quinta-feira, 19 de janeiro de 2017

Esofagite Eosinofílica e Esofagite por Refluxo: fibrose sub-epitelial, um aspecto histológico de diferenciação entre elas.

A Esofagite Eosinofílica (EEo) foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1977 em um paciente adulto que apresentava disfagia e apenas alguns mínimos sintomas da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRG), e, além disso, foi demonstrada intensa eosinofilia na biópsia esofágica. Em 1993, Attwod e cols. (Dig Dis Sci 1993;38:109-16) relataram 11 adultos que sofriam de disfagia e apresentavam pHmetria esofágica normal, mas referiam mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento (cga), enquanto que um grupo controle de pacientes com DRG apresentava 3,3 eosinófilos/cga. Em 1995, Kelly e cols. (Gastroenterology 1995;109:1503-12) sugeriram a etiologia alérgica para a EEo em um relato de 10 crianças com eosinofilia esofágica que não responderam ao tratamento anti-refluxo, mas sim, apresentaram resposta favorável ao uso de fórmulas à base de mistura de aminoácidos.

Nas crianças, particularmente nos lactentes, a EEo costuma se manifestar com sintomas que podem ser similares à DRG, incluindo vômitos, irritabilidade, recusa alimentar e dor retroesternal. As crianças maiores e os adolescentes, além dessas manifestações podem também queixar-se de disfagia ou impactação alimentar, sintomas esses que se tornam mais típicos do que aqueles vivenciados por adultos. O tratamento destes pacientes com drogas inibidoras da bomba de próton não costuma ser exitoso ao menos que a DRG seja coexistente. Estes fatos fazem com que o diagnóstico de EEo seja geralmente retardado e o intervalo médio entre o início dos sintomas e a realização da primeira endoscopia tem sido verificado ser de 3 anos.

Histologicamente, o diagnóstico da EEo também pode apresentar dificuldades. A hiperplasia das células basais e o prolongamento do tecido conetivo das papilas são observados em ambas as patologias, EEo e DRG. Eosinófilos podem estar presentes na mucosa esofagiana na DRG embora geralmente em número menor do que 5 eos/cga. Por outro lado, o limiar de eosinófilos intra-epiteliais utilizados para definir a EEo tem apresentado uma variação de 5 a 30 eos/cga. Por estes motivos tem ocorrido uma preocupação a respeito de uma possível sobreposição no diagnóstico entre EEo e DRG nos casos em que os números de eosinófilos estão mais reduzidos. Outro fator de confusão tem sido a variabilidade dos números de eosinófilos entre os locais das biópsias realizadas. Estas potenciais dúvidas levaram os experts a definir EEo como uma enfermidade clínico-patológica caracterizada por sintomas clínicos e rotulada pela existência de eosinofilia esofágica isolada a despeito do uso dos inibidores da bomba de próton. Um recente consenso internacional, baseado na revisão da literatura, recomenda o limiar de 15 eos/cga para caracterizar o diagnóstico de EEo.

No número de Fevereiro de 2011 do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN 2011; 52: 147-153) foi publicado um interessante trabalho realizado por Jean P. Li-Kim-Moy e cols. de Sydney, Austrália, intitulado “Esophageal Subepithelial Fibrosis and Hyalinization Are Features of Eosinophilic Esophagitiis”, o qual busca oferecer mais uma evidência para proporcionar a diferenciação entre EEo e DRG. A seguir, transcrevo os principais tópicos do referido artigo.

Introdução

A fibrose sub-epitelial da lâmina própria tem sido cada vez mais pensada ser parte do processo patogênico relacionada à reparação tecidual consequente ao infiltrado celular inflamatório da submucosa. Assim sendo, a fibrose seria a responsável por alguns aspectos clínicos da EEo, tais como, disfagia e formação de estenose. Biópsias endoscópicas esofagianas obtidas rotineiramente somente ocasionalmente contêm suficiente tecido para alcançar a lâmina própria, o que tem sido um fator limitante desta investigação na maioria das vezes. Chehade e cols. (JPGN 2007;45:319-28) pesquisaram especificamente pacientes cujas biópsias continham a lâmina própria e sugeriram que a fibrose sub-epitelial seria um achado específico na EEo, estando presente em 57% dos seus 21 pacientes em comparação com 0 de 6 pacientes com DRG e 1 de 17 pacientes controle. O presente estudo teve por objetivo, através de uma revisão retrospectiva dos prontuários médicos, avaliar os dados demográficos, sintomas e achados endoscópicos e histológicos de fibrose sub-epitelial em um grupo de pacientes que sofriam de EEo e DRG nos últimos 3 anos cujas biópsias incluíram tecido sub-epitelial. O objetivo primário foi estabelecer as taxas de fibrose sub-epitelial nos grupos de pacientes com EEo e DRG, e, também avaliar a utilidade deste marcador como algo específico para o diagnóstico de EEo. Outro objetivo foi caracterizar as crianças com EEo e avaliar a relação da fibrose aos sintomas, intensidade da enfermidade e os achados endoscópicos.

Pacientes e Métodos

Pacientes
Foram analisadas 358 biópsias esofágicas em todas aquelas cujo relatório diagnóstico havia referencia ao tecido sub-epitelial, tanto em pacientes com EEo e como na DRG. Definiu-se EEo como a apresentação de no mínimo 15 eos/cga, enquanto que DRG menos de 15 eos/cga. Todos os pacientes apresentaram história de queixa gastrointestinal que necessitaram de diagnóstico endoscópico.

Dados Coletados
As anotações clínicas de todos os pacientes foram revisadas incluindo as seguintes informações: sexo, idade, sintomas presentes incluindo vômitos, irritabilidade, dor, recusa alimentar, disfagia ou impactação alimentar. Achados endoscópicos tais como: estrias longitudinais, placas esbranquiçadas, eritema, anéis, ulceração e espessamento da parede também foram pesquisados. Os achados histopatológicos incluíram a presença ou ausência de fibrose sub-epitelial. História prévia de alergias e testes de investigação realizados também foram analisados.

Avaliação histológica
A avaliação foi realizada levando-se em consideração a contagem de eosinófilos na mucosa esofágica para assegurar a correta inclusão dos pacientes em um dos dois grupos estudados, EEo e DRG. Outros aspectos histopatológicos, tais como, hiperplasia das células basais paraqueratose e prolongamento do tecido conetivo das papilas, foram estudados. A lâmina própria de todas as biópsias foi examinada para avaliar a presença ou ausência de fibrose e a presença de qualquer tecido linfoide associado.

Resultados

Características dos pacientes
Foram identificados 27 pacientes com EEo e 24 com DRG de acordo com os critérios anteriormente propostos. A comparação entre os achados clínicos, endoscópicos e histológicos, entre os grupos investigados, está descrita na Tabela 1.
  


Achados endoscópicos
Anormalidades endoscópicas foram observadas em 15 (63%) dos 24 pacientes com DRG. Os achados endoscópicos mais comuns foram eritema e espessamento da parede esofágica. Em contraste, anormalidades endoscópicas foram vistas em 26 (96,3%) dos 27 pacientes com EEo. Espessamentos da parede esofágica e estrias longitudinais foram vistas em 52% dos pacientes. Placas esbranquiçadas (29,6%), eritema (25,9%), anéis (14,8%), e estenoses (14,8%) foram os outros achados endoscópicos observados.

Achados histológicos
Fibrose sub-epitelial da lâmina própria estava presente em 24 (89%) dos 27 pacientes com EEo e em apenas 9 (37,5%) dos 24 pacientes com DRG, diferença altamente significativa.

A fibrose presente no grupo com EEo consistiu em um padrão densamente uniforme de fibras colágenas no interior da lâmina própria, geralmente associadas, com aparência hialinizada e com perda da habilidade de diferenciar fibras individualizadas (Figura 1).


Não houve associação entre fibrose e tecido linfoide. Por outro lado, a fibrose demostrada nas biópsias no grupo com DRG mostrou-se marcadamente diferente (Figura 2).
 

Em 7 dos 9 pacientes com DRG, que apresentavam fibrose na lâmina própria, esta mostrou-se associada com tecido linfoide (Figura 3).


Sintomas alérgicos
Uma maior proporção dos pacientes com EEo relatou problemas atópicos do que aqueles com DRG (Tabela 2).
 

Comparação entre as crianças com fibrose sub-epitelial e as crianças sem fibrose sub-epitelial.

A comparação entre as características clínicas e endoscópicas dos pacientes estão descritas na Tabela 3.


Conclusões
Os autores concluem que a fibrose sub-epitelial é um marcador histológico específico associado à EEo, prontamente identificável quando a lâmina própria está presente na biópsia. A fibrose sub-epitelial representaria um processo de reconstrução secundária à infiltração eosinofílica da mucosa e outros possíveis eventos patológicos. Ela está significantemente associada com uma população de pacientes com idades mais avançadas que sofrem de EEo, com tendência de duração mais longa dos sintomas e tudo indica estar associada com o desenvolvimento de sintomas futuros de disfagia e impactação alimentar. A presença de fibrose sub-epitelial deve auxiliar na confirmação da EEo e alertar o clínico para monitorar rigorosamente os sintomas de progressão da enfermidade ou de suas complicações, tais como dismotilidade esofágica ou estenose.

Meus Comentários
O presente estudo teve como objetivo caracterizar uma população de crianças que sofrem de EEo e avaliar a prevalência da fibrose sub-epitelial neste grupo de pacientes e compará-los com um grupo equivalente de crianças que apresentam a DRG, sendo que em ambos os grupos as biópsias obtidas continham tecido sub-epitelial. A fibrose sub-epitelial mostrou-se nitidamente mais frequente no grupo EEo do que no grupo DRG (89% vs. 37,5%), sendo que, inclusive, os aspectos da fibrose detectadas no grupo EEo apresentaram diferenças acentuadas em comparação com aqueles detectados no grupo DRE. Vale salientar que a presença da fibrose no grupo EEo esteve associada com o aumento da idade e também com o tempo de duração dos sintomas, tendo, portanto, uma nítida característica de um processo evolutivo. Admite-se que a EEo é o resultado de uma resposta imunológica anormal aos alergenos dietéticos e/ou respiratórios. As citocinas TH2, tais como a interleucina (IL)-5, a eotaxina-3 liberada pelos eosinófilos e o fator de necrose tumoral alfa contribuem de forma decisiva para a fisiopatologia da EEo. Admite-se que a fibrose esteja relacionada com a progressão do processo inflamatório, e que este achado pode estar diretamente relacionado com as manifestações de disfagia e impactação alimentar descritos em crianças maiores e adolescentes. O desenvolvimento da fibrose sub-epitelial poderia afetar a motilidade esofágica levando, assim, inicialmente à manifestação de disfagia e mais a longo prazo resultar em estenose esofágica. Tudo isto ainda são temas especulativos que necessitam maior comprovação científica, mas de qualquer maneira já se desenha um caminho a ser trilhado, para melhor se conhecer os mecanismos íntimos da gênese desta enfermidade, cuja prevalência tem aumentado significativamente em todo o globo terrestre.

quinta-feira, 12 de janeiro de 2017

Esofagite Eosinofílica: Manejo Dietético por meio da utilização de Dietas de Eliminação (2)

Imaginando-se uma situação ideal a EEo poderia ser diagnosticada sem a necessidade da realização da biópsia esofágica, como por exemplo, pela utilização de marcadores biológicos, tais como a eotaxina-3 ou a neurotoxina derivada do eosinófilo, os quais estão presentemente sob investigação, e, assim, a proposta de uma dieta eficaz seria identificada logo na apresentação clínica da enfermidade por algum teste que fornecesse uma resposta imunológica. Dietas que evitam o antígeno e que se baseiam em teste alérgicos alcançam uma taxa similar de remissão da doença à aquela verificada pelo emprego da “dieta de eliminação dos 6 alimentos”. Considerando-se que a maioria das crianças que sofrem de EEo apresentam reações adversas a múltiplos alimentos,  a retirada individual aleatoriamente de alguns deles da dieta, entretanto, dando permissão que sejam mantidos na dieta outros alimentos potencialmente agressores, simplesmente irá perpetuar a inflamação. Ao mesmo tempo, testes alérgicos falso positivos e falso negativos resultam no fracasso no uso de dietas de eliminação, porque tanto alguns alimentos agressores podem permanecer sendo ingeridos, como, por outro lado, alguns alimentos não agressores poderão ser removidos de forma desnecessária. De qualquer maneira, ensaios clínicos repetidos com alimentos e exames endoscópicos fazem-se necessários para completar o processo de se propor uma dieta minimamente restritiva. Spergel e cols. em 2005, demonstraram que na tentativa de otimizar a “dieta de eliminação dos 6 alimentos” por meio da utilização dos testes alergênicos “prick” e “patch” apresentam uma tendência ao fracasso porque o valor preditivo positivo para o teste do leite de vaca na EEo é baixo, ao redor de apenas 37%.

Tendo em vista que os sintomas necessariamente não reaparecem logo após a reintrodução do antígeno, biópsias endoscópicas têm sido realizadas para se detectar o impacto do antígeno sobre a mucosa. Esta é uma prática padronizada e tem sido admitida como um fator necessariamente perverso devido a inexistência de um marcador biológico perfeito, o qual possa vir a indicar a existência da inflamação eosinofílica. Até o presente momento, nenhum marcador clínico ou laboratorial correlaciona-se suficientemente bem que possa substituir a biopsia em todo esse processo, mas de qualquer forma as pesquisas para tal achado estão em andamento (Figura 1).


Figura 1- (A) Pretreatment distal esophageal mucosal biopsy. Above left, showing several intraepithelial eosinophils, basal zone hyperplasia, and intercellular edema (H&E ×200). Above right, lamina propria with fibrosis and eosinophilic inflammation (H&E ×400). (B) Post-treatment with Oral Viscous Budesonide (OVB), distal esophageal biopsy from the same patient. Above left, unremarkable epithelium (H&E ×100). Above right shows lamina propria with no evidence of fibrosis or eosinophilic inflammation (H&E ×400). (C) Esophageal mucosal biopsies (×400 light microscopy) stained for profibrotic mediators showing LP in a responder patient. Upper images show transforming growth factor–β1 (TGFβ1)-positive (brown) cells and lower images show phosphorylated Smad2/3-positive (red) cells pre- and post-treatment with OVB (Dohil R. et al. Gastroenterology 2010; 139: 418-29).

Está bem estabelecido que a EEo pode provocar fibrose da lâmina própria, perda da complacência da parede esofágica ou estenose, a qual se manifesta por disfagia crônica, o sintoma mais comum em adolescentes e adultos. A observação de que sintomas e histologia apresentam uma pobre correlação traz à luz a preocupação de que um tratamento sub-ótimo de um determinado paciente, cuja inflamação persista, pode levar às supra referidas complicações, independentemente do fato de apresentarem ou não sintomas agudos. Não está claro se todos os pacientes que sofrem de EEo encontram-se em igual risco para esta complicação, mas, como a remodelação da lâmina própria é reversível com o uso de terapia apropriada, há o consenso de se tratar a inflamação eosinofílica predominante de forma compulsiva para induzir a cicatrização da mucosa e prevenir as complicações. Kagalwalla e cols., reafirmam, por meio de dados convincentes que vale a pena lançar mão do tratamento empírico da “dieta de eliminação dos 6 alimentos” como proposta de manejo inicial para as crianças que sofrem de EEo. Vale a pena enfatizar que este manejo dietético deve ser proposto somente para as crianças cujo diagnóstico de EEo foi cuidadosamente estabelecido pela biópsia e, ao mesmo tempo, após a exclusão de outras causas de eosinofilia esofágica. A educação do paciente e dos pais, por um nutricionista com experiência comprovada, é crucial para a preservação de uma nutrição adequada quando os principais antígenos alimentares são eliminados.

A utilização de um algoritmo torna-se mandatória para servir de guia de conduta para um ótimo manejo das crianças que sofrem de EEo. Evitar a ingestão de antígenos alimentares e a aplicação de corticosteroides tópicos são os pilares básicos do tratamento e parecem ser terapêuticas que perdurarão ao longo do tempo, embora a inexistência de estudos comprobatórios de longo tempo de manuseio farmacológico contínuo ainda geram alguma incerteza quanto à sua segurança. Ao mesmo tempo, sabe-se que nenhuma das terapias disponíveis é universalmente efetiva e isto provavelmente ocorre porque existe uma grande variação fenotípica entre as populações. Não existem definições formais para os fenótipos, mas, por exemplo, reconhece-se que alguns indivíduos são nitidamente atópicos enquanto que outros não o são. Similarmente, alguns pacientes desenvolvem complicações fibro estenóticas (estenoses, estreitamento do calibre esofágico), enquanto que outros não apresentam estes problemas. Talvez, acoplando-se a medicação com o fenótipo, esta associação poderá aumentar o potencial da remissão inicial da enfermidade.

O sucesso do tratamento da EEo necessita claramente contemplar muitos componentes. A educação do paciente é crucial e alvejar o tratamento para o fenótipo da enfermidade e o estilo de vida do paciente, podem ser medidas extremamente importantes. Uma discussão profunda dos prós e contras das opções terapêuticas disponíveis com os pacientes e seus familiares podem identificar indivíduos nos quais um ensaio dietético não seria desejável ou exitoso, porque, por exemplo, poderia haver predisposição para não aderir ao tratamento. Pesquisas estão em marcha para determinar com maior precisão uma abordagem terapêutica inicial e, ao mesmo tempo, determinar normas de conduta de longo prazo para está afecção crônica.

Meu Comentário

Kagalwalla e cols., em 2006 (Clin Gastroenterol Hepatol 4: 1097-102), puderam demonstrar que a utilização da “dieta de eliminação dos 6 alimentos” induziu à resolução dos sintomas clínicos na maioria dos pacientes e também causou a redução da inflamação da mucosa esofágica em 74% deles, com remissão histológica parcial em um adicional de 9% das crianças que sofriam de EEo.


Esses autores também demonstraram que o uso da “dieta de eliminação dos 6 alimentos”, além de ser uma proposta efetiva de tratamento dietético, é mais prática e palatável, porque apresenta a conveniência de permitir que os pacientes possam ingerir os alimentos rotineiros da dieta, e, este fato traz uma melhor aceitação tanto para os pacientes quanto para seus familiares, quando esta medida é comparada com a utilização exclusivamente da dieta elementar. Sem dúvida alguma o leite de vaca e seus derivados constituem-se de longe nos principais alergenos a serem eliminados da dieta, mas, deve-se sempre ter em conta que alergenos múltiplos podem ser a causa dos sintomas e da eosinofilia esofágica. Embora esteja bem estabelecido que o emprego de uma dieta à base de mistura de aminoácidos é extremamente eficaz para a remissão dos sintomas e das lesões esofágicas sua aplicabilidade na prática esbarra em uma série de dificuldades já bem conhecidas e anteriormente discutidas. Por esta razão, a busca de marcadores biológicos para se detectar com acurácia os potenciais alergenos específicos para cada paciente torna-se de crucial importância, para que seja possível o controle desta enfermidade com a utilização de dietas específicas, mas que façam parte da cultura alimentar de um determinado indivíduo. No presente momento este é o grande desafio que se apresenta para os pesquisadores desta grave afecção crônica, que tanto compromete a qualidade de vida dos nossos pacientes.

quarta-feira, 4 de janeiro de 2017

Esofagite Eosinofílica: Manejo Dietético por meio da utilização de Dietas de Eliminação (1)

Introdução

Está definitivamente estabelecido que tem ocorrido um significativo aumento no diagnóstico da Esofagite Eosinofílica (EEo) em todo o globo terrestre, fazendo exceção, porém, o continente africano. As manifestações clínicas apresentam grande variabilidade que incluem desde aversão alimentar e desnutrição em lactentes e pré-escolares, a vômitos crônicos e dor abdominal em escolares, e dor abdominal, disfagia e impactação dos alimentos em adolescentes. Complicações, tais como estenose esofágica, tem sido descritas em crianças e adultos. Fibrose sub-epitelial esofágica, uma precursora da estenose, que pode afetar de forma significativa a qualidade de vida dos pacientes com EEo, tem sido descrita em crianças com disfagia. O mecanismo da fibrose sub-epitelial está diretamente relacionado com a eosinofilia e, portanto, a eliminação desta complicação pode resultar em sua reversão. Recentes evidências obtidas a partir de pacientes que apresentam EEo de longa duração demonstram que a persistência dos sintomas, a despeito da resolução da inflamação esofágica aguda por meio do uso de drogas anti-inflamatórias, ocorre devido a uma deficiência funcional do esôfago em virtude da existência de um prolongado período de inflamação não anteriormente detectado. Por esta razão, a identificação e a eliminação de antígenos alimentares específicos, que provocam inflamação da mucosa esofágica, oferecem ótima perspectiva para a manutenção sustentada da remissão histológica.

No número de Agosto do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN) de 2011 há um excelente artigo “Invited Commentary” escrito por Philip E. Putman, do Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio sobre este tema tão atual e que desperta enorme interesse (JPGN 53; 129-30). A seguir reproduzo os principais tópicos abordados pelo autor.

Artigo

Nesta última década tem sido reconhecido um significativo aumento da prevalência da EEo tanto na população adulta quanto na pediátrica. Inicialmente, uma série de casuísticas descreveram as manifestações clínicas, endoscópicas e histológicas desta entidade clínica. Em 2007, um grupo multidisciplinar de experts (Gastroenterology 2007; 133: 1342-63) elaborou o primeiro consenso de recomendações para o diagnóstico e tratamento da EEo, o qual foi atualizado em Abril de 2011 (J Allergy Clin Immunol). Esses documentos oferecem informações detalhadas a respeito do diagnóstico e das opções do manejo terapêutico, mas não fornecem um algoritmo para o manejo individualizado para pacientes a longo prazo.

O conceito diagnóstico atual é que EEo trata-se de um processo inflamatório crônico imunologicamente mediado, restrito ao esôfago, o qual na maioria das vezes é desencadeado pela exposição a antígenos alimentares. A exclusão destes antígenos alimentares agressores resulta na remissão da enfermidade, e a reexposição acarreta sua recidiva. Considerando-se que o número e a natureza dos alergenos da dieta desencadeadores da EEo apresentam grande variabilidade entre os diferentes indivíduos, não é possível propor um tipo padrão de dieta que atenda às todas necessidades, de tal forma que se possa de uma maneira geral, eliminar os antígenos agressores e, ao mesmo tempo, assegurar nutrição adequada para atender aos requerimentos dietéticos necessários para todas as idades. A substituição da dieta rotineira pela utilização de uma fórmula não alergênica à base de mistura de aminoácidos atende este desafio, porém seu alto custo, sua baixa palatabilidade, as consequentes dificuldades psicossociais, a cronicidade do processo patológico e a frequente necessidade da utilização de alimentação por sonda naso-gástrica representam grandes desafios para as famílias dos respectivos pacientes.

Uma alternativa para contornar o problema do uso das dietas alimentares no manejo dietético da EEo foi a proposta da então denominanda "dieta de eliminação de seis alimentos". Em 2006, Kagalwalla e cols. (Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1097-102), estudaram o impacto desta dieta, a qual eliminava simultaneamente os seguintes alimentos: leite e derivados, ovo, trigo, soja, peixe/frutos do mar e frutas oleaginosas (castanhas, nozes, avelã, cacau, amendoas, amendoim), sem levar em consideração os resultados dos tradicionais testes alérgicos. Aproximadamente 75% das crianças apresentaram remissão da EEo durante o período em que estes alergenos foram evitados. A vantagem gritante deste tipo de dieta em relação à dieta elementar se dá pela preservação de uma porção significativa da dieta rotineira, a qual pode ser completada nutricionalmente quando apropriadamente manipulada por nutricionistas. Caso ocorra o sucesso terapêutico, fica bem estabelecido que os alimentos agressores estão presentes no grupo de alergenos alimentares supra citados. Para se saber quais antígenos são os verdadeiros provocadores da inflamação deve-se então reintroduzí-los na dieta de forma individual seguindo-se pela realização de biópsias endoscópicas, ao menos que uma recidiva dos sintomas seja tão notória que requeira a imediata eliminação deste alergeno da dieta. Desta forma um número relativamente pequeno de endoscopias seria necessário para completar o processo desde a retirada inicial dos alergenos da dieta até ser alcançada uma dieta definitivamente aceitável, o que contrastaria com um número de biópsias endoscópicas, que seriam necessárias, caso toda a alimentação rotineira fosse suspensa durante a utilização da dieta elementar.

Kagalwalla e cols. (J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53: 145-9), estabeleceram a frequência na qual alergenos isoladamente foram responsáveis pela inflamação eosinofílica após a reintrodução dos mesmos. As características clínicas dos pacientes estão descritas na Tabela 1.

Antígenos alimentares únicos foram identificados em 26 (72%), 2 alergenos em 3 (8%) e 3 alergenos em 3 pacientes (8%), como está demostrado na Figura 1.

Os antígenos alimentares mais comumente identificados foram: leite de vaca 25/34 (74%), trigo 8/31 (26%), ovo 4/24 (17%), soja 3/29 (10%) e amendoim 1/17 (6%) (Figura 2).

O leite de vaca foi o alimento que mais frequentemente causou EEo. Em relação aos outros 4 alimentos, o leite de vaca mostrou-se 8 vezes mais causador de EEo em comparação com o trigo, 14 vezes mais frequente em comparação com o ovo, 24 vezes mais frequente em comparação com a soja e 43 vezes em comparação com o amendoim, conforme está demonstrado na Tabela 2.


O fato dos pacientes terem reagido a 2 ou mais alergenos alimentares é a razão que justifica a remoção de todos os 6 alimentos alergênicos simultaneamente no início do tratamento dietético. Caso esses alimentos tivessem sido eliminados um a um, nenhuma das crianças que se mostrou intolerante a mais de um alergeno, apresentaria remissão dos sintomas porque haveria sempre, embora de forma alternada, a presença de pelo menos um alimento alergênico na sua dieta. Em conclusão, a reintrodução seriada de alimentos de forma individualizada, após a indução da remissão histológica com a eliminação dos 6 alimentos supostamente alergênicos da dieta, permitiu identificar o alergeno alimentar específico causador da EEo.

quarta-feira, 21 de dezembro de 2016

Vômitos Cíclicos: Diagnóstico e Tratamento (Parte 2)

Cristiane Boé e Ulysses Fagundes Neto

Tratamento

Abordagem geral visa:

      Evitar os desencadeantes em potencial
      Profilaxia farmacológica
      Terapia medicamentosa para abortar as crises
      Tratamento de suporte durante o episódio
      Esclarecimento para a família

Os dois pilares básicos para o tratamento da SVC são as medidas profiláticas e medicamentosas entre os ataques, além do suporte agudo durante as crises. Durante a fase de bem-estar, mudanças no estilo de vida podem reduzir a frequência dos episódios, porém, no caso dos episódios serem frequentes e suficientemente intensos que obriguem a hospitalização devido ao fracasso da resposta à terapia abortiva, a profilaxia medicamentosa é recomendada.

Figura 3- Medidas de estilo de vida propostas para melhor qualidade de vida

Antes do início da terapia farmacológica, deve-se considerar a idade do paciente, comorbidades físicas e psicológicas associadas, forma de administração e possíveis efeitos colaterais. As recomendações de terapia farmacológica são baseadas em opinião de experts, que abaixo estão descritas:

Ciproheptadina: antagonista de receptor da serotonina e anti-histamínico, apresenta resposta moderada em crianças pequenas, é a primeira escolha para menores de 5 anos. Apresentou boa resposta em um estudo de caso com 6 pacientes e ensaio com 16 pacientes, placebo-controlado, à dose: 0,25-0,5mg/kg/dia. Foram observados os seguintes efeitos colaterais: aumento do apetite, ganho de peso, sedação.

Amitriptilina: trata-se de um antidepressivo tricíclico, com moderada a alta resposta, é a primeira escolha em crianças maiores que 5 anos, à dose de 1mg/kg/dia, por pelo menos 4 semanas. Deve-se realizar a monitoração do intervalo QT antes e após aumento da dose. Os efeitos colaterais descritos são: constipação, sedação, arritmia, alteração de comportamento.

Propranolol: trata-se de um β-bloqueador, com eficácia moderada, é recomendado como segunda escolha em crianças de todas as idades. Deve-se realizar a monitoração da frequência cardíaca por potencial bradicardia e a suspensão da medicação deve ser feita em 1 a 2 semanas.

Fenobarbital: é uma droga anticonvulsivante, que em virtude de causar prejuízo cognitivo, não é recomendada como primeira linha de tratamento. A dose recomendada é  2mg/kg/dia, e os possíveis efeitos colaterais são: sedação e prejuízo cognitivo.

O tratamento deve durar pelo menos 2 meses ou 2 ciclos de vômitos.

Complementação Terapêutica

A Coenzima Q10 mostrou-se eficaz no controle das crises, sem efeitos colaterais (co-fator mitocondrial), assim como a carnitina. Contraceptivos orais à base de estrogênio têm sido utilizados em meninas no período menstrual. Outras medidas coadjuvantes incluem a Acupuntura e a Psicoterapia.

Tratamento: propostas práticas

A terapia para controle das crises deve levar em consideração a fase da crise: na fase emética, o objetivo é encerrar os episódios de vômitos o mais rapidamente possível, deve-se obter o controle dos distúrbios hidro-eletrolíticos, e para tal é recomendada a infusão de solução fisiológica associada a solução glicosada 10%, visando reduzir os efeitos catabólicos. Durante esta fase, a sobrecarga proteica pode prolongar a crise. Recomenda-se 1,5 g/kg/dia de proteína na dieta do paciente. A terapia medicamentosa inclui antieméticos e medicamentos anti-enxaqueca, tais como, agonistas 5HT, triptanos (não são aprovados para crianças menores que 18 anos, porém há descrição de seu uso nos maiores de 12 anos). Eles podem encerrar a crise, especialmente quando usados na forma intra-nasal (sumatriptano, zolmatriptano). Outros medicamentos também podem ser eficazes, tais como, antagonistas do receptor 5HT3, ondansentrona, bastante seguro para uso em crianças, pois é bem tolerado e eficaz.

Conclusões

Deve-se fazer um esclarecimento detalhado para o paciente e seus familiares quanto ao diagnóstico e a identificação de fatores desencadeantes dos vômitos. Caso não forem encontrados sinais de alerta e forem preenchidos os critérios diagnósticos, não submeter o paciente a procedimentos desnecessários. Finalmente, deve-se fazer uso de terapia medicamentosa profilática naqueles pacientes que apresentam quadro mais intenso e de difícil controle.

terça-feira, 13 de dezembro de 2016

Vômitos Cíclicos: Diagnóstico e Tratamento (Parte 1)

Cristiane Boé e Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A Síndrome dos Vômitos Cíclicos (SVC) foi primeiramente descrita por Samuel Gee, em 1882, entretanto, até o presente momento, não há uma certeza absoluta a respeito da sua etiologia e fisiopatologia. A SVC trata-se de um distúrbio funcional caracterizada por episódios recorrentes de náuseas e vômitos com duração de horas ou dias, seguidos de intervalos livres de sintomas.

Desde um ponto de vista de gênero acomete mais meninas que meninos (60:40), usualmente em idade escolar, porém pode haver uma grande gama de faixa etária, variando de lactentes a adultos jovens, mais frequentemente em indivíduos da raça branca.

Ainda que seja uma síndrome cujos sintomas são episódicos, resulta em 24 dias de falta à escola, com um custo anual de até US$17.035,00. Abu-Arafeh et al caracterizaram a SVC em 1,9% dos escolares em Aberdeen, no norte da Escócia.

A patogênese e a etiologia da SVC permanecem desconhecidas, porém, há forte associação entre esta síndrome e enxaqueca, sugerindo que a fisiopatologia pode ser a mesma, pois apresentam similaridades de sintomas, evolução e resposta positiva ao uso de medicamentos anti-enxaqueca. Cerca de 2/3 dos pacientes que são capazes de fornecer informações fidedignas, referem uma associação com a Síndrome do Intestino Irritável, posto que 11% deles apresentam história de enxaqueca. Alterações emocionais ocorrem em 40% dos pacientes e 50% destes têm história familiar positiva para Síndrome do Intestino Irritável ou enxaqueca.

Um conceito recente sobre a fisiopatologia da SVC sugere que a depleção da energia mitocondrial devido a uma mutação, associada à precipitação por estresse ou excitação, podem ser os fatores deflagradores para o aparecimento dos episódios de vômitos em pacientes com SVC.

Características clínicas

Aproximadamente entre 40 a 80% dos pacientes apresentam fatores desencadeantes que estão relacionados aos episódios de vômitos, a saber:

1.  Estresse psicológico
2.  Infecções
3.  Cansaço físico
4.  Alimentos específicos (queijo, chocolate.)
5.  Menstruação
6.  Clima quente
7.  Comer em excesso/jejum

Sintomas prodrômicos soem ocorrer em 1/3 dos episódios, os quais geralmente se iniciam na madrugada ou nas primeiras horas do dia, podem ter a duração de até 2 horas e mesmo se estender por até 10 dias, e se repetem de 4 a 12 vezes por ano. Em geral a média é de 4 vômitos/hora.

Os principais sintomas associados são: dor periumbilical, cefaleia, salivação e fotofobia. Os episódios tendem a ser os mesmos para cada indivíduo, e os pais são capazes de identificar eventos desencadeadores em 76% dos casos, sendo psicológicos e infecciosos em 47% e 31%, respectivamente. Vale enfatizar que emoções positivas são mais frequentemente identificáveis que o estresse negativo.

Diagnóstico

Há grande dificuldade diagnóstica porque não há uma etiologia definida, e, nem tampouco existem marcadores laboratoriais específicos para o diagnóstico de certeza. Por estas razões foram criados critérios para o auxílio diagnóstico, e atualmente existem 2 entidades que desenvolveram tais critérios, a saber: a) ROMA IV (2016); b) NASPGHAN (2008)

Critérios Diagnósticos     
                  
a) ROMA IV

2 ou mais episódios de intensa náusea e vômitos com duração de horas ou dias; retorno para o estado de saúde habitual com duração de semanas a meses.
* Os dois critérios devem estar presentes
** Mudança de 3 episódios (ROMA II) para 2 visando facilitar o reconhecimento da CVS e diminuição do sofrimento do paciente

b) NASPGHAN

Devem ocorrer pelo menos 5 crises em qualquer intervalo, ou um mínimo de 3 episódios em um período de 6 meses. Episódios de náusea e vômitos intensos durando de 1 hora a 10 dias, separados por pelo menos 1 semana. Deve haver um padrão estereotipado em cada paciente, os vômitos durante os ataques ocorrem no mínimo 4 vezes/hora, por pelo menos 1 hora. Há o retorno ao estado clínico normal entre os episódios e não deve haver atribuição à qualquer outra enfermidade.
* Todos os critérios devem estar presentes

Diagnóstico Diferencial

O desafio que se apresenta é diferenciar os pacientes que apresentam causas bem determinadas para os vômitos (10%), daqueles com causa idiopática (90%). O emprego destes critérios ajuda a diferenciá-los, o que irá evitar submeter os pacientes a procedimentos desnecessários.

Os critérios propostos pela NASPGHAN sugerem alguns sintomas suspeitos que devem ser investigados, tais como:

1-         Vômitos biliosos, dor abdominal intensa, com sinais de peritonite:

Observar possíveis sinais de obstrução intestinal que podem estar presentes na má rotação intestinal e aderências; hepatite, pancreatite, obstrução da junção uretero-pélvica. Deve-se realizar investigação apropriada e específica solicitando os seguintes exames: raio X do abdome, amilase e lipase séricas, hepatograma, ultrassonografia e/ou tomografia do abdome.

Caso ocorra hematêmese não há recomendação imperiosa para realização de endoscopia digestiva alta, a não ser que o paciente apresente sintomas entre os episódios que indiquem patologia específica ou sangramento em grande quantidade.

Ao se suspeitar de porfiria deve-se considerar a gravidade, a intensidade dos vômitos e a dor abdominal recorrente, associadas a ansiedade, depressão, alucinação, convulsão e paresia das extremidades.

2- Ataques precipitados por outra doença, jejum ou refeição com alto teor de proteína:

Deve-se levar em consideração a possibilidade de eventuais transtornos metabólicos (ácidos graxos, ciclo da ureia, aminoácidos, ciclo mitocondrial de energia) seguidos de estado catabólico induzido por jejum, infecção ou refeição com alto teor de proteína. Geralmente as afecções metabólicas aparecem logo após o nascimento, os defeitos no ciclo da ureia são diagnosticados com dosagem de amônia plasmática acima de 150µm/L, as deficiências enzimáticas parciais podem ser silenciosas até que ocorram fatores precipitantes que podem ser detectados nas análises sanguíneas e urinárias.

3. Anormalidades no exame neurológico:

Caso existam sinais localizatórios no exame neurológico, tais como, alteração recente da personalidade e/ou sinais de hipertensão intracraniana deve-se realizar exame de neuroimagem. Nestes casos a maior dificuldade está em diferenciar alteração do estado mental, pois os pacientes com SVC apresentam alteração da consciência durante os episódios de vômitos (letargia, desorientação). Na SVC, a criança está orientada, é capaz de responder a comandos, mas prefere não responder por causa da náusea.  
    
Figura 1- Gráfico esquemático dos critérios diagnósticos para SVC e o guia de conduta a ser seguido



Figura 2- Diagnósticos Diferenciais a serem considerados

Algumas situações tornam difícil a diferenciação de um episódio de SVC com gastroenterite viral, entretanto, deve-se levar em consideração que há necessidade de se empregar uma taxa de reidratação intravenosa 75 vezes maior na SVC do que na gastroenterite por rotavírus.

A dor abdominal pode ser muito intensa a ponto de se considerar a indicação de laparotomia por suspeita da existência de abdome agudo. Dentro do sistema digestório, a má-rotação intestinal com volvo intermitente é a complicação mais grave e comum, que pode resultar em grande ressecção de intestino delgado.

Letargia, dificuldade para falar, andar, ou interagir, pode simular semi-coma e preocupa quanto à presença de choque, meningite ou intoxicações.

Vale enfatizar que devido ao elevado grau de dificuldade em se estabelecer o diagnóstico da SVC o tempo para se comprovar de forma definitiva a ocorrência desta síndrome tarda em média 2,7 anos.

segunda-feira, 28 de novembro de 2016

ALLERGIC PROCTOCOLITIS IN INFANTS: analysis of the evolution of the nutritional status

Ludmilla S CAMARGO, Jonas AC SILVEIRA, José AAC TADDEI e Ulysses FAGUNDES NETO

Arq. Gastroenterol. vol.53 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2016



ABSTRACT

Background

Allergic proctocolitis is a disease that affects infants in the first months. The change in feed is the primary factor for clinical improvement and maintenance of the nutritional status of the infant.

Objective

Study the anthropometric evolution of infants with allergic proctocolitis at diagnosis and 1 to 6 months after nutritional intervention.

Methods

A retrospective cohort of infants with allergic proctocolitis diagnosis followed at the Pediatric Gastroenterology Institute of São Paulo (IGASTROPED), Brazil. The database with clinical, therapeutic and anthropometric data was obtained from medical records of outpatient infants. The therapeutic intervention was characterized by 1) exclusive breastfeeding with maternal exclusion diet of the six allergens (EBF-MED) or 2) no breastfeeding and use of hypoallergenic formulas.

Results

Of the 44 infants diagnosed with allergic proctocolitis, 23 were female. The median age of the infants was 3.5 months at the time of admission and 6 months after the intervention. The main clinical complaint was hematochezia with or without other symptoms of allergic proctocolitis. No difference was shown in the infants anthropometric evaluation between the two diets.

Conclusion

The duration of the allergic proctocolitis did not induce worsening of the infants nutritional status. Importantly, both nutritional interventions were able to keep the infants within the growth channel and resulted in the total clinical symptoms remission. Considering the fundamental mother-child link promoted by breastfeeding, the present data highlights the beneficial role of EBF-MED on the nutritional status of infants diagnosed with allergic proctocolitis in addition to the lower cost that breastfeeding brings compared the use of hypoallergenic formulas.

Key words: Colitis; Breast feeding; Milk hypersensitivity; Infant nutrition


RESUMO

Contexto

Proctocolite alérgica é uma enfermidade que afeta lactentes nos primeiros meses. A modificação na alimentação é o fator primordial para melhora do quadro e manutenção do estado nutricional do lactente.

Objetivo

Avaliar a evolução antropométrica de lactentes com proctocolite alérgica no momento do diagnóstico e 1 a 6 meses após a intervenção nutricional.

Métodos

Coorte retrospectiva de lactentes com diagnóstico de proctocolite alérgica acompanhados no Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo (IGASTROPED), Brasil. Os dados foram obtidos a partir dos prontuários de lactentes atendidos ambulatorialmente, coletando-se informações acerca do diagnóstico clínico, conduta terapêutica e dados antropométricos. A intervenção terapêutica foi caracterizada 1) aleitamento materno exclusivo com dieta de exclusão materna de seis alérgenos (AME-DEM) 2) fórmulas hipoalergênicas.

Resultados

Dos 44 lactentes diagnosticados com proctocolite alérgica, 23 eram do sexo feminino. A mediana de idade dos lactentes foi de 3,5 meses no momento da admissão e de 6 meses após a intervenção. A queixa clínica principal foi hematoquezia associada ou não a outros sintomas da proctocolite alérgica. Não houve diferença estatística na avaliação antropométrica dos lactentes em ambas as dietas.

Conclusão

A vigência da proctocolite alérgica não provocou agravo do estado nutricional dos lactentes e apesar de diferentes intervenções nutricionais, os lactentes se mantiveram dentro do canal de crescimento e ocasionou o desaparecimento total dos sintomas clínicos. A despeito destes resultados, destaca-se o papel benéfico do AME-DEM no processo de manutenção do estado nutricional do lactente e do vínculo mãe e filho, além do menor custo que o aleitamento materno traz comparado a utilização de fórmulas hipoalergênicas.

Palavras-Chave: Colite; Aleitamento materno; Hipersensibilidade a leite; Nutrição do lactente

http://www.igastroped.com.br/allergic-proctocolitis-in-infants-analysis-of-the-evolution-of-the-nutritional-status/