segunda-feira, 6 de agosto de 2018

Sistema imune do intestino delgado: conceitos atuais (Parte 2)


Natália Oliveira e Silva e Ulysses Fagundes Neto

Enterócitos
Os enterócitos desempenham importante papel no processamento final dos nutrientes e na sua absorção. Eles possuem junções celulares especializadas (complexo juncional), que influenciam na permeabilidade da barreira intestinal. Além disso, os enterócitos tem participação nos mecanismos imunológicos, posto que sintetizam citocinas e quimiocinas, as quais atuam na transdução de sinais inflamatórios e, também, podem agir como células apresentadoras de antígenos (Figuras 5- 6).
Figura 5- Ultramicrofotografia em grande aumento de 2 enterócitos adjacentes evidenciando a junção firme (seta) poro extremamente seletivo dando passagem apenas a água e eletrólitos.


Figura 6- Ultramicrofotografia em grande aumento evidenciando 2 enterócitos adjacentes submetidos a diferentes situações experimentais: 1a- mostra a ruptura da barreira de permeabilidade caracterizada pela mancha enegrecida ao longo de todo o espaço intercelular; 1b- evidencia a preservação da junção firme em situação experimental fisiológica.

Células M
Estas são células epiteliais membranosas, especializadas na captura de antígenos para serem oferecidas aos tecidos linfóides da mucosa intestinal.

Células caliciformes
Estas células são especializadas na secreção do muco que recobre a superfície das vilosidades, e tem por função dificultar a penetração de agentes patogênicos. Além disso, protegem as células epiteliais das enzimas digestivas e lubrificam sua superfície (Figura 7).
Figura 7- Ultramicrofotografia em grande aumento mostrando uma célula caliciforme repleta de muco em seu interior.

Células de Paneth
Estas células estão presentes na base das criptas do intestino delgado, e, em maior concentração no íleo terminal. Elas são responsáveis pela maior produção de proteínas antimicrobianas do intestino delgado, tais como, as lisozimas, a-defensinas, fosfolipase A2 e lecitina. Tem sido demonstrado que estas células tem um mecanismo autônomo para detecção de bactérias com potencial invasivo, além de fungos, protozoários e vírus.

Macrófagos
Eles são responsáveis pela rápida eliminação de microrganismos que penetram na barreira mucosa, posto que atuam na fagocitose e destruição destes patógenos que penetram na lâmina própria.

Enzimas digestivas
Incluem enzimas gástricas, pancreáticas e da borda em escova. Estas enzimas apresentam papel de destaque na proteólise, que é um mecanismo eficaz para diminuir a possibilidade de absorção de proteínas capazes de desencadear reações alérgicas.

Imunidade adaptativa
Este sistema envolve os linfócitos, os quais proporcionam proteção duradoura após exposição ao antígeno, e, se dividem 2 grupos, a saber:
-          Humoral: mediada por linfócitos B e anticorpos produzidos por eles;
-          Celular: mediada por linfócitos T e citocinas.

Imunidade humoral
A resposta humoral do intestino é caracterizada pela produção de IgA no epitélio e sua secreção no lúmen intestinal. Trata-se da imunoglobulina mais abundante da mucosa (80-90%), ela é sintetizada na lâmina própria em resposta à ativação dos linfócitos T das placas de Peyer. Estruturalmente, existem 2 isoformas de IgA, a monomérica e a polimérica. A IgA polimérica secretada é resistente à proteólise intraluminal e tem importante papel no desenvolvimento da tolerância, no lúmen intestinal. A IgA pode formar imunecomplexos com os antígenos alimentares ou com patógenos, neutralizando-os e evitando sua penetração. Além disso, inibe a proliferação viral dentro do enterócito e neutraliza as enterotoxinas.

A IgA pode também atuar a nível intraepitelial e subepitelial, captando os antígenos que atravessam a barreira intestinal. A criança apresentará o mesmo número de células produtoras de IgA do adulto quando atingir 1-2 anos, período que a microbiota se torna semelhante à do adulto.

Imunidade cellular
A imunidade celular é mediada pelos linfócitos T e seus subprodutos. Os linfócitos T CD4+ são classificados em 2 subtipos, e são relacionados da seguinte forma com a inflamação da mucosa intestinal, a saber:
-          Tipo Th1, caracteriza-se por inflamação transmural e granulomatosa, como no caso da Doença de Crohn;
-          Tipo Th2 é caracterizada por inflamações superficiais com exsudato celular inflamatório agudo e edema da mucosa, como ocorre na colite ulcerativa.

Para evitar responder aos antígenos da dieta e à microbiota, o sistema imune do intestino exerce uma ação de supressão, que envolve tanto a tolerância oral, quanto o equilíbrio entre a resposta Th1/Th2, que são importantes fatores para evitar uma resposta imune inapropriada. Um dos mecanismos existentes para promover o equilíbrio entre tolerância e imunidade envolve a presença das células T reguladoras (Treg), que podem suprimir ativamente respostas antígeno-específicas. As células Treg são importantes no controle da resposta imune a antígenos do próprio indivíduo, evitando a autoimunidade e para manter a tolerância.

Linfócitos intraepiteliais
A resposta celular envolve os linfócitos intraepiteliais (LIE) que atuam na manutenção da integridade do epitélio intestinal. Estes localizam-se nos espaços intraepiteliais do intestino, onde são expostos a uma variedade de antígenos microbianos e alimentares. Um subtipo dos LIE, os linfócitos gama-delta, parecem desempenhar importante papel na tolerância oral. Os LIE gama-delta também contribuem com a imunidade adaptativa, restaurando a homeostase da mucosa após um dano ao epitélio, pois promovem o reparo do epitélio através da secreção de fatores de crescimento epitelial. Expressam fatores próinflamatórios e antimicrobianos em resposta a sinais da microbiota, e, consequentemente, atuam na limitação da penetração bacteriana na mucosa lesionada (Figura 8).
Figura 8- Esquema representativo do sistema imune intestinal.

Barreira de Permeabilidade Intestinal e suas possíveis alterações
O intestino constitui a maior interface entre o ser humano e o meio ambiente, e a existência de uma barreira intestinal intacta é, portanto, essencial na manutenção da saúde e na prevenção de doenças. A barreira intestinal possui vários componentes imunológicos e não imunológicos, sendo que a barreira epitelial é um dos componentes não-imunológicos mais importantes. A hiperpermeabilidade desta barreira pode contribuir para a patogênese de várias doenças gastrointestinais incluindo a alergia alimentar, doença inflamatória intestinal e doença celíaca.

Alergia alimentar
Algumas situações podem alterar os mecanismos protetores da barreira de permeabilidade intestinal e colocar em risco a tolerância oral e aumentar a suscetibilidade para o desenvolvimento de alergias alimentares. Dentre estas possíveis situações deve-se considerar o aumento da permeabilidade da barreira intestinal e a baixa atividade enzimática, que são observadas em recém-nascidos, lactentes e desnutridos. Outro fator deve-se à diminuição da secreção ácida gástrica por uso de medicamentos, posto que estes podem alterar a microbiota e reduzir a proteólise. Também deve-se considerar as inflamações intestinais que acarretam lesões vilositárias com consequente aumento da permeabilidade intestinal.
Figura 9- Ultramicrofotografia em grande aumento de 2 espécimes de enterócitos que sofreram diferentes tipo de tratamento experimental: 1- o da esquerda recebeu tratamento fisiológico e pode-se observar 2 enterócitos adjacentes com o espaço intercelular preservado (seta); 2- o da direita foi submetido a uma experimentação para romper a barreira de permeabilidade e permite observar a mancha enegrecida que corresponde a um produto de reação de uma proteína intacta ao longo do espaço intercelular. 

Doenças inflamatórias intestinais
No passado, muitos modelos experimentais responsabilizavam diversos agentes infecciosos como causa e fatores de exacerbação das doenças inflamatórias intestinais (DII). Estes estudos limitavam-se a serem observacionais e não eram investigados laboratorialmente. Por outro lado, atualmente, vem sendo investigada a perda da tolerância imune aos comensais bacterianos entéricos. Foi aventada a existência de uma hipótese que é fortemente justificada pela observação da peculiar flora entérica dos pacientes portadores de DII, a qual caracteriza-se por um aumento do número de bactérias agressivas, tais como Bacteroides, E. coli invasora e Enterococcus, e, também, por uma diminuição das bactérias protetoras, tais como, Lactobacillus e bifidobactérias.

Evidencias crescentes indicam que uma desregulação do sistema imune, geneticamente determinada, contra a flora bacteriana residente possa estar envolvida na patogênese das DII, porque biópsias realizadas neste grupo de pacientes, observaram-se que células T CD4+ representam a vasta maioria de células mononucleares infiltrando o intestino. Estes achados indicam que estas células CD4+ têm papel fundamental na patogênese do dano tissular na DII, especialmente na doença celíaca. Trata-se de um mecanismo que acarreta a ativação descontrolada de células T, mas que ainda não está completamente elucidado. Acredita-se que moléculas contra-reguladoras (TGF beta1, IL-10), envolvidas em manter a tolerância contra a flora residente apresentam uma atividade defeituosa (Figura 10).
Figura 10- Sub-grupos de células CD4+ no lumen do intestino delgado.

Doença de Crohn: um modelo de suscetibilidade genética
A suscetibilidade genética do hospedeiro, ganhou destaque após a descoberta da associação da doença de Crohn com mutações do gene NOD2. Pacientes com defeitos no NOD2 tem redução na expressão de alfa-defensinas antimicrobianas nas células de Paneth, com consequente alteração no reconhecimento bacteriano e controle da inflamação. Estas observações sugerem que o produto do gene NOD2 confere suscetibilidade à doença de Crohn, documentando assim um modelo molecular para o mecanismo patogénico da doença de Crohn, que pode agora ser adicionalmente investigado.

Tradicionalmente, a doença de Crohn tem sido associada a um perfil de citocinas Th1, enquanto que as citocinas Th2 são moduladores da colite ulcerativa. Este conceito tem sido desafiado pela descrição de células T reguladoras (Treg) e por células Th17 pró-inflamatórias, uma nova população de células T, caracterizada pela produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas. Vários estudos demonstraram um papel importante das células Th17 na inflamação intestinal, particularmente na doença de Crohn. Investigações de associação do genoma indicam que existem genes envolvidos na diferenciação Th17 que estão associados com a susceptibilidade à doença de Crohn e em parte também com colite ulcerativa. Tomadas em conjunto, as células Th1 e Th17 são mediadoras importantes da inflamação na doença de Crohn. Estas investigações iniciais poderão levar ao conhecimento mais preciso do mecanismo de produção das DII.

Conclusões

Atualmente está plenamente demonstrado o papel fundamental do sistema imune intestinal na regulação do equilíbrio entre o organismo do hospedeiro e a microbiota que habita seu trato digestivo, evitando que ocorram situações patológicas em detrimento do bem estar de saúde do hospedeiro. Trata-se de um sistema altamente sofisticado que necessita a interação de inúmeros fatores para a preservação  da sua total integridade.

Até o presente momento há pouco consenso sobre o possível papel de proteção da barreira intestinal para a prevenção ou tratamento das DII. No entanto, várias medidas de proteção têm sido utilizados para melhorar a função da barreira intestinal, como o uso de antioxidantes, o fator de crescimento e a nutrição enteral.

segunda-feira, 30 de julho de 2018

Sistema imune do intestino delgado: conceitos atuais (Parte 1)


Natália Oliveira e Silva e Ulysses Fagundes Neto
       
Introdução

O tubo digestivo encontra-se constantemente exposto aos fatores do meio ambiente, como por exemplo, microrganismos e antígenos da dieta. Por esta razão, ocorre uma interação entre os microrganismos do interior do tubo digestivo e do ambiente externo, a qual exerce uma importante influência na saúde do hospedeiro. O sistema imune do intestino é capaz de reagir aos microrganismos agressores e mantém-se tolerante aos microrganismos pertencentes à microbiota do intestino e, também, aos antígenos presentes na dieta.

O intestino humano abriga uma estimativa de 100 trilhões de microorganismos, sendo que a grande maioria é composta por bactérias, envolvendo de 500 a 1.000 espécies diferentes, e, 99% do total correspondem de 30 a 40 espécies de bactérias, a imensa maioria delas anaeróbia.

A denominação microbiota intestinal refere-se justamente a essa comunidade microbiana presente no intestino, que inclui os seguintes grupos bacterianos, a saber: Bifidobacteria, Enterobacteria, Clostridia, Lactobacillus e Enterococo. Este conjunto de bactérias encontra-se frequentemente presente, mas não obrigatoriamente, no intestino grosso de indivíduos adultos saudáveis. Essa microbiota pode variar de acordo com muitos fatores, tais como local colonizado e idade do hospedeiro, entre outros. Por exemplo, no primeiro ano de vida, a microbiota é menos estável que a do adulto.

A colonização bacteriana do intestino do neonato depende do tipo de parto, da dieta (leite materno ou fórmula láctea), da flora bacteriana materna, além das condições de higiene. O uso de antibióticos também determina alterações importantes, tanto na quantidade quanto no tipo de colonização.

Distribuição da Microbiota Intestinal

Em relação à microbiota do intestino delgado, o duodeno e o jejuno devem conter um total inferior a 104-106 de colônias. Nesta região do trato digestivo ocorre uma comunidade microbiana transitória, caracterizada por bactérias Gram+, derivadas dos alimentos ingeridos, diferentemente da microbiota do colon, que é persistente (Tabela 1).


Tabela 1- Distribuição da microbiota do trato digestivo.

Essa população bacteriana proporciona uma série de contribuições chave para a saúde do hospedeiro, tais como:
-Melhora da digestão;
-Auxílio no desenvolvimento do sistema imune;
-Limita a colonização patogênica através de competição por espaço e nutrientes.

A participação da microflora no sistema imune inclui:
- Ativação: qualquer perturbação no estabelecimento da microflora refletirá no equilíbrio da microbiota, e, consequentemente na ativação do sistema imune;
- Modulação: as Bifidobacterias por exemplo estimulam a resposta imune protetora;
- Regulação: supressão da resposta imune por meio de tolerância oral, com redução das respostas humoral e celular.

A interação entre a microbiota intestinal e o hospedeiro envolve uma relação que pode ser:
-Simbiótica: neste caso ambos os organismos se beneficiam mutuamente. A relação de simbiose é dependente da limitação da penetração das bactérias nos tecidos, portanto representa um desafio para o hospedeiro, pois existe uma linha tênue entre mutualismo e patogenicidade. Vale ressaltar que a composição da flora intestinal é dinâmica e pode variar com localização geográfica, estado nutricional e status imunológico;
-Patológica: isto ocorre quando um organismo se beneficia às custas do prejuízo do hospedeiro;
-Comensal: nesta situação um dos organismos é beneficiado, porém, sem prejudicar o outro.

GALT (gut-associated lymphoid tissue) (tecido linfoide associado ao intestino)

Existe uma interação dinâmica entre a microflora intestinal, o epitélio intestinal e o sistema imune da mucosa intestinal, que deve sempre resultar em um equilíbrio para o hospedeiro. O sistema imune da mucosa constitui uma barreira imunológica intestinal que é formada pelas imunoglobulinas e pelo GALT.

A composição do GALT inclui os seguintes componentes, a saber:
-Tecido linfoide difuso: apêndice cecal e folículos linfoides solitários;
-Tecido linfoide organizado: placas de Peyer e células M.

Classificação do sistema imune intestinal

O sistema imune intestinal pode ser dividido em duas categorias: inato e adaptativo.

O sistema imune intestinal exerce papel importante para o equilíbrio entre a microbiota intestinal e o hospedeiro. É responsável pela defesa contra os microrganismos patogênicos: reações iniciais (imunidade inata) e pelas respostas tardias (imunidade adquirida).

Imunidade inata

É constituída por barreiras químicas e físicas, tais como:
- Epitélio, acidez gástrica, camada de muco, microbiota intestinal;
- Células fagocitárias: granulócitos, macrófagos, células NK;
- Sistema complemento e citocinas.

Epitélio intestinal

Este tipo de imunidade representa a interface entre o hospedeiro e a microbiota comensal, atua como barreira física, separando agentes altamente imunogênicos do lúmen intestinal de outros imunoreativos da submucosa. Expressa múltiplos receptores para detectar a presença de bactérias patogênicas e comensais. Além disso, produz moléculas antimicrobianas como alfa e beta defensinas, lecitinas, dentre outras.

Fatores que contribuem para manter baixa a carga de bactérias:
-          Peristaltismo: previne a estase de nutrientes e bactérias
-          Muco: mecanismo de barreira
-          Secreção de substâncias antibacterianas pelo epitélio

O epitélio intestinal é composto por 4 linhagens de células (Figuras 1-2-3 – 4):
-          Enterócitos: responsáveis pela absorção
-          Células caliciformes: regulam a produção de muco
-          Células enteroendócrinas
-          Células de Paneth: produção de peptídeos antimicrobianos


Figura 1- Microfotografia em microscopia óptica comum em aumento médio da unidade morfológica da mucosa do intestino delgado vilosidade/cripta. As vilosidades são digitiformes e as criptas estão abaixo das vilosidades, e a relação vilosidade/cripta normal deve ser 4/1.  


Figura 2- Microfotografia em microscopia óptica comum em grande aumento de uma vilosidade. As células epiteliais (enterócitos) são cilíndricas com núcleo em posição basal interpostas lado a lado formando uma verdadeira paliçada.


Figura 3- Ultramicrofotografia em grande aumento de um enterócito e a região das microvilosidades, a porção mais externa do enterócito que se encontra em direto contato com o lúmen intestinal.


Figura 4- Ultramicrofotografia em grande aumento da região das microvilosidades do enterócito, destacando os tufos que emergem dos mesmos que servem de apoio para a camada de muco que irá conferir proteção ao enterócito contra as agressões do meio ambiente.

quinta-feira, 5 de julho de 2018

Retardo do Esvaziamento Gástrico (Parte 3)

Marina Haro Chicareli Carrari e Ulysses Fagundes Neto

Tratamento

Quantificação dos Sintomas

Inicialmente, para ser oferecido um tratamento adequado é necessária a quantificação dos sintomas. Para tal foi elaborado um questionário de sintomas denominado Índice de Sintomas Cardinais da Gstroparesia, o qual foi desenvolvido e validado com o intuito de quantificar os sintomas da gastroparesia. Este índice baseia-se em 3 sub-escalas, a saber: plenitude pós-prandial/saciedade precoce; náusea/vômitos; distensão gástrica.

Tabela 4 – Classificação da gravidade da gastroparesia.

Grau 1 – corrigir e prevenir distúrbios eletrolíticos e deficiências nutricionais: mudanças dietéticas, evitar medicações que retardem o esvaziamento gástrico.
Grau 2 – redução dos sintomas: emprego de antieméticos, procinéticos e controle da dor (se houver).
Grau 3 – identificar e tratar a causa (quando possível): hospitalização, hidratação intravenosa, compensação glicêmica (nos diabéticos), nutrição enteral/parenteral, intervenções cirúrgicas e endoscópicas.

Diferentes Estratégias de Tratamento

A Tabela 5 apresenta os diferentes recursos atualmente disponíveis para o tratamento das gastroparesias.
 Tabela 5 – Recursos para o tratamento das gastroparesias.

A-     Medidas dietéticas e de estilo de vida

Recomenda-se que o paciente se alimente em pequenos volumes, e as refeições devem ser pobres em gorduras e fibras, visando com esta conduta estimular a motilidade gástrica. Deve-se realizar dentro da anamnese um inquérito nutricional detalhado, tentar avaliar se os sintomas se agravam com a ingestão de sólidos, semi-sólidos e líquidos. Fluídos devem ser ingeridos com o alimento, e não é recomendado ingerir refrigerantes gasosos.

O paciente deve se sentar ou andar por 1 a 2 horas após a refeição, e, no caso de mesmo assim, os sintomas não apresentarem alívio pode-se oferecer parte das calorias na forma líquida, e buscar drogas que possam afetar de forma positiva a motilidade gástrica. Devem-se excluir causas reversíveis como uso de drogas e distúrbios hidroeletrolíticos, além de tratar de excluir alimentos aos quais o paciente apresenta intolerâncias.

Na ocorrência de náuseas anti-eméticos estão indicados, e, da mesma forma, na vigência de dor devida à dismotilidade gástrica estão indicados os analgésicos viscerais tricíclicos em doses baixas ou os inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina.

A Psicoterapia é sempre recomendável como uma intervenção para dar apoio emocional ao paciente.

B- Procinéticos

As drogas procinéticas estimulam as contrações do músculo liso do estômago e auxiliam o esvaziamento gástrico. Não há estudos randomizados placebo-controlados em crianças com gastroparesia, e, a maioria dos estudos não consegue correlacionar o alívio dos sintomas com um efeito positivo sobre o esvaziamento gástrico.

1-    Metoclopramida

Os receptores de dopamina estão distribuídos por toda a parede gastrintestinal e a metoclopramida age sobre o receptor antagonista da dopamina D2, agonista da serotonina tipo 4 e com ação direta sobre a musculatura lisa do estômago e do intestino delgado.

Na maioria dos estudos o aumento da duração e a frequência das contrações duodenais e antrais elevou a pressão no esfíncter esofagiano inferior e relaxou o esfíncter do piloro. Além disso, esta droga tem também ação central suprimindo as náuseas e os vômitos.

Efeitos adversos: galactorreia e liberação extra-piramidal. Seu uso prolongado em criança pode aumentar o risco de discinesia, e este medicamento não deve ser usado por um período superior a 3 meses.

2-    Eritromicina

Trata-se de um antibiótico macrolídeo com efeito agonista sobre o receptor da motilina no músculo liso do trato digestivo. Induz a fase III do MMC no antro e duodeno. Seu efeito é limitado ao estômago e intestino delgado.

Na dose de 3-5 mg/kg/dose 6 em 6 horas é um procinético poderoso, porém, há estudos que demonstraram a associação no período neonatal do uso de eritromicina com a estenose hipertrófica do piloro, suprime as ondas de pressão do piloro.

3-    Toxina Botulínica

A injeção intrapilórica da toxina botulínica tem sido usada nos casos de gastroparesia refratária, ela é injetada endoscopicamente usando a pinça de escleroterapia em cada quadrante do piloro, à dose de 25 unidades por quadrante.

Esta droga bloqueia a liberação da acetilcolina nas terminações colinérgicas, e, portanto, mantém o piloro aberto, com duração eficaz de até 5 meses e alívio dos sintomas de 37 a 43% dos casos.

C- Marcapasso Gástrico

Técnica – implantar dois eletrodos e um marcapasso na camada seromuscular do estômago, colocados via laparoscópica e a posição confirmada por endoscopia. Seu mecanismo de ação ainda não está claro, o que se suspeita é que a estimulação elétrica corrige as disritmias e promove o esvaziamento gástrico.

Os estudos ainda são controversos quanto a duração e a frequência dos pulsos e alívio dos sintomas. Estudos em adultos demonstraram alívio das náuseas, vômitos e melhora do esvaziamento gástrico, porém não houve alívio dos sintomas álgicos.
Figura 7- Imagem do marcapasso gástrico.

D- Alimentação Enteral ou Parenteral

Alimentação enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia está indicada nos pacientes que desenvolvem desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos e desnutrição. Se não houver sucesso com esta técnica, está indicada a utilização da nutrição parenteral.
Tabela 6 – Critérios para iniciar a nutrição enteral.

E- Cirurgia

A intervenção cirúrgica está indicada nos casos refratários, mesmo tendo o conhecimento de que haverá limitado sucesso e a morbidade pode ser significativamente alta.
 Tabela 7 – Avaliação dos resultados cirúrgicos para a gastroparesia.

Conclusões

O tratamento da gastroparesia precisa ser individualizado para alcançar as seguintes metas:
Alívio dos sintomas
Normalização da Nutrição e da Hidratação
Controle glicêmico
Melhora do esvaziamento gástrico

Para aumentar a eficácia do sucesso terapêutico há a necessidade de um atendimento interdisciplinar envolvendo os seguintes profissionais da saúde: médico da atenção primária, gastroenterologista, endocrinologista, nutrólogo, fisiologista, radiologista, endoscopista, cirurgião e psicólogo.

segunda-feira, 25 de junho de 2018

Retardo do Esvaziamento Gástrico (Parte 2)

Marina Haro Chicareli Carrari e Ulysses Fagundes Neto

GASTROPARESIA

A gastroparesia costuma se apresentar com um conjunto de sintomas predominantemente pós-prandiais na ausência de obstrução mecânica, que podem estar presentes individualmente ou associadamente, a saber:

Sensação de Plenitude gástrica,
Saciedade precoce,
Naúseas,
Vômitos de comida “velha”e não digerida,
Desconforto abdominal.

Vale ressaltar que há uma série de fatores de risco que podem causar gastroparesia, e, portanto, merecem ser detalhados, tais como:

Prematuridade: pela imaturidade do trato digestivo,
Alergia alimentar: devido à hipotonia do trato digestivo,
Infecção: processos infecciosos podem acarrear gastroparesia entre 6 meses e até 2 anos após a enfermidade. Os agentes infecciosos mais comuns são: rotavírus, virus de Epstein-Bar, Citomegalovirus e Mycoplasma. O diagnóstico se dá pela história clínica, exclusão de outras causas de vômitos e demonstração do retardo do esvaziamento gástrico.

Afecções do Sistema Nervoso Central: nestes casos os pacientes sofrem disritmias gástricas que podem levar a quadros de vômitos persistentes. A modulação anormal do Sistema Nervoso Entérico pelo SNC leva ao retardo do esvaziamento gástrico.

Cirurgias do trato digestivo: Lesão do nervo vago após cirurgia abdominal (fundoplicatura e bariátrica), cirurgia pulmonar e transplante de coração. No caso do transplante cardíaco a gastroparesia dá-se, possivelmente, inibição do CMM pela combinação dos efeitos das drogas imunossupressoras, infecções virais oportunistas e dano ao nervo vago.

Os sintomas da gastroparesia pós-cirúrgica, usualmente regridem com o tempo, possivelmente pela reinervação vagal e pela habilidade do sistema nervoso entérico de suprir o nervo vago.

Diabetes mellitus: entre 30 a 50% dos pacientes apresentam neuropatia visceral autonômica, que é a forma mais comum de gastroparesia. Vale ressaltar que a hiperglicemia retarda o esvaziamento gástrico, e, por outro lado, em contrapartida, o esvaziamento gástrico encontra-se acelerado em pacientes com hipoglicemia. Ao mesmo tempo que a dismotilidade gástrica pode contribuir para o difícil controle da glicemia por não levar o nutriente ao duodeno durante o pico sérico da insulina.

Doença de Hirschsprung: a maioria dos pacientes apresenta gastroparesia e dismotilidade de todo o trato digestivo alto, bem como do Sistema Nervoso Autônomo.

Drogas: Anticolinérgicos, Opióides, Tricíclicos, Difenidramina, Antagonistas H2, Levodopa, Agonistas B2 adrenérgicos, Bloqueadores de canal de cálcio, IFN alfa, Antiácidos, Sucralfato e Octreotide.

Acidentes caústicos,
Fibrose cística do pancreas,
Pseudo-obstrução intestinal crônica,
Distrofia muscular,
Doenças auto-imunes tais como, esclerodermia, doença de Crohn etc.

 Tabela 2 – Drogas e condições associadas a etiopatogenia das gastroparesias.

Figura 4 – Representação esquemática da contribuição proporcional aproximada das causas mais frequentes das gastroparesias.

Diagnóstico

O diagnóstico da gastroparesia envolve a necessidade de se realizar uma série de investigações laboratoriais que podem ser invasivas e não-invasivas. O quadro abaixo apresenta os métodos diagnósticos disponíveis para avaliar o esvaziamento gástrico.
Tabela 3 – Métodos disponíveis para a determinação do esvaziamento gástrico.

Técnicas de Imagens

A-          Cintilografia: trata-se de um teste não invasivo, quantitativo e que atende à fisiologia. Para a sua realização o paciente deve ingerir uma solução contendo um rádio-fármaco, e a proporção de radiação no estômago é medida ao longo do tempo em vários momentos.

A Sociedade de Medicina Nuclear, Neurogastroenterologia e Motilidade estabeleceu um consenso para a avaliação do tempo de esvaziamento gástrico, de acordo com os seguintes valores de referência, a saber: no caso de se utilizar substâncias sólidas como a clara de ovo marcada com Tecnécio 99, constata-se retardo quando há retenção maior de 90% em 1 hora, maior de 60% em 2 horas, maior de 10% em 4 horas, após a ingestão do rádio-fármaco. Por outro lado, caracteriza-se que o esvaziamento gástrico se encontra acelerado quando mais de 30% do rádio-fármaco é eliminado dentro da primeira hora do exame.

O paciente deve suspender o uso de medicamentos que possam afetar a motilidade até 2 dias antes da realização do teste. No dia do teste deve estar em jejum de pelo menos 6 horas, e as imagens são obtidas no momento zero e 1, 2 e 4 horas após a ingestão do rádio-fármaco.

Vale ressaltar que o uso da cintilografia para o diagnóstico da gastroparesia é praticamente válido apenas para substâncias sólidas, pois o esvaziamento de líquidos dificilmente é afetado. É importante salientar que a cintilografia não distingue o estômago das alças interpostas com o radiofármaco, portanto, pode superestimar a retenção.
 Figura 5 – Método cintilográfico de determinação do ritmo de esvaziamento gástrico. Apresentam-se sequências cintilográficas de 3 casos (A, B e C) com diferentes padrões de esvaziamento. Logo após a ingestão de refeição “marcada” com radioisótopo (tempo “zero” – 0), nota-se, nos três casos, a imagem característica do estômago, cujo esvaziamento é detectado em instantes subsequentes (30, 60 e 120 minutos). No caso A o estômago esvazia-se de modo regular e gradual. No caso B o esvaziamento é muito rápido. No caso C as grafias sugerem estase gástrica, uma vez que o estômago permanece repleto até os 120 min do estudo. Contagens da radioatividade presente na região do estômago, ao longo do tempo, permitem a obtenção de dados numéricos precisos sobre o ritmo do esvaziamento gástrico. As grafias mostram, ainda, marcas externas (EM) colocadas para auxiliar na definição de regiões anatômicas.      

B-    Fluoroscopia: esta técnica apresenta baixa sensibilidade e altos níveis de radiação. Radiografias com marcadores radiopacos de 6mm de comprimento têm sido usadas para medir o esvaziamento de sólidos e os efeitos das drogas pró-cinéticas.

Figura 6 – Radiografia contrastada do estômago mostrando evidências de estase gástrica. Embora haja passagem de contraste para o intestino delgado, o estômago está de tamanho aumentado, contém restos de alimentos misturados ao meio de contraste e esvazia-se com dificuldade, à fluoroscopia. Grafias tomadas 6 ou mais horas após a ingestão do contraste podem ajudar a definir mais objetivamente a ocorrência de retardo do esvaziamento gástrico.   

C- Ultrassonografia: é utilizada para estimar o tamanho do estômago, volume da região antro-pilórica, área antral, fluído transpilórico durante o jejum e a alimentação. A ultrassonografia tridimensional permite avaliar simultaneamente o esvaziamento e a acomodação gástrica.

Esta técnica possui a desvantagem de ser operador dependente, avalia apenas o esvaziamento de líquidos, e, é limitada na prática clínica devido à dificuldade de mensurar as regiões proximal e distal simultaneamente.

D- Ressônancia Nuclear Magnética: apresenta excelente correlação com a cintilografia com qualquer tipo de alimento, é bastante sensível e consegue detectar as diferenças entre diferentes consistências e densidades calóricas. Trata-se do teste ideal para avaliar os efeitos de fármacos, sem exposição a radiação. Além disso, tem a propriedade de avaliação simultânea entre contratilidade gástrica, esvaziamento e acomodação. Por outro lado, apresenta as desvantagens do alto custo e seu baixo uso na prática clínica.

Outras Técnicas

A- Teste Respiratório: trata-se de técnica não invasiva que usa isótopos de 13CO2 para mensurar o esvaziamento de sólidos e líquidos. Entretanto, deve-se levar em consideração que a excreção de 13C ácido octanóico ou 13C acetato, em condições normais, é feita pela expiração o que dificulta a interpretação dos resultados.

B -Teste da Absorção do Paracetamol: é uma técnica sensível para avaliar tanto o retardo como o esvaziamento acelerado, mas apresenta a desvantagem de mensurar o esvaziamento somente para líquidos; necessita a coleta de uma amostra de sangue e a comprovação de absorção intestinal normal.

C-          Barostato: este teste se reveste no padrão–ouro para mensurar o volume gástrico e a avaliação do relaxamento fúndico em resposta ao alimento. O barostato é uma “bomba de ar” computadorizada que mede o tônus visceral, a complacência e a sensação dos órgãos ocos. Apresenta a capacidade de mensurar o tônus do fundo monitorizando o volume de ar com balão intragástrico preso em uma constante de pressão pré-definida.

Esta técnica envolve a intubação do esôfago com um balão de polietileno até alcançar o fundo gástrico, e, a partir deste ponto diferentes volumes são insuflados e a mudança do tônus, relaxamento e contração do estômago são medidos. Os resultados são comparados nos períodos de jejum e pós-prandial.
O teste apresenta algumas desvantagens, pois envolve a   intubação orogástrica, pode ocorrer a inabilidade de alguns pacientes ingerirem a comida com o tubo na boca, o próprio balão pode produzir artefatos, pode ficar mal acomodado no antro e, também, pode estimular o vômito. Por todas estas inconveniências, em crianças seu uso é limitado a pesquisas.

D-         Tomografia com Emissão de Próton Único: avalia a cintilografia juntamente com a tomografia. Realiza-se a injeção intravenosa do Tecnécio 99 que irá se acumular seletivamente na mucosa gástrica. É útil para mensurar o volume gástrico.

E-          Testes com Bebidas e de Sobrecarga de Água: são testes não invasivos com alto grau de subjetividade e partem da premissa de que o quanto o paciente consegue ingerir de líquido reflete o volume gástrico. A quantidade calórica ingerida deve ser sabida e o paciente precisa ter feito jejum.

F-           Manometria Antroduodenal: este teste mensura as pressões intraluminais no estômago distal e no duodeno. É realizado pela introdução de um cateter de motilidade transnasal ou, no caso do paciente ter sido submetido à gastrostomia, a introdução é feita pelo sítio do procedimento.

O paciente deve estar com no mínimo 3 horas de jejum e deve-se medir a motilidade pós-prandial após a 1 hora da ingestão de uma mistura de líquidos e sólidos de pelo menos 10 kcal/kg ou 400 kcal.

Alterações da normalidade foram vistas em esclerodermia, diabetes, pseudo-obstrução intestinal, síndrome de dumping, dano cirúrgico ao nervo vago e transtornos intestinais funcionais.

Miopatia intestinal é identificada quando contrações coordenadas são inferiores entre 10 a 20 mmHg na ausência de dilatação do intestino. Neuropatia intestinal é caracterizada por amplitude normal com contrações descoordenadas.

G-         Cápsula de Motilidade Wireless: para a realização deste teste utiliza-se o SmartPill GI Monitoring System, que possibilita transmitir por via wireless a pressão intraluminal, o pH, a pressão e a temperatura, posto que a cápsula se movimenta por todo o trato digestivo. Apresenta boa correlação com a cintilografia, e apresenta a vantagem de não ser radioativa e poder ser realizada em nível ambulatorial.