivo sobre as funções mentais. Informações emergentes têm confirmado as conexões entre a saúde do cérebro e do trato digestivo e, além disso, têm sugerido diversos fundamentos mecanicistas. Transtornos na função gastrointestinal e sintomas digestivos têm sido relatados associados a um número cada vez mais crescente de transtornos do Sistema Nervoso Central (SNC), tais como a Síndrome do Intestino Irritável (SII), a qual está frequentemente associada a sintomas psicológicos e diagnósticos psiquiátricos. Além disso, com o advento das imagens do cérebro, as interações reciprocas puderam ser visualizadas pela primeira vez, demonstrando que o estímulo digestivo pode ativar regiões chave do cérebro envolvidas na regulação da emoção.

Inúmeros aspectos da fisiologia gastrointestinal estão sob controle neural, o qual é exercido por meio de uma vasta rede de neurônios entéricos intrínsecos e a glia, que se difundem através do Sistema Nervoso Entérico (SNE), músculo liso do trato gastrointestinal, e a lâmina própria da mucosa, bem como a inervação extrínseca desde as fibras aferentes primárias e autônomas que conectam o intestino à medula espinhal e o cérebro. Embora o SNE regule o peristaltismo intestinal de forma praticamente independente da ação do SNC, sua motilidade é também modulada por fatores intrínsecos ao SNE, incluindo o cérebro e outras divisões sistema nervoso autônomo (SNA), sistema imunológico associado ao intestino, e o microbioma intestinal. A influência sobre o intestino não é unidirecional, pois o intestino também envia informações para esses vários sistemas através de trajetos complexos que funcionam como conduites bidirecionais para a homeostase, e, anormalidades desta comunicação estão associadas a enfermidades. A função adequada do intestino é, portanto, um fator crítico para não somente a sobrevivência a longo prazo, mas também, para a homeostase do eixo cérebro-intestino. A informação precisa de como ocorre a comunicação intestino-cérebro na saúde e na enfermidade em humanos, entretanto, permanece como uma área de ativa investigação.

Recentemente, o microbioma intestinal (os trilhões de microrganismos que residem no intestino) surgiu como um participante integral na comunicação intestino-cérebro e por isso passou a ser proposta a designação eixo microbioma-intestino-cérebro. Embora estudos dos mecanismos sobre como esta comunidade de microrganismos em expansão influencia no desenvolvimento do SNE e SNC humano, motilidade gastrointestinal, estado emocional, cognição e aprendizado, ainda estão dando seus primeiros passos, já oferecem propriamente um aspecto potencialmente importante para futuras intervenções terapêuticas (Figura 1).

 

A microbiota intestinal se comunica com o SNC por meio de canais de sinalização imunológicos neuronais e endócrinos. Por outro lado, o SNC pode afetar a microbiota intestinal de forma direta por meio de expressão genética induzida por mediadores de violência e indiretamente através SNA que intermedia o controle da função intestinal (por exemplo motilidade, modulação imunológica e secreção) (Figura1). Além disso, o SNE pode modular diretamente a composição microbiana por meio de alterações na secreção, motilidade, permeabilidade e defesa imunológica. Estas vias paralelas e de integração estão emergindo para os investigadores na forma de uma matriz complexa de comunicação, a qual também tem sido referida como a conexão intestinal.

Microbiota e o Desenvolvimento do SNC

De uma maneira geral, os processos fundamentais neurais centrais, incluindo o desenvolvimento da mielinização, neurogênese e ativação da microglia, foram demonstrados ser dependentes da composição da microbiota. A evidência mais forte a respeito do papel da microbiota no neurodesenvolvimento veio de pesquisas em camundongos livres de germes (LG). Estudos onde roedores LG foram recolonizados com uma microbiota “normal” em diferentes idades, demonstraram que a recolonização após o desmame é mais eficiente para restaurar as deficiências dos LG do que a recolonização na vida mais tardia, no mínimo, para aspectos específicos do cérebro, função imunológica e comportamento. Além disso, outras funções nos animais LG, tais como, aquelas que afetam a neurotransmissão serotonérgica do SNC, não podem ser restauradas pela recolonização na idade do desmame, sugerindo que a janela para a influência microbiana nestas funções já está fechada.    

Embora estes estudos em camundongos LG tenham sido importantes para fornecer evidencias que dão suporte ao conceito de que o microbioma está envolvido nos processos do encéfalo em relação a sinalização de estresse hormonal, função neural e neuro proteção, ainda existem significativas limitações para traduzir estes achados para os seres humanos.

Mecanismos de Sinalização da Microbiota para o Eixo Intestino- Cérebro

O ramo aferente do nervo vago é o principal conduite que conecta o trato gastrointestinal ao núcleo do trato solitário e a maior rede de regulação da emoção no cérebro dos mamíferos. Embora este ramo aferente não pareça interagir diretamente com a microbiota intestinal, a evidência sugere que o nervo vago pode ser o sensor dos sinais microbianos na forma de metabólitos bacterianos, ou ser influenciado via a modulação mediada pela microbiota sobre as células enteroendócrinas e enterocromafins localizadas no epitélio intestinal (Figura 2).

Por exemplo, as bactérias intestinais produzem metabólitos dos ácidos graxos de cadeia curta, os quais regulam funções fisiológicas intestinais, incluindo aquelas que envolvem a motilidade, a secreção e a inflamação, através dos seus receptores cognatos ácidos livres de gordura. Além disso, outros receptores presentes nas fibras do nervo vago, tais como aqueles para a serotonina e outros receptores intestinais, também podem facilitar essa via de mensagem. Estudos realizados em camundongos vagotomizados, salientam os possíveis papeis exercidos pelo nervo vago, na comunicação do SNC-Microbiota, a qual pode ser traduzida para o estado emocional dos seres humanos e pelos transtornos neurocomportamentais. Por exemplo, em camundongos a vagotomia demonstrou ser capaz de bloquear a sinalização central para as espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium, resultando no aprisionamento dos seus efeitos modificadores do estado emocional.

Um sistema bidirecional de comunicação entre a dieta, o microbioma intestinal, as células enterocromafins e o nervo vago, foi recentemente descrito. As células enterocromafins contém mais de 80% da serotonina corporal, e, a síntese e a liberação da serotonina pelas células enterocromafins é modulada pelos ácidos graxos de cadeia curta e 2BAs produzidos por esporos formadores de Clostridiales. Estes microrganismos aumentam suas ações estimulantes sobre as células enterocromafins induzindo a uma aumentada disponibilidade do triptofano dietético. As células enterocromafins também se comunicam com as fibras aferentes do nervo vago, através de conexões sinápticas de extensões similares aos neuropódios das células enterocromafins. Por outro lado, o SNA pode ativar as células enterocromafins para liberar serotonina no lúmen intestinal, onde ela pode se unir aos mecanismos de transporte similares à serotonina e influenciar na função da microbiota intestinal.

Serotonina: um regulador chave do eixo microbioma-intestino-cérebro no intestino e no cérebro.           

Há crescentes evidências de que a serotonina é um dos fatores chaves do eixo microbioma-intestino-cérebro com sinalização no cérebro, no intestino e na comunicação intestino para o cérebro. De fato, estudos recentes tem demonstrado que bactérias especificas formadoras de esporo, tanto em seres humanos como em camundongos, aumentam os níveis colônicos e sorológicos de serotonina, e regulam a dismotilidade intestinal pela produção de ácidos graxos de cadeia curta devido ao aumento da produção da serotonina (Figura 2). Evidências recentes sugerem que a serotonina liberada pelas células enterocromafins, se comunica com um microbiota intestinal, Turibacter sanguinis, o qual possui mecanismos de captação da serotonina, a qual está envolvida na sua colonização e na fisiologia do hospedeiro. A microbiota intestinal também tem sido demonstrada ser capaz de induzir a maturação do SNE adulto via ativação dos receptores de serotonina. Finalmente, a microbiota intestinal também pode atuar através de precursores do neurotransmissor; a microbiota intestinal pode influenciar a neurotransmissão serotonérgica por meio da regulação da disponibilidade do precursor da serotonina, o triptofano.

Microbioma Intestinal e Depressão

Recentemente, uma série de inúmeros estudos tem demonstrado que pacientes com transtorno depressivo major, possuem uma composição alterada do microbioma intestinal em comparação com controles sadios, embora a natureza dessas alterações em cada um desses estudos seja diversa. É importante notar que esses estudos também têm demonstrado que a transferência do microbioma de um individuo deprimido, para um roedor sadio, pode induzir comportamentos similares à depressão no recipiente, o que sugere a possibilidade de um papel causal da microbiota na fisiopatologia da depressão, e, desta forma abrir o conceito de ser o microbioma como alvo para um benefício da saúde mental.                  

Conclusões                        

Consideráveis progressos têm sido alcançados na compreensão do eixo microbioma-intestino-cérebro em modelos pré-clínicos de transtornos cerebrais humanos e no potencial de tradução desses achados para os seres humanos. Um crescente corpo de pesquisa tem confirmado que interações de transtornos cérebro-intestino, como por exemplo a Síndrome do Intestino Irritável (SII), apresentam um forte componente cerebral, e que inúmeros transtornos cerebrais tem uma faceta do trato gastrointestinal presente nas suas manifestações ou mesmo origens. Um papel causal do microbioma intestinal e estas interações ainda necessita ser determinado. Este importantíssimo conhecimento, acarretará o desenvolvimento de abordagens terapêuticas multidisciplinares em futuro próximo.

Referências Bibliográficas

1-   Margolis KG e cols: Gastroenterology 2021;160: 1486-1501

2-   Drossman DA: Gastroenterology 2016;150:1262-1279

3-   Bowe C e cols.: J Neurophysiol 2019; 121:1856-1864

4-   Gilbert JA e cols: Nature Med 2018;24:392-400