Rastreamento longitudinal para Doença Celíaca em crianças até 15 anos usando o teste genético HLA

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou um artigo de revisão, em fevereiro de 2024, intitulado “Longitudinal screening of HLA-nonrisk children for celiac disease to age 15 years: CiPiS study”, de Michaela Boström e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos. 

1. Introdução 

A Doença Celíaca (DC) é assintomática em cerca de metade dos casos, porém, a abordagem diagnóstica pode ser um método de busca ativa, através do rastreamento de certos grupos de risco. O retardamento do diagnóstico é frequente, e, consequentemente são perdidos vários anos de tratamento pela dieta restrita isenta de glúten, o que pode acarretar complicações tais como, deficiência de ferro, osteopenia e osteoporose, e problemas da saúde mental. A prevalência global é aproximadamente de 1%, e maiores prevalências podem inclusive ser observadas, como na Suécia e na Finlândia. Existem testes disponíveis e largamente aceitos como marcadores para a DC, dos quais, o anticorpo anti-transglutaminase que apresenta uma performance diagnóstica média de 92,8% de sensibilidade 97,9% de especificidade, é atualmente o teste mais comumente utilizado no rastreamento da DC. Rastreamentos populacionais para a DC têm sido demandados, mas, parece haver uma necessidade para pesquisas mais aprofundadas para alcançar alguns dos critérios de rastreamento propostos pela OMS. 

A coorte de nascimento no sul da Suécia (Skane) para DC, foi iniciada para avaliar a presunção de rastreamento para DC, e examinou crianças nascidas entre 2001 e 2004, nas idades de 3, 9 e 15 anos, respectivamente, comparando as crianças portadoras dos antígenos leucocitários humanos (HLA) dos haplotipos DQ2 e DQ8 ou ambos, com crianças que não eram portadoras desses haplotipos de risco. Nós relatamos previamente o desfecho do rastreamento nas idades de 3 e 9 anos. Aos 3 anos de idade, 3,4% das crianças portadoras de haplotipos de HLA de risco foram diagnosticadas com DC em comparação com nenhuma das crianças HLA sem risco. Aos 9 anos de idade, 3,8% das crianças portadoras de HLA de risco, foram diagnosticadas com DC, comparadas com nenhuma criança portadora de HLA sem risco. Dentre aquelas crianças previamente rastreadas aos 3 anos de idade, 3,1% foram diagnosticadas com DC aos 9 anos de idade, comparados com 4,5% daquelas que nunca haviam sido rastreadas pelo teste aos 9 anos, o que indica que, o rastreamento nestas idades deve ser repetido, mas, podem ser restritos às crianças portadoras de HLA de risco. No presente estudo, são relatados os resultados do rastreamento nesta coorte aos 15 anos de idade. 

1. Material e Métodos 

Skane é uma província do sul da Suécia que em 2004 possuía 1.2 milhão de habitantes, e, no período do registro entre junho 2001 a agosto de 2004, cerca de 39 mil crianças haviam nascido. Aos 5 anos de idade entre fevereiro de 2016 e fevereiro de 2020, 12.948 (99,4%) crianças foram convidadas para um novo rastreamento. 

1. Resultados  

Um total de 5.969 (43,1% das 13.860 crianças convidadas) foram rastreadas pelo menos 1 vez pelo anticorpo anti-transglutaminase IgA e IgG. Neste grupo, 2.904 (48,7% eram meninas) e 2.778 (46,5% eram meninos) que pertenciam ao grupo HLA com risco. O número de crianças rastreadas nos diferentes momentos do estudo, está descrito na Figura 1. 

Figura 1

Ao todo, houve uma maioria de meninas em relação aos meninos diagnosticados com DC, porém, não houve diferença por sexo no rastreamento aos 3 ou aos 15 anos de idade (Tabela 1).

Tabela 1)

Dentre as crianças do grupo HLA de risco, que foram rastreadas aos 15 anos de idade, 14/1.071 (1,3%) foram inicialmente positivos para IgA ou IgG ou para ambos dos quais, 12/1.071 (1,1%) permaneceram persistentemente positivos em 2 amostras coletadas consecutivamente em comparação com 0/3.303 crianças HLA sem risco. 

Todas as 12 crianças IgA positivas, foram submetidas à EDA com biópsias e dentre elas, 10/1.071 (0,9%) foram diagnosticadas com DC e nas 2 remanescentes a biópsia revelou-se normal (Tabela 2).

Tabela 2

Dentre as 12 crianças rastreadas com IgA positivo aos 15 anos, 6 (50%) tinham sido rastreadas aos 3 e aos 9 anos de idade, dentre as quais 1 havia apresentado valores elevados de IgA no rastreamento aos 9 anos de idade. Uma dessas crianças que também havia participado do estudo aos 3 anos de idade, apresentava IgA não-elevada, e 55 delas haviam participado pela primeira vez (Figura 1).  

O valor preditivo positivo para a persistência da positividade da IgA nas idades 3, 9 e 15 anos foram 78,9%, 93,5% e 83,3%, respectivamente (Tabela 2).

1. Discussão

O presente estudo foi o primeira que seguiu longitudinalmente uma coorte do nascimento aos 15 anos de idade, e que rastreou tanto as crianças portadoras de HLA com risco como crianças HLA sem risco para DC, em tempos regularmente propostos aos 3, 9 e 15 anos de idade. Foi observada uma predominância de meninas diagnosticadas com DC em todas as idades, o que está de acordo com outros rastreamentos populacionais, e, uma meta análise prévia demonstra um risco aumentado de 1,5x nas mulheres sobre os homens para desenvolver DC.  

Este estudo, também teve um achado de grande importância, posto que nenhuma das crianças que apresentavam HLA sem risco, desenvolveu DC em todos os momentos do rastreamento. Este fato, endossa que o valor preditivo negativo do HLA DQ2/DQ8, apoiando a proposta de que o rastreamento deve ser restrito somente às populações portadoras de HLA com risco de DC.

Outro achado de relevância foi que novos casos foram detectados em todas as idades nas crianças portadoras de HLA com risco. Embora a incidência de novos casos de DC tenha declinado depois dos 9 anos, fica demonstrado que o rastreamento deve ser realizado em múltiplos momentos de tempo, para também detectar casos com início da DC em idades maiores.

1. Conclusões 

Este estudo conclui que o rastreamento da população pediátrica em geral para DC aos 15 anos de idade detecta novos casos, mesmo naquelas crianças previamente rastreadas, e, que o rastreamento necessita ser repetido, mas deve ser limitado aos indivíduos que são portadores de HLA com risco (DQ2/DQ8). 

1. Referências Bibliográficas

1. Boström, M. e cols. – JPGN, 2024;78:1143-1148. 
2. Husby S. e cols – JPGN, 2020;70:141-156
3. Andren AC. e cols.-JAMA, 2019;322:514-523
4. Meijer CR. e cols. – Gastroenterology 2022;163:426-436

Guia Clínico para a provocação com Glúten

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou o artigo intitulado “A Clinician’s Guide to Gluten Challenge”, de Sing A. e cols, em dezembro de 2023, que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

INTRODUÇÃO

A Doença Celíaca (DC) trata-se de uma enteropatia crônica imuno mediada derivada do glúten que pode se apresentar com sintomas gastrointestinais, manifestações extra intestinais ou total ausência de sintomas. O diagnóstico da DC envolve a avaliação dos sintomas, sorologia e histologia duodenal, cujas alterações se normalizam sob uma dieta isenta de glúten. Por essa razão a avaliação acurada requer que os pacientes estejam ingerindo suficiente quantidade de glúten quando testados. Frequentemente, os pacientes reduzem a ingestão de glúten para amenizar os sintomas, ou para testar uma presumível enfermidade.  Consequentemente, os médicos podem recomendar a provocação com glúten, o que envolve a reintrodução ou o aumento do glúten consumido para facilitar o teste diagnóstico. Embora os vários estudos tenham tentado identificar qual a quantidade de glúten que deve ser ingerida para assegurar a confiabilidade dos achados sorológicos e endoscópicos, um consenso ainda não foi alcançado. Neste trabalho, estão delineadas a indicações para a provocação com o glúten. 

MÉTODOS

A Tabela 1 aborda os contextos clínicos para a realização da provocação com glúten.

As avaliações durante a provocação com glúten, incluem sintomas, autoanticorpos e histopatologia. A avaliação basal inclui a estimativa da ingestão atual de glúten, o rastreamento das manifestações gastrointestinais e extra intestinais, e o estabelecimento de objetivos quanto ao consumo de glúten para a provocação. A genotipagem do antígeno leucocitário humano (HLA) (DQ2, DQ7 e DQ8) pode ser uma informação importante quanto à suscetibilidade para DC, embora não diagnóstica. Desta forma, o teste HLA pode identificar aquele que potencialmente será candidato à provocação com glúten, posto que há uma muito baixa ocorrência de DC com o teste HLA negativo. 

Sorologias basais antes da provocação podem ser de particular auxílio nos pacientes que não realizaram testes sorológicos prévios, pacientes que informam ingestões mínimas de glúten, ou pacientes que haviam iniciado uma dieta livre de glúten recentemente. Sorologias elevadas podem ser úteis, porém, sorologias normais em pacientes ingerindo pequenas quantidades ou em dieta de exclusão não podem ser utilizadas para a confiabilidade de exclusão da DC (Figura 1).

A dosagem do anticorpo anti-transglutaminase IgA com determinação total de IgA para excluir essa deficiência é recomendado.

INÍCIO DA PROVOCAÇÃO COM GLÚTEN

A provocação com glúten somente deve ser realizada após uma detalhada avaliação clínica, associada à discussão sobre os benefícios versus os riscos. As contraindicações incluem uma conhecida reação anafilática ao glúten, manifestações fisiológicas graves ou sintomas debilitantes. Historicamente, o consumo de 10g por dia durante 6 a 8 semanas tem sido recomendado. O conteúdo médio de glúten (aproximação de 0,5g) dos 7 alimentos incluídos na base de dados do NCC, estão especificados na Tabela 2.

MAXIMIZANDO A ACURÁCIA

Do ponto de vista clínico a provocação com glúten é um processo dinâmico, posto que a ingestão diária pelo paciente varia dia a dia. A monitoração clínica é de suma importância, posto que tanto a dose quanto a duração da provocação ao glúten, podem necessitar de ajustes baseados em sinas e sintomas. É sugerida uma ingestão mínima de 3 a 6g por dia durante 12 semanas para otimizar a acurácia diagnóstica na avaliação da DC. Caso o glúten esteja provocando sintomas leves ou nenhum sintoma deve-se aumentar a quantidade para 10g por dia para uma observação mais prolongada (Figura 1).

Há um consenso de que a despeito da dose e duração da provocação, elevações moderadas das sorologias ou dos sintomas, embora sejam de auxílio apresentam valores diagnósticos limitados. Recomenda-se, portanto, a realização de endoscopia digestiva com estudo histopatológico duodenal para evidenciar linfocitose intraepitelial, hiperplasia críptica e atrofia vilositária subtotal, achados que representam o mais apropriado ponto final da provocação com o glúten.  

MANEJO DOS SINTOMAS

A presença de sintomas é esperada durante o desafio com glúten. Estes podem incluir manifestações gastrointestinais (dor abdominal, diarreia, flatulência) e extra intestinais (fadiga, cefaleia). Estudos antigos sugeriram que a resposta sintomática se agrava com o decorrer do tempo e se mostrava mais frequente com uma ingestão mais elevada de glúten.

Os sintomas que se apresentam com a reintrodução do glúten têm baixa especificidade e não autoriza o diagnóstico da DC. Sorologia para DC deve ser coletada antes da avaliação endoscópica.

CONCLUSÕES

Trata-se de crucial importância não eliminar o glúten da dieta de um paciente antes que a certificação diagnóstica para DC esteja completa. Quando a provocação com glúten é necessária, sugere-se uma ingestão mínima de 4 a 6g de glúten por dia durante 12 semanas. Uma avaliação clínica formal deve ser realizada entre 4 e 6 semanas após o início da provocação com glúten, a qual é fundamental para permitir os ajustes nas doses e da provocação. Provocações de períodos curtos, de 6 a 12 semanas, podem ser necessárias nos pacientes sintomáticos, entretanto, doses mais elevadas de glúten por um tempo mais prolongado são necessárias naqueles pacientes que não apresentam sintomas ou que apresentam sintomas mínimos.

MEUS COMENTÁRIOS

Este artigo traz importantes contribuições sobre um tema que muitas vezes suscita inúmeras discussões e dúvidas, no que dizem respeito sobre a necessidade ou não de ser realizada a provocação com glúten, após o diagnóstico da DC. Caso o Gastropediatra em conjunto com a família do paciente sinta a necessidade de ser realizado um teste de provocação com glúten, esta deve ser realizada seguindo normas bem definidas, para que se obtenham resultados confiáveis. Para que a provocação seja exitosa devem ser seguidas algumas diretrizes expostas neste artigo, a saber: dose a ser ingerida e o tempo que deve decorrer a exposição ao glúten. A avaliação clínica é de importância fundamental antes de ser solicitada nova sorologia e mesmo de ser considerada a necessidade da realização de uma nova biópsia duodenal. Todos estes fatores encontram-se na dependência do surgimento ou não de sintomas gastrointestinais e/ou extra intestinais.  

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1-   Singh A e cols – JPGN 2023;77:698-702

2-   Husby S e cols – Gastroenterology 2019;156:885-9

3-   Leonar MM e cols – Gastroenterology 2021;160:720-733

4-   Husby S e cols – JPGN 2020;70:141-56

Doença Celíaca: Um artigo sobre a posição da ESPGHAN no manejo e seguimento das crianças e adolescentes

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

O artigo intitulado “ESPGHAN position paper on management and follow-up of children and adolescents with celiac disease”, que será publicado no Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, ainda em 2022, foi realizado por um grupo de 34 experts pertencentes à  ESPGHAN Special Interest Group on Celiac Disease encabeçado por ML Mearin do Willen Alexander Children´s Hospital, Leiden University Medical Centre, Leiden, the Netherlands, teve por objetivo reunir as evidências atuais e oferecer recomendações consensuais a respeito do manejo e do seguimento da Doença Celíaca (DC). Este grupo formulou 10 perguntas consideradas de essencial importância para os cuidados dos pacientes portadores da DC a longo prazo. Foi realizada uma pesquisa na literatura médica de janeiro de 2010 a março de 2020, na Pubmed e na Medline. As publicações mais relevantes foram identificadas e os trabalhos potencialmente elegíveis foram avaliados. As afirmações e as recomendações foram detalhadas e discutidas pelos coautores. As recomendações foram, em seguida, submetidas a votação. Foi considerada concordância geral quando o nível de aceitação atingiu pelo menos 85% dos autores.

 

Considerando a longa extensão deste trabalho de 74 páginas decidi, neste primeiro resumo, selecionar a pergunta de número 8, pois foi aquela que me pareceu de maior interesse geral para os profissionais da Saúde.

8- Nos casos de incerteza diagnóstica quando e como realizar a provocação com glúten?

Naquelas situações em que a dieta de exclusão de glúten foi iniciada antes de se completar a investigação diagnóstica definitiva, a reintrodução do glúten na dieta, ou seja, a chamada provocação com glúten, é atualmente o único método disponível para assegurar o diagnóstico.

Considerando-se o elevado valor preditivo negativo do complexo genético HLA-DQ2 e DQ8, sua determinação é o método mais confiável para selecionar aquelas crianças nas quais o diagnóstico de DC é extremamente improvável. Entretanto, naquelas crianças que apresentam HLA-DQ2 e/ou DQ8 positivos a incerteza diagnóstica pode ser esclarecida após a reintrodução do glúten na dieta, seguida do monitoramento dos sintomas, dosagem do anticorpo antitransglutaminase e, se for necessário, realizar biópsia duodenal.

No que concerne ao teste de provocação com glúten, tanto em relação ao tempo quanto à quantidade a ESPGHAN não tem um consenso definido. Entretanto, considera-se que uma fatia de pão contém entre 3 e 5 gramas de glúten e a ingestão diária a ser consumida deve ser estimada entre 10-20 gramas em adultos e cerca de 5 a 15 gramas nas crianças, durante 3 meses, quando a avaliação sorológica deve ser realizada. Estudos realizados com crianças têm revelado que a ingestão entre 5 e 10 gramas por dia de glúten, as recidivas sorológicas ocorreram em 66% após 3 meses e em 89,9% após 6 meses. A duração da provocação para acarretar recidiva da lesão histológica foi de aproximadamente 6 meses. Um estudo relatou que 71% dentre 41 crianças portadoras de DC, sintomas gastrointestinais surgiram após provocação com glúten com a ingestão de 1 a 3 fatias de pão durante 3 dias consecutivos.

Considerando-se que a DC provoca má absorção dos nutrientes e para da do crescimento, a provocação com glúten deve ser evitada nos pré-escolares e adolescentes.

Naqueles casos em que não ocorram sintomas e/ou que o anticorpo antitransglutaminase mantenha-se dentro da normalidade após 1 ano de provocação formal com glúten, deve-se permitir que a criança tenha a dieta liberada para ingerir glúten e as consultas devem ser realizadas anualmente, acompanhadas da realização do teste sorológico específico. Avaliação precoce é recomendada no caso do surgimento de sintomas sugestivos de DC.

Votação: 93% de acordo com as afirmações.

Enfermedad Celíaca: Marcadores serológicos y genéticos (Parte 2)

Ulysses Fagundes Neto (Brasil), María del Carmen Toca (Argentina), Luis Ortigoza (España), Daniela Armas (Uruguay), Aldo Maruy (Peru), Mabel Mora (Argentina), Víctor Peña (Bolivia)

Aquellos criterios diagnósticos fueron aceptados unánimemente por la comunidad científica internacional, y sirvieron de guía protocolizada para el correcto diagnóstico de niños bajo sospecha de ser celíacos, y precisaban la realización de al menos tres biopsias intestinales secuenciales hasta completar el diagnóstico final de EC.

Esta estricta metodología diagnóstica, basada en la práctica de repetidas biopsias de intestino delgado fue mantenida hasta que la propia Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) la modificó veinte años más tarde, gracias al advenimiento de los marcadores serológicos, proponiendo una reducción en el número de biopsias. El diagnóstico se confirmaba con la demostración de lesión de la mucosa intestinal, mientras el paciente consumía dieta con gluten, con una primera biopsia, y requiriendo sólo una segunda biopsia en casos muy concretos: pacientes asintomáticos al diagnóstico, o con primera biopsia no definitoria, o en los que la primera biopsia se había realizado antes de los 2 años de edad.

Pero a lo largo de los últimos años, se han venido produciendo decisivos avances en el conocimiento de los aspectos clínicos, inmunológicos y genéticos de la EC, conociéndose cada vez mejor las distintas formas clínicas de expresión de la misma (el llamado “iceberg celíaco”), y sus manifestaciones digestivas y extradigestivas, con formas activas, silentes, latentes y potenciales. La parte oculta de este “iceberg celíaco” es cada vez más evidente, y en los últimos 20 años conocemos mejor este importante aspecto de la EC (Figuras 15-16-17-18):

Figura 15- Anticorpos anti-gliadina.

Figura 16- Anticorpo anti-endomíseo.

Figura 17- Anticorpo anti-transglutaminase.

Figura 18- Anticorpo anti-gliadina deaminada.

-      El amplio espectro clínico de presentación, sabiéndose en la actualidad que la EC es una enfermedad multisistémica, y no localizada exclusivamente en el intestino delgado

-      Las enfermedades asociadas y los distintos grupos de riesgo relacionados con la EC

La etiopatogenia e inmunogenética de la EC: evidencia de genes de susceptibilidad HLA DQ2/DQ8 relacionados con la EC, descubrimiento de la transglutaminasa tisular como el autoantígeno de la EC y desarrollo de marcadores serológicos de actividad altamente sensibles y específicos para el diagnóstico de la EC (anticuerpos antigliadina como primeros marcadores, y posteriormente, anticuerpos antiendomisio, anticuerpos antitransglutaminasa y anticuerpos antigliadina deaminados).

Paralelamente al avance en la investigación en estos aspectos clínicos y de laboratorio de la EC, también se ha demostrado el cambiante espectro histológico de las lesiones intestinales de los pacientes celíacos en actividad, habiéndose demostrado que no es necesaria la existencia de una lesión severa de las vellosidades intestinales para el diagnóstico, y hoy en día sabemos que la EC en actividad puede presentar lesiones de bajo grado (Figura 19).

Figura 19- Progressão sequencial da lesão da mucosa duodenal na Doença Celíaca.

Marcadores serológicos

Los marcadores serológicos son herramientas muy útiles, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de la EC.

La determinación de anticuerpos antigliadina (AGA) de clases IgA e IgG fue la primera prueba serológica que se utilizó en el diagnóstico de la EC a comienzos de los años 70 del siglo pasado. Sin embargo, los AGA aunque tienen buena sensibilidad, se detectan con frecuencia en personas sanas o en otros trastornos digestivos no celíacos, por lo que su uso está actualmente desautorizado por la Federación de Sociedades de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (FISPGHAN), y en estudios posteriores se ha demostrado que la utilización de estos anticuerpos en niños mayores de 2 años no es útil (Figuras 20-21-22).

Figura 20- Sensibilidade e especificidade do anticorpo anti-gliadina.

Los anticuerpos antiendomisio (EMA) comenzaron a utilizarse en los años 80, y tienen una sensibilidad y especificidad muy altas en el diagnóstico de la EC. Se determinan por inmunofluorescencia indirecta (IFI) con una técnica cualitativa o semicuantitativa, con diluciones progresivas del suero, y lectura en microscopio de fluorescencia, que requiere alta cualificación de personal.

Figura 21- Sensibilidade e especificidade do anticorpo anti-endomíseo.

Los anticuerpos antitransglutaminasa tisular (ATGt) se determinan utilizando técnicas automatizadas de inmunoanálisis cuantitativo (ELISA), con una especificidad y sensibilidad del 95%.

Figura 22- Sensibilidad e especificidade do anticorpo anti-transglutaminase.

Los anticuerpos antigliadina deaminados (AGAdp) son los últimos marcadores introducidos en el diagnóstico de la EC, utilizando como antígeno los péptidos de gliadina modificados, y surgen a raíz de la investigación para mejorar la eficiencia de los AGA nativos.    

En la actualidad, la oferta de testes comerciales para la determinación de estos marcadores serológicos de actividad de EC es muy amplia, tanto por el anticuerpo analizado (AGA, EMA, ATGt, AGAdp, mixtos ATGt/AGAdp) como por el isotipo de cada anticuerpo (IgA, IgG, polivalente IgA/IgG), como por la tecnología utilizada (IFI, ELISA, fluoroenzimoinmunoensayo, quimioluminiscencia), por lo que la elección del test debe basarse en las recomendaciones internacionales y en los datos basados en la evidencia científica. Cada laboratorio debe utilizar el test más eficaz en función del contexto asistencial en el que se encuentre.

Los anticuerpos ATGt y/o anticuerpos EMA de clase IgA (o de clase IgG si existe déficit de IgA) son en la actualidad los marcadores de elección para el diagnóstico de EC, según las últimas recomendaciones de la ESPGHAN. Los anticuerpos AGAdp de clase IgG son de gran utilidad en niños menores de 2 años, en niños con déficit de IgA, o cuando los ATGt son negativos.

Es importante resaltar que el laboratorio debe ofrecer garantías de:

-    Participación en programas de control de calidad interno y externo.

-    Utilizar testes validados, y con valores de corte (“cut-off”) bien establecidos por el fabricante para cada grupo de edad.

-    Expresar los resultados con cifras numéricas, indicando la clase de inmunoglobuilina (IgA o IgG), no siendo suficiente con la información de “positivo” o “negativo”.

-    Los informes de EMA deben indicar también la clase de Ig y la dilución sérica final, presentando el resultado como negativo o positivo acompañado de la dilución

Aunque se han desarrollado testes rápidos para el diagnóstico de EC, mediante técnicas de inmunocromatografía, conocidos como test de punto de contacto (POC), con determinación de anticuerpos ATGt y anticuerpos AGA en una gota de sangre, y que podrían ser utilizados en programas de cribado o en una primera aproximación diagnóstica a la EC en pacientes sintomáticos, en el momento actual este tipo de test sólo debe utilizarse con fines de investigación, y no pueden sustituir a las técnicas utilizadas en el laboratorio.

Marcadores genéticos

La EC está fuertemente ligada con los genes HLA DQ2 y HLA DQ8, de forma que más del 90% de los pacientes celíacos muestran una variante del heterodímero HLA DQ2, y el resto suelen presentar un segundo heterodímero de riesgo, HLA DQ8. La presencia de estos marcadores genéticos de susceptibilidad en la población general no implica necesariamente que ese individuo vaya a desarrollar la EC. Varios estudios demostraron que cerca del 30% a 40% de la población tiene estos heterodimeros y no presenta EC. Su determinación tiene un valor predictivo negativo cercano al 100%, de modo que su ausencia permite descartar casi con total seguridad el desarrollo de la enfermedad (Figuras 23-24-25).

Figura 23- Complexo genético HLA DQ2/DQ8.

Figura 24- Complexo genético HLA DQ2/DQ8.

Figura 25- Complexo genético HLA DQ2/DQ8.

Hay que tener en cuenta que, en determinadas poblaciones latinoamericanas, con diagnóstico de EC, no se han encontrado haplotipos HLA DQ2 ni DQ8, como sucede en una serie de pacientes celíacos de Chile, Argentina y Uruguay estudiados por Araya y cols, que eran DQ2/DQ8 negativos.

CONCLUSIONES

La confirmación diagnóstica de la Enfermedad Celíaca (EC) requiere una combinación de distintas variables: manifestaciones clínicas, anticuerpos específicos, haplotipo HLA DQ2 y/o DQ8 y enteropatía. De acuerdo a las últimas evidencias, el patrón oro para el diagnóstico de la EC no está exclusivamente determinado por los resultados de la biopsia intestinal.

Los marcadores serológicos constituyen la primera herramienta en el algoritmo diagnóstico. Los anticuerpos ATGt, EMA, y AGAdp IgG en niños menores de 2 años o niños con déficit de IgA, son los de mayor sensibilidad y especificidad.

Para que los marcadores serológicos tengan peso suficiente en el diagnóstico y sean efectivamente útiles deben cumplir con los siguientes requisitos:

u  Realizarse en laboratorios con control de calidad interno y externo.

u  Los testes deben ser validados con valores de cortes bien establecidos.

u  ATGt y AGAdp: indicar de qué clase son (IgA/IgG) y expresados en cifras.

u  EMA: indicar de qué clase son (IgA/IgG) y expresar dilución.

La tipificación del HLA para el diagnóstico de EC tiene un alto valor predictivo negativo, cercano al 100%. Su ausencia hace muy poco probable la ocurrencia de EC.

Los individuos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo siempre deben diagnosticarse con biopsia duodenal confirmatoria.