terça-feira, 14 de fevereiro de 2017

Esofagite Eosinofílica: uma enfermidade emergente (Parte 2)

Ana Beatriz Rocha Gabriel e Ulysses Fagundes Neto


Diagnóstico

É importante assinalar que não existe um único exame complementar capaz de definir a presença da EEo. O diagnóstico da EEo deve basear-se na avaliação conjunta dos achados clínicos, endoscópicos e histológicos.

Segundo os critérios atuais, o diagnóstico é estabelecido no paciente que apresenta quadro clínico compatível, no qual a biópsia esofágica demonstra a presença de mais de 15 eosinófilos/CGA e que não responde ao tratamento com medicamento à base de inibidores da bomba de próton (IBP) (por 8 semanas), além da exclusão de eosinofilia secundária. Eosinofilia periférica (5-35% eosinófilos) é observada em 55-80% dos pacientes.

O estudo radiológico contrastado pode ser benéfico em crianças com vômitos para se excluir etiologias de anormalidades anatômicas, como por exemplo, vício de má rotação intestinal.

Alguns achados radiológicos também podem ser característicos de EEo, embora não patognomônicos, tais como, estenoses esofágicas e impactação. As alterações radiológicas tais como estreitamento da luz esofágica, podem ou não ser observadas na endoscopia digestiva alta (EDA) e vice-versa. O exame radiológico contrastado pode ser útil para a EDA subsequente, pois pode alertar o endoscopista a usar um endoscópio de menor calibre devido à presença de estenose, para, portanto, proceder o estudo com maior cautela ou mesmo alertá-lo para a necessidade de realização de dilatação esofágica.

Menard-Katcher et al., em 2015, demonstraram que a realização do esofagograma pode trazer uma significativa contribuição para detectar lesões esofágicas, em especial, estenoses que não seriam observadas pela EDA. Em um estudo retrospectivo avaliando 22 crianças portadoras de EEo constataram que estenoses esofágicas foram identificadas em 55% destas crianças sem terem sido detectadas à EDA. Os autores concluem que o esofagograma é um exame de grande valia para avaliar a anatomia esofágica em crianças portadoras de EEo grave, pois é capaz de identificar fibroestenoses leves mais precocemente na história natural da enfermidade do que a EDA, como se observa na Figura 2 abaixo.


Vale ressaltar que os sintomas de disfagia e impactação alimentar geralmente ocorrem por alteração na motilidade e não pelas estenoses. Por esta razão, pacientes que apresentam impactação alimentar devem ser investigados com EDA e realização de biópsia esofágica.

Alterações à EDA:

Os achados endoscópicos podem apresentar uma grande variedade de anomalias dependendo de cada paciente e do tempo de duração dos sintomas, tais como:

}  Mucosa com aspecto granular e friável
}  Perda do padrão vascular
}  Exsudatos esbranquiçados (microabscessos eosinofílicos)
}  Estrias verticais
}  Estenoses esofágicas
}  Anéis esofágicos concêntricos (esôfago semelhante à traqueia)


Figura 3- Representação esquemática das lesões macroscópicas que podem ser observadas na mucosa esofágica à EDA: anéis concêntricos, placas esbranquiçadas, estenose, estrias verticais e fibrose.




Figuras 4-5-6- Lesões macroscópicas verificadas na EEo à EDA: estrias verticais e traqueização do esôfago.

Deve-se também levar em consideração que cerca de 30% dos pacientes revelam exame endoscópico normal à macroscopia, o que implica na necessidade de realização de biópsia esofágica quando as evidências clínicas são altamente suspeitas de EEo.

É importante enfatizar que as biópsias esofágicas devem ser realizadas em pelo menos 3 locais distintos devido à distribuição desigual das lesões, a saber: terço proximal, médio e distal do esôfago.

Algumas diferenciações nas lesões esofágicas entre a EEo e a DRGE devem ser levadas em conta. A esofagite associada ao refluxo acomete geralmente o terço distal, diferentemente da EEo que acomete qualquer região do esôfago, e, além disso, a DRGE apresenta, usualmente, um número menor de eosinófilos, cerca de 1-10/CGA.

Na visão microscópica, na EEo a mucosa encontra-se espessada, com hiperplasia da zona basal e com alongamento papilar mais pronunciado do que na DRGE. A presença de microabscessos eosinofílicos (agregados de 4 ou mais eosinófilos) é observada exclusivamente em pacientes com EEo, associada a degranulação dos eosinófilos e pode também haver fibrose da lâmina própria.

As Figuras A e B abaixo são uma representação esquemática das alterações histológicas que habitualmente são descritas na EEo e DRGE, respectivamente.

A– Esofagite eosinofílica

B– Refluxo Gastroesofágico


A realização concomitante de biópsias do estômago e duodeno estão indicadas para afastar a possibilidade da existência de Gastroenteropatia Eosinofílica.

quinta-feira, 2 de fevereiro de 2017

Esofagite Eosinofílica: uma enfermidade emergente (Parte 1)

Ana Beatriz Rocha Gabriel e Ulysses Fagundes Neto

Introdução   
      
Nas duas últimas décadas tem se constatado um aumento crescente no número de pacientes que apresentam eosinofilia esofágica e que não respondem ao tratamento convencional da DRGE. Vários trabalhos passaram a ser publicados demonstrando o surgimento de uma “nova doença”, que recebeu a denominação de Esofagite Eosinofilica (EEo).

Os transtornos digestivos eosinofílicos constituem-se em enfermidades inflamatórias caracterizadas pela presença de eosinófilos ao longo do tubo digestivo, na ausência de doenças que cursam com eosinofilia secundária. Atualmente a EEo é considerada a enfermidade mais comum tanto em crianças quanto em adultos. A etiologia e a fisiopatologia da EEo ainda não estão completamente elucidadas, porém, é sabido que ocorre uma nítida associação com atopia, devido a participação de aeroalergenos e antígenos alimentares em sua patogênese. Dados da literatura apontam que 80% dos pacientes apresentam doenças atópicas, sendo 62% por sensibilização a alimentos e, além disso, 16% dos pacientes apresentam casos semelhantes na família.

Definição

A EEo caracteriza-se por importante infiltrado eosinofílico no esôfago, associado a sintomas semelhantes aos da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), mas que não respondem ao tratamento com bloqueadores da secreção ácida gástrica de modo isolado. Segundo Markowitz et al. 8-10% dos casos pediátricos que não respondem ao tratamento clássico para DRGE apresentam EEo. Na Tabela 1 estão relacionados os critérios diagnósticos da EEo.

Tabela 1- Critérios Diagnósticos

A- Sintomas clínicos de disfunção esofágica
B- Ausência de resposta a elevadas doses de inibidores da bomba de Hidrogênio
C- Presença de ≥15 eosinófilos em campo de grande aumento (CGA) na mucosa esofágica
D- Estudo de pHmetria do esôfago distal normal 

É importante ressaltar que a eosinofilia esofágica não é característica exclusiva da EEo, podendo estar também presente em outras patologias do trato digestivo discriminadas na Tabela 2, abaixo.

Tabela 2- Diagnóstico diferencial das eosinofilias esofágicas

Doença do refluxo gastro-esofágico
Gastroenterite eosinofílica
Doença de Crohn
Doença do tecido conetivo
Síndrome hipereosinofílica
Infecção
Resposta de hipersensibilidade a drogas
  
Em condições normais eosinófilos caracteristicamente não devem estar presentes no esôfago, entretanto, tem sido observado que a presença de eosinófilos no trato digestivo pode ocorrer em algumas circunstâncias. Nestes casos, os eosinófilos estão presentes em baixa concentração principalmente na lâmina própria, bem menores na superfície epitelial e no epitélio das criptas e das glândulas.

Consenso Internacional sobre EEo: First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FINGERS)

Em 2007, nos EUA, um grupo de experts se reuniu para discutir as peculiaridades da EEo que resultou na publicação de um documento baseado nas revisões sistemáticas da literatura. Naquele encontro ficou estabelecido que a EEo é uma doença caracterizada por:

A- Recusa alimentar e sintomas semelhantes à DRGE na criança menor, disfagia e impactação alimentar nas crianças maiores e adultos

B- Contagem de eosinófilos igual ou superior a 15 eosinófilos por CGA na biopsia esofágica

C- Eosinofilia mantida após uso de Inibidor de Bomba de Protons

D- Exclusão de outras doenças que cursam com eosinofilia secundária

Epidemiologia

Atualmente está bem estabelecido que a prevalência da EEo tem aumentado nas últimas décadas, acomete prioritariamente indivíduos da raça branca, e o sexo masculino é o mais afetado (80%).

A EEo acomete pacientes de todas as faixas etárias, mas principalmente aqueles da idade escolar, com pico de diagnóstico aos 10 anos.

Na Austrália observou-se que entre 1995 e 2004 ocorreu aumento de 18 vezes no número de casos diagnosticados. Nos EUA, Noel et al. demonstraram que a incidência de EEo é de 1/10.000 crianças por ano e a prevalência de 4/10.000 crianças, sendo que 90% dos casos foram diagnosticados após o ano 2000.

Este vertiginoso aumento no número de casos provavelmente reflete alguns aspectos que devem ser levados em consideração, tais como, um aumento real da incidência, aumento da ocorrência das doenças atópicas, um melhor reconhecimento dessa entidade devido a maior conscientização de sua existência, pela maior valorização dos sintomas e pela realização de um maior número de endoscopias digestivas com biópsia esofágica.

Etiopatogenia

Eosinofilia, associada com alergia alimentar e outras condições atópicas, além dos testes cutâneos e patch test positivos para diferentes alergenos demonstram que há reação de hipersensibilidade IgE mediada, e, também, não IgE mediada, devendo ser incluída no espectro das doenças atópicas. Os principais alergenos alimentares mais envolvidos são: leite de vaca, soja, trigo, peixe, frutos do mar, frutos oleaginosos e ovo. Entre os aerolergenos, o pólen é o principal deles.

A exposição da mucosa do esôfago aos alergenos promove uma resposta imunológica Th2, levando à produção de interleucinas (IL-4, IL-5, IL-13), que irá estimular a produção de eosinófilos e IgE. A IL-5 regula a produção, diferenciação, recrutamento, ativação e sobrevida dos esinófilos, a IL-13 promove infiltração eosinofílica, pelo aumento da expressão da eotaxina-3, mediador envolvido na quimiotaxia de eosinófilos.

Há dúvidas se o uso de medicamentos supressores da produção de HCl poderia predispor ao desenvolvimento da EEo, visto que o aumento do pH gástrico pode alterar a digestão das proteínas e como consequência promoveria maior absorção de proteínas intactas com potencial de indução de resposta imune. Além disso, poderia induzir o aumento da permeabilidade da mucosa do tubo digestivo em pacientes em uso de supressão ácida.

Eosinófilos produzem o Fator de Transformação do Crescimento (TGF) beta, o qual ativa as células epiteliais, acarreta hiperplasia, fibrose e dismotilidade, tudo em conjunto levando ao remodelamento esofágico.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas da EEo são inespecíficas e usualmente variam conforme a idade:
1- Menores de 2 anos: recusa alimentar e baixo ganho de peso
2- Até 12 anos: vômitos, dor abdominal, sintomas de refluxo gastroesofágico
3- Adolescentes e adultos: disfagia e impactação alimentar. Estas complicações podem ser decorrentes de transtornos da motilidade esofágica.

A Tabela 3, abaixo, apresenta os principais sintomas sugestivos de EEo em crianças e adultos.


  Estudos sugerem que EEo é uma condição crônica, de curso persistente ou recorrente em mais de 90% dos casos, que pode evoluir com complicações importantes como estenose do esôfago e menos comumente perfuração esofágica. 

quinta-feira, 19 de janeiro de 2017

Esofagite Eosinofílica e Esofagite por Refluxo: fibrose sub-epitelial, um aspecto histológico de diferenciação entre elas.

A Esofagite Eosinofílica (EEo) foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1977 em um paciente adulto que apresentava disfagia e apenas alguns mínimos sintomas da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRG), e, além disso, foi demonstrada intensa eosinofilia na biópsia esofágica. Em 1993, Attwod e cols. (Dig Dis Sci 1993;38:109-16) relataram 11 adultos que sofriam de disfagia e apresentavam pHmetria esofágica normal, mas referiam mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento (cga), enquanto que um grupo controle de pacientes com DRG apresentava 3,3 eosinófilos/cga. Em 1995, Kelly e cols. (Gastroenterology 1995;109:1503-12) sugeriram a etiologia alérgica para a EEo em um relato de 10 crianças com eosinofilia esofágica que não responderam ao tratamento anti-refluxo, mas sim, apresentaram resposta favorável ao uso de fórmulas à base de mistura de aminoácidos.

Nas crianças, particularmente nos lactentes, a EEo costuma se manifestar com sintomas que podem ser similares à DRG, incluindo vômitos, irritabilidade, recusa alimentar e dor retroesternal. As crianças maiores e os adolescentes, além dessas manifestações podem também queixar-se de disfagia ou impactação alimentar, sintomas esses que se tornam mais típicos do que aqueles vivenciados por adultos. O tratamento destes pacientes com drogas inibidoras da bomba de próton não costuma ser exitoso ao menos que a DRG seja coexistente. Estes fatos fazem com que o diagnóstico de EEo seja geralmente retardado e o intervalo médio entre o início dos sintomas e a realização da primeira endoscopia tem sido verificado ser de 3 anos.

Histologicamente, o diagnóstico da EEo também pode apresentar dificuldades. A hiperplasia das células basais e o prolongamento do tecido conetivo das papilas são observados em ambas as patologias, EEo e DRG. Eosinófilos podem estar presentes na mucosa esofagiana na DRG embora geralmente em número menor do que 5 eos/cga. Por outro lado, o limiar de eosinófilos intra-epiteliais utilizados para definir a EEo tem apresentado uma variação de 5 a 30 eos/cga. Por estes motivos tem ocorrido uma preocupação a respeito de uma possível sobreposição no diagnóstico entre EEo e DRG nos casos em que os números de eosinófilos estão mais reduzidos. Outro fator de confusão tem sido a variabilidade dos números de eosinófilos entre os locais das biópsias realizadas. Estas potenciais dúvidas levaram os experts a definir EEo como uma enfermidade clínico-patológica caracterizada por sintomas clínicos e rotulada pela existência de eosinofilia esofágica isolada a despeito do uso dos inibidores da bomba de próton. Um recente consenso internacional, baseado na revisão da literatura, recomenda o limiar de 15 eos/cga para caracterizar o diagnóstico de EEo.

No número de Fevereiro de 2011 do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN 2011; 52: 147-153) foi publicado um interessante trabalho realizado por Jean P. Li-Kim-Moy e cols. de Sydney, Austrália, intitulado “Esophageal Subepithelial Fibrosis and Hyalinization Are Features of Eosinophilic Esophagitiis”, o qual busca oferecer mais uma evidência para proporcionar a diferenciação entre EEo e DRG. A seguir, transcrevo os principais tópicos do referido artigo.

Introdução

A fibrose sub-epitelial da lâmina própria tem sido cada vez mais pensada ser parte do processo patogênico relacionada à reparação tecidual consequente ao infiltrado celular inflamatório da submucosa. Assim sendo, a fibrose seria a responsável por alguns aspectos clínicos da EEo, tais como, disfagia e formação de estenose. Biópsias endoscópicas esofagianas obtidas rotineiramente somente ocasionalmente contêm suficiente tecido para alcançar a lâmina própria, o que tem sido um fator limitante desta investigação na maioria das vezes. Chehade e cols. (JPGN 2007;45:319-28) pesquisaram especificamente pacientes cujas biópsias continham a lâmina própria e sugeriram que a fibrose sub-epitelial seria um achado específico na EEo, estando presente em 57% dos seus 21 pacientes em comparação com 0 de 6 pacientes com DRG e 1 de 17 pacientes controle. O presente estudo teve por objetivo, através de uma revisão retrospectiva dos prontuários médicos, avaliar os dados demográficos, sintomas e achados endoscópicos e histológicos de fibrose sub-epitelial em um grupo de pacientes que sofriam de EEo e DRG nos últimos 3 anos cujas biópsias incluíram tecido sub-epitelial. O objetivo primário foi estabelecer as taxas de fibrose sub-epitelial nos grupos de pacientes com EEo e DRG, e, também avaliar a utilidade deste marcador como algo específico para o diagnóstico de EEo. Outro objetivo foi caracterizar as crianças com EEo e avaliar a relação da fibrose aos sintomas, intensidade da enfermidade e os achados endoscópicos.

Pacientes e Métodos

Pacientes
Foram analisadas 358 biópsias esofágicas em todas aquelas cujo relatório diagnóstico havia referencia ao tecido sub-epitelial, tanto em pacientes com EEo e como na DRG. Definiu-se EEo como a apresentação de no mínimo 15 eos/cga, enquanto que DRG menos de 15 eos/cga. Todos os pacientes apresentaram história de queixa gastrointestinal que necessitaram de diagnóstico endoscópico.

Dados Coletados
As anotações clínicas de todos os pacientes foram revisadas incluindo as seguintes informações: sexo, idade, sintomas presentes incluindo vômitos, irritabilidade, dor, recusa alimentar, disfagia ou impactação alimentar. Achados endoscópicos tais como: estrias longitudinais, placas esbranquiçadas, eritema, anéis, ulceração e espessamento da parede também foram pesquisados. Os achados histopatológicos incluíram a presença ou ausência de fibrose sub-epitelial. História prévia de alergias e testes de investigação realizados também foram analisados.

Avaliação histológica
A avaliação foi realizada levando-se em consideração a contagem de eosinófilos na mucosa esofágica para assegurar a correta inclusão dos pacientes em um dos dois grupos estudados, EEo e DRG. Outros aspectos histopatológicos, tais como, hiperplasia das células basais paraqueratose e prolongamento do tecido conetivo das papilas, foram estudados. A lâmina própria de todas as biópsias foi examinada para avaliar a presença ou ausência de fibrose e a presença de qualquer tecido linfoide associado.

Resultados

Características dos pacientes
Foram identificados 27 pacientes com EEo e 24 com DRG de acordo com os critérios anteriormente propostos. A comparação entre os achados clínicos, endoscópicos e histológicos, entre os grupos investigados, está descrita na Tabela 1.
  


Achados endoscópicos
Anormalidades endoscópicas foram observadas em 15 (63%) dos 24 pacientes com DRG. Os achados endoscópicos mais comuns foram eritema e espessamento da parede esofágica. Em contraste, anormalidades endoscópicas foram vistas em 26 (96,3%) dos 27 pacientes com EEo. Espessamentos da parede esofágica e estrias longitudinais foram vistas em 52% dos pacientes. Placas esbranquiçadas (29,6%), eritema (25,9%), anéis (14,8%), e estenoses (14,8%) foram os outros achados endoscópicos observados.

Achados histológicos
Fibrose sub-epitelial da lâmina própria estava presente em 24 (89%) dos 27 pacientes com EEo e em apenas 9 (37,5%) dos 24 pacientes com DRG, diferença altamente significativa.

A fibrose presente no grupo com EEo consistiu em um padrão densamente uniforme de fibras colágenas no interior da lâmina própria, geralmente associadas, com aparência hialinizada e com perda da habilidade de diferenciar fibras individualizadas (Figura 1).


Não houve associação entre fibrose e tecido linfoide. Por outro lado, a fibrose demostrada nas biópsias no grupo com DRG mostrou-se marcadamente diferente (Figura 2).
 

Em 7 dos 9 pacientes com DRG, que apresentavam fibrose na lâmina própria, esta mostrou-se associada com tecido linfoide (Figura 3).


Sintomas alérgicos
Uma maior proporção dos pacientes com EEo relatou problemas atópicos do que aqueles com DRG (Tabela 2).
 

Comparação entre as crianças com fibrose sub-epitelial e as crianças sem fibrose sub-epitelial.

A comparação entre as características clínicas e endoscópicas dos pacientes estão descritas na Tabela 3.


Conclusões
Os autores concluem que a fibrose sub-epitelial é um marcador histológico específico associado à EEo, prontamente identificável quando a lâmina própria está presente na biópsia. A fibrose sub-epitelial representaria um processo de reconstrução secundária à infiltração eosinofílica da mucosa e outros possíveis eventos patológicos. Ela está significantemente associada com uma população de pacientes com idades mais avançadas que sofrem de EEo, com tendência de duração mais longa dos sintomas e tudo indica estar associada com o desenvolvimento de sintomas futuros de disfagia e impactação alimentar. A presença de fibrose sub-epitelial deve auxiliar na confirmação da EEo e alertar o clínico para monitorar rigorosamente os sintomas de progressão da enfermidade ou de suas complicações, tais como dismotilidade esofágica ou estenose.

Meus Comentários
O presente estudo teve como objetivo caracterizar uma população de crianças que sofrem de EEo e avaliar a prevalência da fibrose sub-epitelial neste grupo de pacientes e compará-los com um grupo equivalente de crianças que apresentam a DRG, sendo que em ambos os grupos as biópsias obtidas continham tecido sub-epitelial. A fibrose sub-epitelial mostrou-se nitidamente mais frequente no grupo EEo do que no grupo DRG (89% vs. 37,5%), sendo que, inclusive, os aspectos da fibrose detectadas no grupo EEo apresentaram diferenças acentuadas em comparação com aqueles detectados no grupo DRE. Vale salientar que a presença da fibrose no grupo EEo esteve associada com o aumento da idade e também com o tempo de duração dos sintomas, tendo, portanto, uma nítida característica de um processo evolutivo. Admite-se que a EEo é o resultado de uma resposta imunológica anormal aos alergenos dietéticos e/ou respiratórios. As citocinas TH2, tais como a interleucina (IL)-5, a eotaxina-3 liberada pelos eosinófilos e o fator de necrose tumoral alfa contribuem de forma decisiva para a fisiopatologia da EEo. Admite-se que a fibrose esteja relacionada com a progressão do processo inflamatório, e que este achado pode estar diretamente relacionado com as manifestações de disfagia e impactação alimentar descritos em crianças maiores e adolescentes. O desenvolvimento da fibrose sub-epitelial poderia afetar a motilidade esofágica levando, assim, inicialmente à manifestação de disfagia e mais a longo prazo resultar em estenose esofágica. Tudo isto ainda são temas especulativos que necessitam maior comprovação científica, mas de qualquer maneira já se desenha um caminho a ser trilhado, para melhor se conhecer os mecanismos íntimos da gênese desta enfermidade, cuja prevalência tem aumentado significativamente em todo o globo terrestre.

quinta-feira, 12 de janeiro de 2017

Esofagite Eosinofílica: Manejo Dietético por meio da utilização de Dietas de Eliminação (2)

Imaginando-se uma situação ideal a EEo poderia ser diagnosticada sem a necessidade da realização da biópsia esofágica, como por exemplo, pela utilização de marcadores biológicos, tais como a eotaxina-3 ou a neurotoxina derivada do eosinófilo, os quais estão presentemente sob investigação, e, assim, a proposta de uma dieta eficaz seria identificada logo na apresentação clínica da enfermidade por algum teste que fornecesse uma resposta imunológica. Dietas que evitam o antígeno e que se baseiam em teste alérgicos alcançam uma taxa similar de remissão da doença à aquela verificada pelo emprego da “dieta de eliminação dos 6 alimentos”. Considerando-se que a maioria das crianças que sofrem de EEo apresentam reações adversas a múltiplos alimentos,  a retirada individual aleatoriamente de alguns deles da dieta, entretanto, dando permissão que sejam mantidos na dieta outros alimentos potencialmente agressores, simplesmente irá perpetuar a inflamação. Ao mesmo tempo, testes alérgicos falso positivos e falso negativos resultam no fracasso no uso de dietas de eliminação, porque tanto alguns alimentos agressores podem permanecer sendo ingeridos, como, por outro lado, alguns alimentos não agressores poderão ser removidos de forma desnecessária. De qualquer maneira, ensaios clínicos repetidos com alimentos e exames endoscópicos fazem-se necessários para completar o processo de se propor uma dieta minimamente restritiva. Spergel e cols. em 2005, demonstraram que na tentativa de otimizar a “dieta de eliminação dos 6 alimentos” por meio da utilização dos testes alergênicos “prick” e “patch” apresentam uma tendência ao fracasso porque o valor preditivo positivo para o teste do leite de vaca na EEo é baixo, ao redor de apenas 37%.

Tendo em vista que os sintomas necessariamente não reaparecem logo após a reintrodução do antígeno, biópsias endoscópicas têm sido realizadas para se detectar o impacto do antígeno sobre a mucosa. Esta é uma prática padronizada e tem sido admitida como um fator necessariamente perverso devido a inexistência de um marcador biológico perfeito, o qual possa vir a indicar a existência da inflamação eosinofílica. Até o presente momento, nenhum marcador clínico ou laboratorial correlaciona-se suficientemente bem que possa substituir a biopsia em todo esse processo, mas de qualquer forma as pesquisas para tal achado estão em andamento (Figura 1).


Figura 1- (A) Pretreatment distal esophageal mucosal biopsy. Above left, showing several intraepithelial eosinophils, basal zone hyperplasia, and intercellular edema (H&E ×200). Above right, lamina propria with fibrosis and eosinophilic inflammation (H&E ×400). (B) Post-treatment with Oral Viscous Budesonide (OVB), distal esophageal biopsy from the same patient. Above left, unremarkable epithelium (H&E ×100). Above right shows lamina propria with no evidence of fibrosis or eosinophilic inflammation (H&E ×400). (C) Esophageal mucosal biopsies (×400 light microscopy) stained for profibrotic mediators showing LP in a responder patient. Upper images show transforming growth factor–β1 (TGFβ1)-positive (brown) cells and lower images show phosphorylated Smad2/3-positive (red) cells pre- and post-treatment with OVB (Dohil R. et al. Gastroenterology 2010; 139: 418-29).

Está bem estabelecido que a EEo pode provocar fibrose da lâmina própria, perda da complacência da parede esofágica ou estenose, a qual se manifesta por disfagia crônica, o sintoma mais comum em adolescentes e adultos. A observação de que sintomas e histologia apresentam uma pobre correlação traz à luz a preocupação de que um tratamento sub-ótimo de um determinado paciente, cuja inflamação persista, pode levar às supra referidas complicações, independentemente do fato de apresentarem ou não sintomas agudos. Não está claro se todos os pacientes que sofrem de EEo encontram-se em igual risco para esta complicação, mas, como a remodelação da lâmina própria é reversível com o uso de terapia apropriada, há o consenso de se tratar a inflamação eosinofílica predominante de forma compulsiva para induzir a cicatrização da mucosa e prevenir as complicações. Kagalwalla e cols., reafirmam, por meio de dados convincentes que vale a pena lançar mão do tratamento empírico da “dieta de eliminação dos 6 alimentos” como proposta de manejo inicial para as crianças que sofrem de EEo. Vale a pena enfatizar que este manejo dietético deve ser proposto somente para as crianças cujo diagnóstico de EEo foi cuidadosamente estabelecido pela biópsia e, ao mesmo tempo, após a exclusão de outras causas de eosinofilia esofágica. A educação do paciente e dos pais, por um nutricionista com experiência comprovada, é crucial para a preservação de uma nutrição adequada quando os principais antígenos alimentares são eliminados.

A utilização de um algoritmo torna-se mandatória para servir de guia de conduta para um ótimo manejo das crianças que sofrem de EEo. Evitar a ingestão de antígenos alimentares e a aplicação de corticosteroides tópicos são os pilares básicos do tratamento e parecem ser terapêuticas que perdurarão ao longo do tempo, embora a inexistência de estudos comprobatórios de longo tempo de manuseio farmacológico contínuo ainda geram alguma incerteza quanto à sua segurança. Ao mesmo tempo, sabe-se que nenhuma das terapias disponíveis é universalmente efetiva e isto provavelmente ocorre porque existe uma grande variação fenotípica entre as populações. Não existem definições formais para os fenótipos, mas, por exemplo, reconhece-se que alguns indivíduos são nitidamente atópicos enquanto que outros não o são. Similarmente, alguns pacientes desenvolvem complicações fibro estenóticas (estenoses, estreitamento do calibre esofágico), enquanto que outros não apresentam estes problemas. Talvez, acoplando-se a medicação com o fenótipo, esta associação poderá aumentar o potencial da remissão inicial da enfermidade.

O sucesso do tratamento da EEo necessita claramente contemplar muitos componentes. A educação do paciente é crucial e alvejar o tratamento para o fenótipo da enfermidade e o estilo de vida do paciente, podem ser medidas extremamente importantes. Uma discussão profunda dos prós e contras das opções terapêuticas disponíveis com os pacientes e seus familiares podem identificar indivíduos nos quais um ensaio dietético não seria desejável ou exitoso, porque, por exemplo, poderia haver predisposição para não aderir ao tratamento. Pesquisas estão em marcha para determinar com maior precisão uma abordagem terapêutica inicial e, ao mesmo tempo, determinar normas de conduta de longo prazo para está afecção crônica.

Meu Comentário

Kagalwalla e cols., em 2006 (Clin Gastroenterol Hepatol 4: 1097-102), puderam demonstrar que a utilização da “dieta de eliminação dos 6 alimentos” induziu à resolução dos sintomas clínicos na maioria dos pacientes e também causou a redução da inflamação da mucosa esofágica em 74% deles, com remissão histológica parcial em um adicional de 9% das crianças que sofriam de EEo.


Esses autores também demonstraram que o uso da “dieta de eliminação dos 6 alimentos”, além de ser uma proposta efetiva de tratamento dietético, é mais prática e palatável, porque apresenta a conveniência de permitir que os pacientes possam ingerir os alimentos rotineiros da dieta, e, este fato traz uma melhor aceitação tanto para os pacientes quanto para seus familiares, quando esta medida é comparada com a utilização exclusivamente da dieta elementar. Sem dúvida alguma o leite de vaca e seus derivados constituem-se de longe nos principais alergenos a serem eliminados da dieta, mas, deve-se sempre ter em conta que alergenos múltiplos podem ser a causa dos sintomas e da eosinofilia esofágica. Embora esteja bem estabelecido que o emprego de uma dieta à base de mistura de aminoácidos é extremamente eficaz para a remissão dos sintomas e das lesões esofágicas sua aplicabilidade na prática esbarra em uma série de dificuldades já bem conhecidas e anteriormente discutidas. Por esta razão, a busca de marcadores biológicos para se detectar com acurácia os potenciais alergenos específicos para cada paciente torna-se de crucial importância, para que seja possível o controle desta enfermidade com a utilização de dietas específicas, mas que façam parte da cultura alimentar de um determinado indivíduo. No presente momento este é o grande desafio que se apresenta para os pesquisadores desta grave afecção crônica, que tanto compromete a qualidade de vida dos nossos pacientes.

quarta-feira, 4 de janeiro de 2017

Esofagite Eosinofílica: Manejo Dietético por meio da utilização de Dietas de Eliminação (1)

Introdução

Está definitivamente estabelecido que tem ocorrido um significativo aumento no diagnóstico da Esofagite Eosinofílica (EEo) em todo o globo terrestre, fazendo exceção, porém, o continente africano. As manifestações clínicas apresentam grande variabilidade que incluem desde aversão alimentar e desnutrição em lactentes e pré-escolares, a vômitos crônicos e dor abdominal em escolares, e dor abdominal, disfagia e impactação dos alimentos em adolescentes. Complicações, tais como estenose esofágica, tem sido descritas em crianças e adultos. Fibrose sub-epitelial esofágica, uma precursora da estenose, que pode afetar de forma significativa a qualidade de vida dos pacientes com EEo, tem sido descrita em crianças com disfagia. O mecanismo da fibrose sub-epitelial está diretamente relacionado com a eosinofilia e, portanto, a eliminação desta complicação pode resultar em sua reversão. Recentes evidências obtidas a partir de pacientes que apresentam EEo de longa duração demonstram que a persistência dos sintomas, a despeito da resolução da inflamação esofágica aguda por meio do uso de drogas anti-inflamatórias, ocorre devido a uma deficiência funcional do esôfago em virtude da existência de um prolongado período de inflamação não anteriormente detectado. Por esta razão, a identificação e a eliminação de antígenos alimentares específicos, que provocam inflamação da mucosa esofágica, oferecem ótima perspectiva para a manutenção sustentada da remissão histológica.

No número de Agosto do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN) de 2011 há um excelente artigo “Invited Commentary” escrito por Philip E. Putman, do Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio sobre este tema tão atual e que desperta enorme interesse (JPGN 53; 129-30). A seguir reproduzo os principais tópicos abordados pelo autor.

Artigo

Nesta última década tem sido reconhecido um significativo aumento da prevalência da EEo tanto na população adulta quanto na pediátrica. Inicialmente, uma série de casuísticas descreveram as manifestações clínicas, endoscópicas e histológicas desta entidade clínica. Em 2007, um grupo multidisciplinar de experts (Gastroenterology 2007; 133: 1342-63) elaborou o primeiro consenso de recomendações para o diagnóstico e tratamento da EEo, o qual foi atualizado em Abril de 2011 (J Allergy Clin Immunol). Esses documentos oferecem informações detalhadas a respeito do diagnóstico e das opções do manejo terapêutico, mas não fornecem um algoritmo para o manejo individualizado para pacientes a longo prazo.

O conceito diagnóstico atual é que EEo trata-se de um processo inflamatório crônico imunologicamente mediado, restrito ao esôfago, o qual na maioria das vezes é desencadeado pela exposição a antígenos alimentares. A exclusão destes antígenos alimentares agressores resulta na remissão da enfermidade, e a reexposição acarreta sua recidiva. Considerando-se que o número e a natureza dos alergenos da dieta desencadeadores da EEo apresentam grande variabilidade entre os diferentes indivíduos, não é possível propor um tipo padrão de dieta que atenda às todas necessidades, de tal forma que se possa de uma maneira geral, eliminar os antígenos agressores e, ao mesmo tempo, assegurar nutrição adequada para atender aos requerimentos dietéticos necessários para todas as idades. A substituição da dieta rotineira pela utilização de uma fórmula não alergênica à base de mistura de aminoácidos atende este desafio, porém seu alto custo, sua baixa palatabilidade, as consequentes dificuldades psicossociais, a cronicidade do processo patológico e a frequente necessidade da utilização de alimentação por sonda naso-gástrica representam grandes desafios para as famílias dos respectivos pacientes.

Uma alternativa para contornar o problema do uso das dietas alimentares no manejo dietético da EEo foi a proposta da então denominanda "dieta de eliminação de seis alimentos". Em 2006, Kagalwalla e cols. (Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1097-102), estudaram o impacto desta dieta, a qual eliminava simultaneamente os seguintes alimentos: leite e derivados, ovo, trigo, soja, peixe/frutos do mar e frutas oleaginosas (castanhas, nozes, avelã, cacau, amendoas, amendoim), sem levar em consideração os resultados dos tradicionais testes alérgicos. Aproximadamente 75% das crianças apresentaram remissão da EEo durante o período em que estes alergenos foram evitados. A vantagem gritante deste tipo de dieta em relação à dieta elementar se dá pela preservação de uma porção significativa da dieta rotineira, a qual pode ser completada nutricionalmente quando apropriadamente manipulada por nutricionistas. Caso ocorra o sucesso terapêutico, fica bem estabelecido que os alimentos agressores estão presentes no grupo de alergenos alimentares supra citados. Para se saber quais antígenos são os verdadeiros provocadores da inflamação deve-se então reintroduzí-los na dieta de forma individual seguindo-se pela realização de biópsias endoscópicas, ao menos que uma recidiva dos sintomas seja tão notória que requeira a imediata eliminação deste alergeno da dieta. Desta forma um número relativamente pequeno de endoscopias seria necessário para completar o processo desde a retirada inicial dos alergenos da dieta até ser alcançada uma dieta definitivamente aceitável, o que contrastaria com um número de biópsias endoscópicas, que seriam necessárias, caso toda a alimentação rotineira fosse suspensa durante a utilização da dieta elementar.

Kagalwalla e cols. (J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53: 145-9), estabeleceram a frequência na qual alergenos isoladamente foram responsáveis pela inflamação eosinofílica após a reintrodução dos mesmos. As características clínicas dos pacientes estão descritas na Tabela 1.

Antígenos alimentares únicos foram identificados em 26 (72%), 2 alergenos em 3 (8%) e 3 alergenos em 3 pacientes (8%), como está demostrado na Figura 1.

Os antígenos alimentares mais comumente identificados foram: leite de vaca 25/34 (74%), trigo 8/31 (26%), ovo 4/24 (17%), soja 3/29 (10%) e amendoim 1/17 (6%) (Figura 2).

O leite de vaca foi o alimento que mais frequentemente causou EEo. Em relação aos outros 4 alimentos, o leite de vaca mostrou-se 8 vezes mais causador de EEo em comparação com o trigo, 14 vezes mais frequente em comparação com o ovo, 24 vezes mais frequente em comparação com a soja e 43 vezes em comparação com o amendoim, conforme está demonstrado na Tabela 2.


O fato dos pacientes terem reagido a 2 ou mais alergenos alimentares é a razão que justifica a remoção de todos os 6 alimentos alergênicos simultaneamente no início do tratamento dietético. Caso esses alimentos tivessem sido eliminados um a um, nenhuma das crianças que se mostrou intolerante a mais de um alergeno, apresentaria remissão dos sintomas porque haveria sempre, embora de forma alternada, a presença de pelo menos um alimento alergênico na sua dieta. Em conclusão, a reintrodução seriada de alimentos de forma individualizada, após a indução da remissão histológica com a eliminação dos 6 alimentos supostamente alergênicos da dieta, permitiu identificar o alergeno alimentar específico causador da EEo.

quarta-feira, 21 de dezembro de 2016

Vômitos Cíclicos: Diagnóstico e Tratamento (Parte 2)

Cristiane Boé e Ulysses Fagundes Neto

Tratamento

Abordagem geral visa:

      Evitar os desencadeantes em potencial
      Profilaxia farmacológica
      Terapia medicamentosa para abortar as crises
      Tratamento de suporte durante o episódio
      Esclarecimento para a família

Os dois pilares básicos para o tratamento da SVC são as medidas profiláticas e medicamentosas entre os ataques, além do suporte agudo durante as crises. Durante a fase de bem-estar, mudanças no estilo de vida podem reduzir a frequência dos episódios, porém, no caso dos episódios serem frequentes e suficientemente intensos que obriguem a hospitalização devido ao fracasso da resposta à terapia abortiva, a profilaxia medicamentosa é recomendada.

Figura 3- Medidas de estilo de vida propostas para melhor qualidade de vida

Antes do início da terapia farmacológica, deve-se considerar a idade do paciente, comorbidades físicas e psicológicas associadas, forma de administração e possíveis efeitos colaterais. As recomendações de terapia farmacológica são baseadas em opinião de experts, que abaixo estão descritas:

Ciproheptadina: antagonista de receptor da serotonina e anti-histamínico, apresenta resposta moderada em crianças pequenas, é a primeira escolha para menores de 5 anos. Apresentou boa resposta em um estudo de caso com 6 pacientes e ensaio com 16 pacientes, placebo-controlado, à dose: 0,25-0,5mg/kg/dia. Foram observados os seguintes efeitos colaterais: aumento do apetite, ganho de peso, sedação.

Amitriptilina: trata-se de um antidepressivo tricíclico, com moderada a alta resposta, é a primeira escolha em crianças maiores que 5 anos, à dose de 1mg/kg/dia, por pelo menos 4 semanas. Deve-se realizar a monitoração do intervalo QT antes e após aumento da dose. Os efeitos colaterais descritos são: constipação, sedação, arritmia, alteração de comportamento.

Propranolol: trata-se de um β-bloqueador, com eficácia moderada, é recomendado como segunda escolha em crianças de todas as idades. Deve-se realizar a monitoração da frequência cardíaca por potencial bradicardia e a suspensão da medicação deve ser feita em 1 a 2 semanas.

Fenobarbital: é uma droga anticonvulsivante, que em virtude de causar prejuízo cognitivo, não é recomendada como primeira linha de tratamento. A dose recomendada é  2mg/kg/dia, e os possíveis efeitos colaterais são: sedação e prejuízo cognitivo.

O tratamento deve durar pelo menos 2 meses ou 2 ciclos de vômitos.

Complementação Terapêutica

A Coenzima Q10 mostrou-se eficaz no controle das crises, sem efeitos colaterais (co-fator mitocondrial), assim como a carnitina. Contraceptivos orais à base de estrogênio têm sido utilizados em meninas no período menstrual. Outras medidas coadjuvantes incluem a Acupuntura e a Psicoterapia.

Tratamento: propostas práticas

A terapia para controle das crises deve levar em consideração a fase da crise: na fase emética, o objetivo é encerrar os episódios de vômitos o mais rapidamente possível, deve-se obter o controle dos distúrbios hidro-eletrolíticos, e para tal é recomendada a infusão de solução fisiológica associada a solução glicosada 10%, visando reduzir os efeitos catabólicos. Durante esta fase, a sobrecarga proteica pode prolongar a crise. Recomenda-se 1,5 g/kg/dia de proteína na dieta do paciente. A terapia medicamentosa inclui antieméticos e medicamentos anti-enxaqueca, tais como, agonistas 5HT, triptanos (não são aprovados para crianças menores que 18 anos, porém há descrição de seu uso nos maiores de 12 anos). Eles podem encerrar a crise, especialmente quando usados na forma intra-nasal (sumatriptano, zolmatriptano). Outros medicamentos também podem ser eficazes, tais como, antagonistas do receptor 5HT3, ondansentrona, bastante seguro para uso em crianças, pois é bem tolerado e eficaz.

Conclusões

Deve-se fazer um esclarecimento detalhado para o paciente e seus familiares quanto ao diagnóstico e a identificação de fatores desencadeantes dos vômitos. Caso não forem encontrados sinais de alerta e forem preenchidos os critérios diagnósticos, não submeter o paciente a procedimentos desnecessários. Finalmente, deve-se fazer uso de terapia medicamentosa profilática naqueles pacientes que apresentam quadro mais intenso e de difícil controle.