quinta-feira, 18 de abril de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 2 - B)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto


Mecanismos de Refluxo      
          
Em geral o refluxo ocorre por meio de quatro mecanismos, a saber: relações transitórias do EEI (rtEEI), baixa pressão do EEI, relaxamentos do EEI associados a deglutição e a tensão durante os períodos de baixa pressão do EEI. Os mecanismos que previnem contra o refluxo variam com as circunstâncias fisiológicas e a anatomia da junção esôfago-gástrica. Por exemplo, o diafragma crural pode ser de capital importância devido ao aumento abrupto da pressão intra-abdominal e o esforço. Em contraste a pressão basal do EEI, pode ser de importância primária durante a posição de repouso recumbente e no estado pós-prandial, e uma hipotensão do EEI pode predispor os pacientes a sofrerem mais episódios de refluxo à noite e após as refeições. Quando estes mecanismos protetores estão comprometidos os efeitos prejudiciais tornam-se somatórios, aumentando os números dos eventos de refluxo e uma exposição anormal aos refluxos esofágicos (Figura 8).

Figura 8

Há uma evidência convincente de que os rtEEI são os mecanismos mais frequentes de refluxo durante os períodos de pressão normal do EEI (acima de 10mmHg). Por definição relaxamentos transitórios da EEI ocorrem independentemente da deglutição, não são acompanhados por peristaltismo, são acompanhados por inibição diafragmática, e persistem por mais longos períodos do que os relaxamentos da EEI induzidos pela deglutição. O estímulo dominante da rtEEI é a distensão do estômago proximal, a qual estimula as fibras intraglanglionares terminais encontradas nos receptores finais dos aferentes vagais.

A DRGE pode ocorrer em decorrência de uma diminuição da pressão do EEI, tanto por esforço induzido ou por refluxo livre. O refluxo induzido por esforço ocorre quando há um episódio de hipotensão do EEI em associação com um aumento abrupto da pressão intra-abdominal. Dados de estudos de manometria indicam que este fato raramente ocorre quando a pressão do EEI é superior a 10 mmHg. O refluxo livre é caracterizado por uma diminuição do pH intra-esofágico na ausência de uma alteração identificável, tanto na pressão intragástrica quanto na pressão do EEI.

Episódios de refluxos livres são observados somente quando a pressão da EEI se encontra entre 0-4 mmHg da pressão intragástrica; este fato é observado em pacientes no estágio final da esclerodermia ou após a miotomia cirúrgica em pacientes com acalasia.        

Depuração Esofágica

Após ocorrer um evento de refluxo, a duração que a mucosa esofágica permanece exposta ao suco gástrico é denominada tempo de exposição ao refluxo ou tempo de contato do bolus. A exposição da mucosa aos componentes cáusticos e irritantes do suco gástrico provoca lesão, inflamação e sintomas; a depuração prolongada do ácido, se correlaciona com a intensidade da esofagite e a presença de metaplasia de Barret. Entretanto, o limiar para estas respostas e complicações variam, e, tudo indica, sejam influenciadas pela integridade do epitélio. A avaliação convencional da depuração esofágica, tem focado, portanto, na mensuração do pH, e o tempo de depuração ácida esofágica é determinado pelo tempo no qual o lúmen esofágico permanece acidificado pelo pH menor que 4, após o evento de um refluxo. Embora esta análise focalize sobre a acidez, novas metodologias têm utilizado a impedância como um sinal para analisar a presença e a depuração do bolus. Estas ferramentas têm sido úteis para identificar subpopulações que responderão à supressão ácida, e isto enfatiza a importância da exposição do refluxo além do ácido. 

A depuração esofágica do bolus e do ácido inicia-se com o peristaltismo após a ocorrência de um evento de refluxo, e esta ação é complementada por um tamponamento adicional causado pela saliva deglutida.  Portanto, as duas principais causas potenciais de exposição prolongada ao refluxo e da depuração ácida são decorrentes de uma disfunção que prejudica o esvaziamento esofágico via peristaltismo e da função salivar prejudicada. Entretanto, outro componente importante que pode impedir a depuração do refluxo é a hérnia de hiato, posto que esta anormalidade anatômica está associada ao re-refluxo durante a deglutição, a qual burla a função de esvaziamento pelo peristaltismo.

Sintomas não esofágicos da DRGE

Devido a exposição do esôfago ao material refluído, a DRGE provoca sintomas esofágicos (queimação retroesternal, regurgitação e dor torácica) e lesões (esofagite de refluxo, estenoses e esôfago de Barret). Entretanto, a DRGE também tem sido envolvida na patogênese de um número significativo de manifestações sintomáticas denominadas atípicas ou extra esofágicas, incluindo o ouvido, nariz e garganta (laringite e faringite); transtornos pulmonares (asma e tosse) e dentárias (erosão dentária). Há alguma controvérsia a respeito do papel da DRGE na patogênese destes transtornos e pouco se conhece acerca da fisiopatologia das manifestações extra esofágicas da DGRE.

As manifestações da DRGE podem surgir por meio de um mecanismo direto de refluxo, no qual a microaspiração do conteúdo gástrico causa lesão ao ouvido, nariz e garganta ou no epitélio respiratório.  Esse mecanismo encontra-se apoiado por estudos demonstrando a ocorrência de refluxo para as vias respiratórias superiores ao utilizar monitoramento do pH faríngeo ou análise dos componentes do suco gástrico (pepsina e bile) no fluido de lavagem brônquio-alveolar.  

Sensibilidade aos episódios de refluxo

A sensibilidade aumentada ao refluxo ácido tem sido implicada na baixa resposta terapêutica à supressão ácida nos pacientes com DRGE não erosiva. A sensibilidade mecânica poderia também contribuir para os sintomas relacionados ao refluxo. Pacientes com a DRGE erosiva não apresentam sensibilidade mecânica alterada do esôfago em comparação com controles, porém, pacientes com esôfago sensível ao ácido apresentam sensibilidade aumentada à distensão esofágica com balão. Estudos utilizando distensão com balão têm demonstrado a indução de queimação retroesternal e, também, que o esôfago proximal é mais sensível do que o distal. A ativação das vias aferentes mecânico-sensíveis quando o esôfago é distendido durante os eventos de refluxo, é, portanto, um importante mecanismo de geração de sintomas durante um episódio de refluxo fracamente ácido. Por exemplo, isso poderia ocorrer nos pacientes sintomáticos a despeito de uma terapia de supressão ácida adequada (Figura 9).  
 
   Figura 9


Mecanismos periféricos

Terminações nervosas que supostamente intermediam a sensibilidade dos conteúdos gástricos refluídos estão presentes na camada submucosa do esôfago, o que determina que o sinal do refluído necessita cruzar a barreira mucosa para possibilitar a percepção dos sintomas. A resistência diminuída pela penetração transmucosa dos componentes do material refluído é um potencial mecanismo periférico para a hipersensibilidade esofágica ao refluxo. A correlação morfológica desta perda da integridade da mucosa se deve ao achado de espaços intercelulares dilatados, quando as biópsias esofágicas são estudadas pela histologia, ou de forma mais acurada, pela microscopia eletrônica. Uma série de estudos têm demonstrado a existência de receptores ácidos sensíveis, expressos nas terminações nervosas da submucosa, e que são os transdutores sensoriais para os sintomas induzidos pelo refluxo. Estes estudos fornecem evidências de que os espaços intercelulares dilatados são uma consequência dos fatores agressivos do material refluído, que induzem o conteúdo do lúmen esofágico a ativar as terminações nervosas, levando à geração dos sintomas (Figura 10).  
    Figura 10
 
Mecanismos centrais

Mecanismos centrais, atribuídos às alterações do processamento dos sinais aferentes desde o esôfago, também têm sido explicados na patogênese da hipersensibilidade esofágica. Esses mecanismos poderiam envolver a amplificação dos sinais de entrada e a falta de inibição das vias descendentes anti-noceptivas. Estas vias são reguladas por fatores que afetam os mecanismos centrais, tais como: estresse, ansiedade e características da personalidade.

Sistemas de neurotransmissores envolvidos nos efeitos anti-noceptivos centrais incluem opioides endógenos, endocanabinóides e serotonina.

Inúmeros pacientes com DRGE relatam que o estresse exacerba seus sintomas. Estudos realizados por Fass e cols. e Bradley e cols. evidenciaram que estressores agudos exacerbaram os sintomas de queimação retroesternal em pacientes com DRGE, por acentuarem a resposta perceptiva à exposição ácida no esôfago. O estresse está frequentemente associado a alterações do processamento central dos sinais aferentes, como por exemplo, a queimação retroesternal.

Comorbidades psicossociais também determinam a intensidade da DRGE e a resposta à terapêutica. Pacientes com sintomas de refluxo geralmente sofrem de ansiedade e depressão. Estes pacientes apresentam acentuados efeitos dos sintomas e referem baixa qualidade de vida, mesmo quando os parâmetros de refluxo não diferem daqueles pacientes que não apresentam essas comorbidades.   

Conclusões

A fisiopatologia da DRGE continua a ser uma área de progressos na pesquisa, graças aos avanços tecnológicos que têm contribuído para as mudanças de conceitos. O conhecimento atual origina-se de pesquisas que têm focalizado na exposição ao refluxo e na respectiva sensibilidade esofágica à exposição do material refluído. A consideração de fatores motores e anatômicos tem permitido uma melhor compreensão das causas da exposição do refluxo. A natureza do material refluído determina seu impacto na existência de sintomas, lesões e complicações. Mecanismos sensoriais determinam a relação entre a exposição ao refluxo e a geração dos sintomas. Fatores primordiais são a função de barreira da mucosa, a expressão dos nervos sensoriais e o nível da modulação no sistema nervoso central. As respostas do sistema nervoso central são moduladas por vários fatores, tais como: estresse e comorbidades psicossociais. Uma maior compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dos sintomas da DRGE, e suas consequentes lesões, devem acarretar novos e mais eficazes opções para um melhor alvo no tratamento de cada paciente individualmente.    

Referências Bibliográficas

       1) Tack J & Pandolfino JE – Gastroenterology 2018;154:277-288
       2)Fass & cols. – Gastroenterology 2008;134:696-705
       3)Bradley & cols. – Gastroenterology 1993;88:11-19
       4)Jansson & cols. -Aliment Pharmacol Ther 2007;26:683-691  

terça-feira, 16 de abril de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 2 - A)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto


Parte 2: Fisiopatologia

A Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) é definida pela presença de sintomas ou complicações diretamente relacionadas ao fluxo retrógrado do conteúdo gástrico para o esôfago. Algum grau de refluxo pode ser considerado normal, e, para que haja a ocorrência da DRGE, é necessário um aumento da exposição esofágica ao suco gástrico ou uma redução no limiar do epitélio esofágico para lesão e percepção dos sintomas. Este equilíbrio entre exposição ao refluxo, resistência epitelial e sensibilidade visceral é delicado, pois pode ser alterado por perturbações fisiológicas e fatores anatômicos, que tanto promovem ou impedem o refluxo para o esôfago, protegem ou lesam o epitélio por conta do suco gástrico.

Em condições normais, o refluxo para o esôfago é prevenido por uma barreira anti-refluxo, a qual se constitui em uma complexa zona anatômica composta por múltiplos componentes, incluindo o esfíncter esofágico inferior (EEI), o diafragma crural extrínseco e as estruturas de suporte da aba da válvula gastroesofágica (Figuras 1-2-3).
Figura 1- Anatomia da junção esôfago-gástrica.

Figura 2- Anatomia dos esfíncteres esofágicos: superior e inferior.

Figura 3- Diferentes situações do EEI de acordo com a respiração.

Quando esses componentes protetores estão comprometidos os efeitos deletérios se somam, resultando em um número aumentado de eventos de refluxo e, também, um aumento anormal na exposição esofágica pelo material refluído (Figura 4).

Figura 4- Representação esquemática da competência e da incompetência do EEI.

Quando o suco gástrico invade o esôfago, fatores de defesa auxiliam na depuração do material refluído para o esôfago e protegem o epitélio. A quebra destas forças protetoras acarreta a DRGE. Entretanto, complicações e sintomas também podem ocorrer nos indivíduos que possuem uma carga normal de refluxo, quando há tanto uma pobre resistência epitelial ou uma sensibilidade visceral aumentada. A patogênese da DRGE é, portanto, complexa e determinada por interações envolvendo múltiplos fatores agressivos e defensivos.

Exposição ao Refluxo

A DRGE surge devido à injúria provocada pelo ácido gástrico que é nocivo ao esôfago. A exposição excessiva do refluxo é normalmente prevenida por uma função de barreira anti-refluxo, e, a consequência direta da existência de uma barreira anti-refluxo prejudicada resulta no aumento do número de eventos de refluxo, por meio de uma variável diversidade de mecanismos. Uma vez que o refluxo tenha ocorrido, a lesão e os sintomas são regulados pela duração da exposição e o grau de causticidade do suco gástrico. A duração da exposição ao refluxo é determinada pela eficácia da depuração do refluxo esofágico cujos fatores determinantes são, a saber: peristaltismo, salivação e a presença ou não de hérnia de hiato. Anormalidades na depuração esofágica são provavelmente os mais importantes fatores determinantes para o desenvolvimento de esofagite, e, por outro lado, a sensibilidade esofágica é a maior determinante para a percepção da DRGE.   

Refluxo Gástrico

A secreção gástrica é uma mistura lesiva de ácido, bile e enzimas digestivos que auxiliam na digestão dos alimentos que serão encaminhados ao intestino delgado. Esse material é caustico e pode, portanto, potencialmente lesar a maioria das camadas epiteliais do esôfago, ao menos que medidas protetoras apropriadas existam no local para tamponar o ácido e proteger a mucosa da inflamação, e de outros efeitos diretos do material refluído. Muito embora todos esses componentes possam provocar lesão e irritação ao esôfago, o ácido é o determinante primário dos sintomas de refluxo e da esofagite (Figura 5).

Figura 5- Representação esquemática do refluxo ácido.

Eventos de Refluxo  

A barreira anti-refluxo é uma complexa zona anatômica de alta pressão que se origina por uma via sinérgica entre o EEI e o diafragma crural. A função desta barreira é mantida pela arquitetura da aba da válvula gastroesofágica, a qual é sustentada pelo ligamento freno-esofágico e pelas fibras gástricas do cárdia. As estruturas de sustentação auxiliam na manutenção da posição do EEI intrínseco no interior do diafragma crural extrínseco de tal forma que estas duas estruturas se sobrepõem e criam uma barreira mais eficaz. A gravidade do refluxo se correlaciona com a intensidade da disfunção de cada um dos componentes individuais da barreira anti-refluxo (Figura 6). 

Figura 6- Barreiras anti-refluxo.

O EEI é um segmento curto composto por músculo liso tonicamente contraído, localizado na porção distal do esôfago. Seu tono de repouso varia nos indivíduos normais entre 10 e 30mmHg, em relação à pressão intra-gástrica. O EEI provê uma barreira suficiente para contrabalançar o gradiente de pressão gastroesofágico, através da junção esofagogástrica. De uma maneira geral, a pressão do EEI é afetada por fatores neurogênicos e miogênicos; estes são modificados pela pressão intra-abdominal, distensão gástrica, peptídeos, hormônios, alimentos e medicamentos (Figura 7).

Figura 7- Anatomia do esfíncter esofágico inferior.

Referências Bibliográficas

       1) Gastroenterology 2008;134:696-705.
       2) Bradley & cols. – Gastroenterology 1993;88:11-19.
       3) Jansson & cols. -Aliment Pharmacol Ther 2007;26:683-691.  


quarta-feira, 27 de março de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 2)

                     Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto


         3)   Gastroparesia

A importância do retardo do esvaziamento gástrico na DRGE é controvertida. Estudos realizados há algum tempo indicavam que até 50% dos pacientes com refluxo apresentavam um retardo do esvaziamento gástrico para sólidos. Entretanto, estudos mais recentes, utilizando o teste padrão de esvaziamento gástrico de 4 horas, encontraram uma sobreposição entre 8% e 20% dos pacientes. Conceitualmente, retardo do esvaziamento gástrico resulta em volume aumentado do material no estômago, o qual poderia estar disponível para sofrer refluxo para o esôfago ou provocar distensão do estômago proximal, desencadeando relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior. Estudos recentes utilizando o teste da pH-impedanciometria encontraram que os valores de refluxo ácido não se encontravam aumentados, mas consistiam de refluxo de conteúdo alimentar, sendo que os eventos de refluxo ocorriam no período pós-prandial de substâncias líquidas e consistiam de refluxos não ou fracamente ácidos. Mulheres e diabéticos são mais propensos a apresentar gastroparesia associada a DRGE secundária. Queixas, tais como, distensão abdominal, dor, náusea, vômitos ou constipação podem ser guias auxiliares, e a manometria geralmente demonstra uma pressão normal do esfíncter esofágico inferior. Tratando-se a gastroparesia com dieta apropriada e pró-cinéticos pode-se evitar a necessidade do uso dos inibidores de bomba de próton ou cirurgia anti-refluxo (Figura 5).

Figura 5- Representação esquemática comparativa entre o normal e a gastroparesia.

Prevalência global da DRGE

O conjunto geral de prevalência de sintomas semanais da DRGE, revelado em estudos populacionais em todo o globo terrestre, é aproximadamente de 13%, mas, há uma considerável variação geográfica, a qual pode ser confirmada analisando-se a Figura 6.

Figura 6- Prevalência dos sintomas semanais da DRGE no globo terrestre, baseada nos sintomas com uma frequência de um episódio uma vez por semana ou mais.  

As complicações predominantes da DRGE incluem disfagia, sangramento devido à esofagite erosiva e ao adenocarcinoma esofágico. Estenose esofágica recorrente que requer repetidas dilatações endoscópicas, trata-se de outra complicação importante, entretanto, a complicação mais temível da DRGE trata-se do adenocarcinoma esofágico, e sua lesão precursora o esôfago de Barret.

Genética

Estimativas da proporção da variância fenotípica dos sintomas da DRGE atribuídas aos fatores genéticos tem apresentado uma variação de 0% a 22%. Em um estudo envolvendo gêmeos foi estimada uma variação de 13% nos sintomas da DRGE em virtude dos efeitos genéticos, mas, mesmo esta proporção pareceu ser mediada por ansiedade e depressão. O risco genético para a DRGE é poligênico sem que exista uma significativa mutação individual  para a DRGE. Considerando-se o recente aumento da prevalência do refluxo, tomando-se em conta uma profunda investigação da história evolutiva, a etiologia do refluxo parece estar largamente relacionada a exposições ambientais.

Fatores de riscos ambientais

Os dois maiores fatores que podem explicar as tendências para a DRGE são a epidemia de obesidade e a diminuição da prevalência da gastrite associada ao Helicobacter pylori. A obesidade é o maior fator de risco para os sintomas da DRGE, e também está associada com esofagite erosiva, esôfago de Barret e adenocarcinoma esofágico.  A obesidade esta largamente relacionada ao excesso de ingestão calórica e/ou a falta de atividade física, por este motivo, a associação da obesidade com a DRGE e suas complicações poderiam ser confundidas com a dieta e a atividade física. Algumas substâncias podem induzir sintomas da DRGE, tais como, alimentos gordurosos, chocolate e bebidas gasosas, e, indivíduos obesos podem consumir esses produtos de forma mais frequente do que aqueles não obesos.

Por outro lado, a relação entre atividade física e DRGE é complexa, posto que algumas modalidades de atividades físicas estão associadas com o aumento da DRGE. Por exemplo, posturas inclinadas, andar de bicicleta, levantamento de peso, natação e mesmo surf, têm sido associadas com o aumento do risco para a DRGE, particularmente durante ou após a respectiva atividade. Por outro lado, exercícios aeróbicos moderados e feitos com regularidade têm apresentado uma associação inversa com a DRGE.

A queda da prevalência das gastrites por Helicobacter pylori pode explicar a tendência da DRGE e suas complicações. Uma proporção de pacientes com essa infecção desenvolve atrofia do corpo gástrico e consequente diminuição da secreção ácida gástrica. Portanto, tem sido proposto que a infecção por Helicobacter pylori pode prevenir a DRGE em pacientes que são suscetíveis a ela. Esôfago de Barret e adenocarcinoma esofágico, mostram uma associação inversa com a infecção por Helicobacter pylori. Por outro lado, a gastrite antral devida a infecção por Helicobacter pylori teria uma tendência maior de levar a uma produção excessiva de secreção acida gástrica, do que sua diminuição, devido a uma retroalimentação positiva, a qual estimula a produção da secreção ácida gástrica.

Há exposições ambientais adicionais que são associadas com a DRGE, mas elas não poderiam explicar a tendência do aumento da prevalência da DRGE. Por exemplo, o uso do tabaco é um importante fator de risco para esofagite erosiva e adenocarcinoma esofágico. Tabaco também está associado com estenose esofágica nos pacientes que sofreram ressecção endoscópica ou radioterapia. Pacientes com sintomas da DRGE, geralmente relatam que esses sintomas se tornam mais intensos com a ingestão de álcool, e, estudos randômicos têm demostrado que a ingestão de álcool induz mais a refluxos ácidos do que a ingestão de água. Um estudo bem planejado não encontrou associação positiva do uso constante de álcool com esofagite erosiva, nem tampouco com esôfago de Barret.     
    
Meus comentários

A ocorrência de refluxo gastro-esofágico é um evento muito frequente nos primeiros meses de vida das crianças, que se manifesta sob a forma de episódios recorrentes de regurgitações, os quais costumam causar grandes preocupações aos seus pais, principalmente naqueles que estão vivendo a primeira experiência da paternidade/maternidade. Estas manifestações se devem fundamentalmente a uma imaturidade e consequente incompetência do esfíncter esofágico inferior. Esta incompetência é transitória e à medida que o lactente vai se desenvolvendo os sintomas tendem a diminuir de frequência até finalmente desaparecerem ao redor do primeiro semestre de vida. Este tipo de manifestação clínica é, em princípio, considerado o que se denomina Refluxo Gastro-Esofágico Fisiológico. Caso o lactente, apesar dos episódios recorrentes de regurgitação, apresente desenvolvimento pondero-estatural adequado, e não refira qualquer outro sintoma que possa afetar sua qualidade de vida, a ele é jocosamente atribuído o rótulo de “Regurgitador Feliz”, e, portanto, não está indicado tratamento medicamentoso. Por outro lado, quando além dos episódios de regurgitação surgirem também outros sintomas que afetem a qualidade de vida, tais como, irritabilidade intensa, aspiração pulmonar, sangramento gastrointestinal, ganho pondero-estatural deficiente, entre outros, neste caso estamos frente a um quadro da Doença do Refluxo Gastro-Esofágico. Nestas circunstâncias o paciente deverá ser minuciosamente avaliado do ponto de vista clínico, para se considerar qual ou quais as investigações laboratoriais pertinentes a cada caso devem ser realizadas, para que se possa estabelecer o diagnóstico etiológico de certeza e, assim, se propor o tratamento adequado, clínico e/ou cirúrgico.


Referências Bibliográficas

     1)   Richeter JE e Rubenstain JH: Gastroenterology, 2018; 154:267-276.
     2)   Kessing BF e cols. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015;13:1089-1095. 
     3)   Dent J e cols. Gut, 2010; 59:714-721.
     4)   Tack J e cols. Gastroenterology, 2006; 130:1466-1479.
 

segunda-feira, 25 de março de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte1)


Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Parte 1: Apresentação e Epidemiologia

Introdução
A Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) foi definida, por consenso, como um fluxo retrógrado desprovido de esforço, do conteúdo gástrico para o esôfago ou para a boca, causando sintomas desagradáveis e/ou complicações. A DRGE se tornou extremamente comum, atualmente considerada como o diagnóstico gastrointestinal mais frequente no mundo ocidental. Muito embora as complicações, tais como, sangramento devido a esofagite erosiva ou estenose péptica, tenham se tornado menos prevalentes, os pacientes portadores dos sintomas da DRGE apresentam um comprometimento na sua qualidade de vida, semelhante a aqueles pacientes portadores de Doença Inflamatória Intestinal (DII). Para se estabelecer com acurácia o diagnóstico da DRGE, para se propor seu respectivo tratamento, é importante reconhecer as diversas gamas dos sintomas apresentados, sua relativa probabilidade de ser um verdadeiro refluxo patológico, e, ao mesmo tempo, sua potencial sobreposição com outros transtornos gastrointestinais.  

Manifestações Clínicas
Os sintomas clássicos da DRGE são: queimação retroesternal e regurgitação ácida. Os pacientes geralmente relatam uma sensação de queimação na área retroesternal, elevando-se até o tórax e com irradiação para o pescoço, a garganta e ocasionalmente para as costas. Essa queixa ocorre após as refeições, particularmente depois de lautas comidas gordurosas ou a ingestão de alimentos picantes, produtos cítricos, gorduras, chocolates ou álcool. A posição supina ou inclinada sobre as pernas pode exacerbar a queimação retroesternal. A queimação retroesternal noturna pode causar dificuldades ao sono e comprometer as funções do dia seguinte. A deprivação do sono bem como o estresse psicossocial podem diminuir o limiar de percepção dos sintomas. A DRGE pode ser diagnosticada tomando-se em conta os sintomas, tais como a ocorrência de queimação retroesternal com frequência de duas ou mais vezes na semana, e, mesmo nos casos em que os sintomas sejam menos frequentes, mas se eles forem suficientemente comprometedores e apresentarem efeitos adversos ao bem-estar. A frequência e a gravidade dos sintomas não estão necessariamente associadas com o grau de lesão esofágica.

Sintomas menos comuns da DRGE incluem disfagia, dor torácica, odinofagia, eructações, soluços, náuseas e vômitos. A disfagia é considerada um sinal de alarme nos pacientes com DRGE, que pode justificar a realização de Endoscopia Digestiva Alta. A disfagia usualmente ocorre nos pacientes que apresentam queimação retroesternal de longa duração associada com uma pequena, porém progressiva disfagia para alimentos sólidos. As causas mais comuns de disfagia são devidas a estenose péptica ou inflamação grave, porém a disfagia pode ser o primeiro sintoma do esôfago de Barret. A dor torácica associada com a DRGE pode ser indistinguível daquela dor causada por isquemia cardíaca. A DRGE é  causa mais frequente de dor torácica não cardíaca do que os transtornos motores esofágicos. Os sintomas mais problemáticos e controversos associados à DRGE são tosse crônica, laringite crônica (incluindo rouquidão e sensação de globos) e asma.
Alguns pacientes com DRGE são assintomáticos, e este fato é particularmente verdadeiro em pacientes idosos, talvez em decorrência da acidez diminuída do material refluído ou por uma diminuição da percepção da dor. Muitos pacientes idosos apresentam como primeiro sintoma as complicações da DRGE, em virtude do longo tempo de duração da mesma com sintomas mínimos. Isto é um problema particular para os pacientes com esôfago de Barret.      

Sobreposição com outros transtornos
Os sintomas da DRGE podem se sobrepor com aqueles de outras síndromes, o que pode ser causa de uma dificuldade no diagnóstico, e, consequentemente, podem alterar os tratamentos clínico e/ou cirúrgico.

    1)   Esofagite Eosinofílica (EEo)
O questionamento de como diferenciar a EEo da DRGE tem provocado confusões nos clínicos e pesquisadores, desde que a EEo foi reconhecida como uma enfermidade independente. Este dilema diagnóstico se iniciou a partir de um estudo histopatológico em pacientes pediátricos em 1982, no qual se encontraram eosinófilos no epitélio escamoso do esôfago, os quais poderiam ser uma manifestação da DRGE, documentados por testes de pHmetria. Os patologistas rapidamente aceitaram o conceito, e, tornou-se comum na prática clínica atribuir a eosinofilia esofágica à DRGE. O primeiro relato descrevendo a EEo, como uma síndrome independente, caracterizada por disfagia para alimentos sólidos, e, portanto, diferenciada da DRGE, por meios de testes esofágicos, foi publicada em 1993. Subsequentemente, a EEo foi considerada uma enfermidade esofágica crônica mediada imunologicamente ou por antígenos. Entretanto, muitos casos de EEo ainda se sobrepõem à DRGE, e, por esta razão, um ensaio clínico com o uso de inibidor de bomba de próton, tornou-se o meio mais lógico e conveniente para diferenciar a DRGE da EEo. Esta prática baseou-se na hipótese de que o maior efeito do inibidor da bomba de próton somente inibiria a produção de ácido gástrico. De fato, em 2007, a Associação Americana de Gastroenterologia estabeleceu um consenso que definiu a EEo como um transtorno primário caracterizado por sintomas esofágicos e cuja biópsia esofágica, apresenta mais de 15 eosinófilos por campo de grande aumento, e na “ausência” da DRGE, ausência esta evidenciada por testes de pHmetria normais, e fracasso na resposta ao tratamento com inibidores de bomba de próton (Figuras 1-2). 

Este paradigma mutuamente exclusivo começou a ser desfeito quando se passou a levantar a possibilidade de uma complexa interação entre a DRGE e a EEo. Isto ocorreu porque alguns estudos têm demostrado que o tratamento com os inibidores de bomba de próton isoladamente em pacientes com EEo, têm sido responsáveis por eliminar a eosinofilia anteriormente observada. O reconhecimento desta condição, a qual foi denominada Eosinofilia Esofágica Responsiva aos inibidores de bomba de próton (EERIBP), vieram a causar novas confusões. Alguns estudos documentaram que entre 23% a 61% dos pacientes com eosinofilia esofágica sintomática respondem a um tratamento simples com inibidor de bomba de próton. Além disso, os aspectos clínicos, endoscópicos, histológicos e mesmo a expressão esofágica genética das EERIBP e EEo são virtualmente idênticas, portanto, a EERIBP assemelha-se muito mais à EEo do que à DRGE.

Uma descoberta extremante interessante a respeito desta controvérsia deveu-se ao reconhecimento de que a DRGE e a EEo, podem de forma independente provocar uma lesão esofágica mediada via citocinas. Contrariamente ao modelo no qual o ácido refluído causa uma lesão química que destrói as células esofágicas, novos estudos indicaram que a lesão esofágica encontrada em pacientes com DRGE, foi causada por células inflamatórias que são atraídas ao esôfago pelas citocinas produzidas pelas células epiteliais esofágicas, em decorrência da exposição do refluído ácido e da bile. Estudos utilizando cultura de células epiteliais esofágicas, revelaram efeitos anti-citocinas pelos inibidores de bomba de próton, que foram totalmente independentes dos efeitos da produção de ácido gástrico.  Estes efeitos podem curar a DRGE e a EEo. Foi observado que o omeprazol pode bloquear a secreção de Eotaxina-3 estimulada por citocinas T-helper2 produzidas pelas células esofágicas de pacientes com EEo e DRGE, e bloqueia a secreção da interleucina8, um mediador de inflamação eosinofílica, após exposição ao ácido e aos sais biliares sobre as células epiteliais esofágicas de pacientes com DRGE.  

O foco atual sobre como distinguir a EEo da DRGE pode, portanto, ser contraprodutivo, posto que as duas enfermidades geralmente coexistem com interações complexas. Pacientes com DRGE que apesentam a típica síndrome do refluxo associada com esofagite erosiva e hérnia hiatal podem apresentar eosinofilia na mucosa, a qual geralmente está confinada ao esôfago distal. Não está, todavia claramente estabelecida qual a proporção de pacientes com refluxo, que apresentam estas características, mas tudo indica que deve ser menos de 10%.  A etiologia da eosinofilia na mucosa pode ser secundária a uma lesão direta do ácido, ou secundária aos efeitos da DRGE sobre a função da barreira esofágica, a qual torna o epitélio permeável aos antígenos alimentares, e causa eosinofilia esofágica induzida por antígenos. Os inibidores de bomba de próton podem atenuar, independentemente de ambos, os mecanismos patogênicos; uma cuidadosa diferenciação, realizada por meio da manometria esofágica e o teste do pH-impedanciometria, é necessária apenas para aqueles pacientes que requerem tratamento cirúrgico antirrefluxo.   
     
Figura 1- Lesões macroscópicas características da EEo: à esquerda observa-se traqueização esofágica, e à direita erosão e sulcos no esôfago distal.

Figura 2- Microscopia óptica comum da mucosa esofágica: à esquerda aumento médio evidenciando intenso infiltrado eosinofílico, e, à direita em campo de grande aumento observa-se a formação de verdadeiro abcesso eosinofílico.

 2)   Dispepsia Funcional (DF)

Estudos populacionais identificaram a DRGE e a DF, esta última definida como uma dor ou desconforto centralizada no abdome superior, como alguns dos sintomas mais comuns do trato gastrointestinal superior, com prevalência estimada em aproximadamente 20% para cada uma delas. Portanto, não deve ser surpreendente que a diferenciação entre a DRGE e a DP não tenha uma fronteira claramente definida. Além disso, mais de 33% dos pacientes com DF também relatam queixa de queimação retroesternal e regurgitação ácida e vice-versa. Este fato, encontra-se bem ilustrado no estudo de Diamond, no qual 42% dos pacientes que não apresentavam DRGE relataram DF como os seus primeiros ou segundos sintomas mais problemáticos, enquanto que este valor foi de 37% para os pacientes nos quais subsequentemente foi caracterizada a DRGE.

É importante ressaltar que a endoscopia e a pHmetria não distinguem esses grupos com alto nível de confiabilidade. Uma vasta revisão sistemática incluindo mais de 5 mil pacientes que apresentavam queixa primária de DF encontrou evidência endoscópica de esofagite em 13,4% dos pacientes, seguida de úlcera péptica em 8% deles. Tack e cols., relataram que 23% dos pacientes com DF apresentavam tempos de exposição ao ácido anormais, e que seu perfil de sintomas foi predominantemente dor epigástrica. Um estudo envolvendo 626 pacientes com DRGE erosiva tratada com pantoprazol para a cicatrização da esofagite, observou uma sobreposição entre a DRGE e os sintomas de DF em 62% dos pacientes. Vale notar que os sintomas de DF foram aliviados em 50% dos casos durante o tratamento com pantoprazol, e o contrário ocorreu com os sintomas de refluxo, os quais usualmente recidivam com o cessar do tratamento, os sintomas de DF demonstraram tendência de diminuir a longo prazo (Figuras 3-4).  
Figura 3- Representação esquemática dos sintomas de dispepsia.

Figura 4- Representação esquemática da sensação gástrica causada pela dispepsia.


Referências Bibliográficas
1)   Richeter JE e Rubenstain JH: Gastroenterology, 2018; 154:267-276.
2)   Kessing BF e cols. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015;13:1089-1095. 
3)   Dent J e cols. Gut, 2010; 59:714-721.
4)   Tack J e cols. Gastroenterology, 2006; 130:1466-1479.

segunda-feira, 18 de fevereiro de 2019

Dor abdominal recorrente na infância: resumo das avaliações de tratamento de três revisões sistemáticas (Parte 2)



                          Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto 


Resultados e Discussão

Os dados analisados nesta revisão sistemática forneceram alguma evidência de qualidade moderada sugerindo que probióticos podem ser eficazes no manejo das crianças com DAR. Os relatos de uso de probióticos mostraram que ocorreu uma redução na intensidade e na frequência da dor abdominal em um período de curto prazo, inferior a 3 meses. Entretanto, as evidências mostraram uma limitada eficácia quanto à utilização dos probióticos por um período de médio e longo prazo, de três a seis meses. As evidências relativas a eficácia das diferentes cepas de probióticos, até o presente momento, são insuficientes para que seja indicada uma proposta clínica de preferência. A revisão sistemática também mostrou uma evidência de baixa qualidade para sugerir que a terapia cognitiva-comportamental e a hipnose possam ser eficazes no tratamento da DAR, pois ambas se mostraram de alguma forma eficazes no alívio da dor, apenas no curto prazo. Esta revisão sistemática revelou uma evidência insuficiente para dar apoio ao uso de dietas baseadas em fibras, dietas restritivas em carboidratos simples e complexos, inclusive restrição ao uso da frutose e yoga. Esta revisão também não evidenciou qual abordagem farmacológica poderia ser eficaz no tratamento da DAR.

Conclusão

A patogênese da DAR em crianças permanece sem esclarecimento e em consequência há a necessidade de estudos mais aprofundados para elucidar a sua etiologia. É mais provável que a queixa de dor abdominal seja uma manifestação singular de uma grande variedade de causas relacionadas com processos psicológicos e orgânicos do que uma entidade única. Tem sido sugerida a existência de diferentes subtipos clínicos de DAR o que, portanto, orientaria a escolha de tratamentos específicos, porém, esta hipótese, até o presente momento, não encontra apoio baseada em evidências de alta qualidade. Ensaios clínicos mais amplos, estratificados pelos subtipos postulados são, portanto, necessários não somente para servirem de guias de conduta nas crianças com DAR, mas também para validar a utilidade das classificações propostas.

Meus Comentários

A DAR continua a ser, sem dúvida alguma, um enorme incômodo para os pacientes, uma grande preocupação para os pais e um grande quebra-cabeças para os Pediatras e para os Gastroenterólogos, na busca de uma solução satisfatória para as queixas dos seus pacientes. O especialista, na maioria das vezes, se vê confrontado com a necessidade de buscar afastar as outras várias possíveis causas orgânicas de dor abdominal, tais como, Doença Celíaca, Doença Inflamatória Intestinal, Gastrite, Infecção por Helicobacter pylori, Infestação Parasitária, Alergia Alimentar, Esofagite Eosinofílica e mesmo algumas patologias mais raras, para, por exclusão, poder chegar à possível conclusão, com razoável grau de segurança, de que seu paciente apresenta um transtorno funcional (Figuras 5-6-7-8-9).


Figura 5- Quadro clínico florido de uma paciente portadora de doença Celíaca com parada do ritmo de crescimento antes do diagnóstico e início da recuperação nutricional após a introdução da dieta isenta de glúten.


Figura 6 A- Imagem de hipertrofia nodular antral provocada pela infecção do Helicobacter pylori.


Figura 6 B- Visão em microscopia óptica comum em grande aumento da presença grupos de Helicobacter pylori (em marrom).


Figura 7- Imagem de trofozoítas de Giardia lamblia (seta) presentes na luz do intestino delgado.


Figura 8- Visão de imagem de colonoscopia de lesões erosivas em paciente portador de Colite Eosinofílica. 


Figura 9 A- Visão de exame endoscópico de paciente portador de Esofagite Eosinofílica, notando-se traqueização (esquerda) e edema com formação de sulcos (direita).


Figura 9B- Imagem em microscopia óptica comum de espécime de biópsia de esôfago em paciente portador de Esofagite Eosinofílica evidenciando grande quantidade de eosinófilos na mucosa formando verdadeiro abcesso eosinofílico.

Mesmo ao se considerar que se está diante do diagnóstico de DAR, sabe-se também que estamos lidando com um transtorno de etiologia multifatorial, envolvendo os mais diversos componentes do organismo humano, aspectos intrínsecos e extrínsecos, desde o eixo Sistema Nervoso Central-Trato Digestivo, a hipersensibilidade visceral, as alterações da microbiota intestinal, até os inúmeros fatores dietéticos, conforme têm sido descritos os mais recentes conhecimentos fisiopatológicos sobre o tema. O cuidar deste grupo de pacientes trata-se de um desafio médico constante, para que se possa a longo prazo, oferecer o desejado alívio dos episódios de dor e a melhor qualidade de vida possível.  

Referências Bibliográficas

   1)   Abbott RA e cols.: Recurrent abdominal pain in children. JPGN 2018; 67:23-33.
2)   Abbott RA e cols.: Psychosocial interventions for recurrent abdominal children. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1:CDO10971.
    3)   Martin AE e cols.: Pharmacological interventions for recurrent abdominal pain in children hood. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3:CDO10973.
4)   Newlove-Delgado TV e cols.: Dietary interventions for recurrent abdominal pain in children hood. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3:CDO10972.