segunda-feira, 17 de junho de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 4 - B)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Manejo invasivo da DRGE

Cirurgia Antirrefluxo     

A indicação da cirurgia antirrefluxo (CAR), após alcançar um pico em 2009, diminuiu significativamente na última década, como resultado de uma diminuição do entusiasmo tanto dentre os médicos quanto aos pacientes. Considerando-se um paciente médio a CAR é buscada seguindo três possibilidades: (a) como uma opção de manejo de longo termo da DRGE sobrepondo-se ao tratamento médico, (b) devido à persistência de sintomas comprovados da DRGE ou a existência de lesão na mucosa esofágica a despeito do tratamento clínico máximo e (c) quando há uma ruptura estrutural significativa na junção esofagogástrica (por exemplo, uma grande hérnia de hiato).

A CAR verdadeiramente reduz os sintomas nos pacientes com DRGE comprovada, posto que 90% dos pacientes apresentam-se livre dos sintomas em até 10 anos de seguimento. Por outro lado, a CAR pode estar associada com distensão abdominal incômoda, relacionada à incapacidade de eliminar o ar deglutido e, também, com uma percepção aumentada de distensão gástrica. Disfagia precoce é comum durante as 4-6 primeiras semanas após a cirurgia, e a persistência da disfagia além de 12 semanas, pode ser consequência de anormalidades morfológicas na junção esofagogástrica, ou disfunção motora esofágica. A reoperação esofágica é relatada em até 16% dos casos em virtude da recorrência dos sintomas da DRGE ou por disfagia. Quando ocorre um fracasso da fundoplicatura, as razões frequentemente incluem equívoco na indicação, avaliação incompleta pré-operatória e a técnica cirúrgica inapropriada.

Aumento Magnético do Esfíncter

Um bracelete magnético de titânio encapsulado pode ser cirurgicamente implantado ao nível da junção esofagogástrica para aumentar o tônus do esfíncter esofágico inferior nos pacientes com DRGE sintomática. O bracelete permite a abertura do esfíncter para a passagem do alimento, porém, evita o movimento retrógrado do conteúdo gástrico. O tamanho do bracelete pode ser adaptado para encaixar de forma individual na circunferência da junção esofagogástrica, e pode ser implantado laparoscopicamente com mínimas complicações intraoperatórias. O bracelete de titânio encapsulado pode, portanto, ser uma alternativa viável à cirurgia antirrefluxo, para os pacientes com a DRGE bem documentada, particularmente nos pacientes com regurgitação e que não apresentam uma ruptura estrutural significativa da junção esofagogástrica ou uma disfunção motora do corpo esofágico. Entretanto, as consequências de longo termo da implantação do bracelete de titânio devem ser mais bem compreendidas.

Terapêutica Endoscópica

Ao longo dos últimos 20 anos, inúmeros estudos foram realizados em relação às várias formas de intervenção endoscópica no manejo da DRGE, porém, a maioria delas foi abandonada em virtude de falta de eficácia e/ou complicações indesejáveis. Atualmente, somente 2 intervenções endoscópicas encontram-se disponíveis: a) aplicação de radiofrequência ao nível da junção esôfago gástrica e (b) fundoplicatura transoral desprovida de incisão.

Não respondedores ao Inibidores de Bomba de Próton (NR-IBPs)  

Cerca de até 40% dos pacientes que sofrem de azia apresentam uma resposta incompleta ou falta de resposta à medicação com o IBP ingerido uma vez ao dia.

O aumento da adesão e a garantia de ser administrada uma dose apropriada do IBP são importantes estratégias para reduzir o uso abusivo de doses duplas do IBP (Figura 1).


Otimização

A percepção da gravidade dos sintomas da DRGE, o número de comprimidos consumidos ao dia, a idade, o sexo e o status social dos pacientes, aliados a outros fatores comprometem a adesão ao tratamento com os IBPs. A otimização da dosagem do IBP é parte integral do manejo dos pacientes que relatam uma resposta parcial ou mesmo ausência de resposta com a utilização da dose padrão do IBP; o aumento da adesão é necessário para obter os benefícios máximos destes medicamentos. Dividindo a dose padrão de um IBP, demonstrou-se ter um controle maior do pH intragástrico. Um dado muito importante é que a dose dividida fornece um melhor controle do pH intragástrico à noite.

Comorbidades psicológicas, estresse e hipervigilância são fatores que exacerbam os sintomas e necessitam, portanto, de maiores cuidados de saúde e afetam a resposta ao tratamento com o IBP. Intervenções precoces devem, portanto, ser consideradas naqueles pacientes que relatam resposta parcial ou ausência de resposta ao tratamento com o IBP. Entretanto, quando os sintomas persistem à despeito da otimização da terapia com o IBP uma vez ao dia, uma estratégia aconselhada é aumentar a dose para 2 vezes ao dia, e, com este procedimento, em geral se obtém alívio dos sintomas.

DRGE refratária versus Azia refratária         
   
A DRGE refratária e a azia refratária têm sido utilizadas de forma intercambiável como consequência a um fracasso na resposta ao tratamento com os IBPs ingeridos em dose dupla diariamente. Entretanto, embora os termos representem cenários clínicos diferentes, são constituídos por grupos de pacientes não necessariamente diferentes. A DRGE refratária é definida pelos sintomas causados pelo refluxo do conteúdo gástrico, mas que não respondem a uma dose dupla dos IBPs durante um período de 12 semanas de tratamento. A ênfase desta definição se baseia nos sintomas (azia e regurgitação) que estão claramente relacionados com o refluxo gastroesofágico. Para estes pacientes devem ser buscadas modificações no estilo de vida, dose apropriada do IBP, sua adesão ao tratamento, comorbidades psicológicas e sobreposição com transtornos esofágicos funcionais ou outros transtornos digestivos funcionais. A azia refratária, por outro lado, pode ser causada por vários mecanismos, tanto na ausência exclusiva da DRGE como associada à DRGE. A azia refratária é definida como aquela azia que não responde a uma dose dupla do IBP durante um período de 12 semanas de tratamento. Possíveis mecanismos de fracasso no tratamento incluem falta de adesão, dose inapropriada, redução da biodisponibilidade, rápido metabolismo do IBP, esofagite eosinofílica, dismotilidade esofágica, esvaziamento gástrico retardado, transtornos digestivos concomitantes e comorbidades psicológicas.

Transtornos esofágicos funcionais   
 
A azia funcional consiste em queimação retroesternal com desconforto ou dor, com ausência do alívio dos sintomas a despeito de um tratamento anti-secretor ótimo.

Manejo da azia refratária   

A avaliação da azia refratária tipicamente se inicia com a realização da EDA associada à biópsia para excluir esofagite eosinofílica.  No caso de a biópsia endoscópica ser negativa, os pacientes devem ser submetidos a monitoração ambulatorial para o refluxo, a qual pode ser realizada pela impedancio-pHmetria ou mesmo a pHmetria prolongada monitorada com uma cápsula de pH wireless.

 Tratamento dos transtornos esofágicos funcionais.

Todos os pacientes portadores de transtornos esofágicos funcionais devem ser tranquilizados a respeito da natureza benigna dos seus sintomas. A maioria dos pacientes requer intervenção terapêutica, e, alguns podem necessitar um manejo mais aprofundado por psiquiatras, medicina alternativa, acupuntura ou por outros experts da medicina funcional (Tabela 3).


Conclusões     

As estratégicas atualmente disponíveis, para o manejo da DRGE têm se baseado durante muitas décadas no desenvolvimento de medicamentos farmacêuticos e não farmacológicos, que têm considerado os riscos, embora limitados, da supressão crônica de ácido. Tem ocorrido um reconhecimento crescente de que os transtornos esofágicos funcionais são os mecanismos mais importantes da azia persistente. Os princípios básicos dos manejos da DRGE são os seguintes, a saber: utilização dos IBPs somente  quando necessário, na menor dose que possibilite controlar os sintomas; otimização do tratamento quando os sintomas persistem a despeito do uso de dose única diária do IBP nos pacientes com DRGE comprovada; indicação de EDA e testes da função esofágica para determinar os mecanismos de geração dos sintomas, quando da persistência dos mesmos, a despeito do tratamento ótimo com o IBP ter sido proposto; considerar outros tratamentos clínicos, cirurgia antirrefluxo, ou intervenções endoscópicas, para os pacientes incapazes de tolerar ou que não desejam utilizar a supressão ácida. Neuromoduladores são os pilares básicos no manejo dos transtornos esofágicos funcionais.  

Referências Bibliográficas
1-  Gyawall CP & Fass R – Gastroenterology 2018;154:302-18
2-  Roamn S et al – Neurogastroenterol Motil 2017;29:1-15
3-  Fujwara Y et al – Gastroenterol Clin North Am 2013;42:57-70
4-  El-Serag H – Dig Dis Sci 2008;53:2307-12


terça-feira, 11 de junho de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 4 - A)


Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Parte 4: Tratamento 

Estilo de vida

Medidas de estilo de vida para reduzir os sintomas do refluxo devem ser planejadas concomitantemente às manifestações clínicas e devem ser recomendadas para todos os pacientes com a DRGE. Infelizmente, muitas instruções não são claramente definidas pelos profissionais da saúde para promover as modificações no estilo de vida, ou então, são oferecidas aos pacientes apenas listas impressas das atividades que devem ser seguidas, tais como, itens de alimentos a serem evitados, as quais os pacientes, em geral, encontram dificuldades para serem adotadas. Alguns pacientes relatam que certos alimentos específicos induzem aos sintomas da DRGE, incluindo cítricos, alimentos picantes, cafeína, chocolate e alimentos gordurosos. Entretanto, uma longa lista de restrições dietéticas apresenta um valor limitado na redução dos sintomas esofágicos.

A associação entre ganho de peso e sintomas da DRGE está bem estabelecida nos estudos populacionais; ganho de peso está também associado com o risco aumentado de esofagite erosiva e esôfago de Barret. Até mesmo modesto ganho de peso pode exacerbar os sintomas da DRGE, tanto em indivíduos não obesos como em obesos, particularmente nas mulheres. Consequentemente, a perda de peso e a redução da circunferência da cintura têm sido demonstrados como fatores de redução da DRGE, exposição ácida ao esôfago e eventos de refluxo pós-prandial.

Em virtude de os sintomas terem o costume de se exacerbar no período noturno, causando um fracasso no tratamento da DRGE, deve-se enfatizar as modificações no estilo de vida nos horários noturnos. A elevação da cabeceira da cama reduz os episódios de refluxo por proporcionar uma depuração ácida mais rápida e um menor número de sintomas de refluxo, quando comparada com a posição horizontal da cama. O tempo de exposição de ácido no esôfago é mais longo e a depuração de ácido é mais vagarosa quando o indivíduo se deita sobre o seu lado direito em comparação com o lado esquerdo, possivelmente porque a junção gastresofágica encontra-se acima do nível do pool de ácido, quando o indivíduo se deita sobre o lado esquerdo.

Inibidores da Bomba de Próton (IBP)

Os IBPs são os pilares do manejo terapêutico da DRGE, porque provocam o bloqueio, de forma irreversível, da bomba de próton presente nas células parietais do estômago. Os efeitos não são imediatos porque os IBPs necessitam se concentrar no canalículo secretor de ácido da célula parietal, antes de inibir a bomba de próton. A produção de ácido é suprimida até que novas bombas de próton se regenerem, por essa razão o IBP deve ser administrado todos os dias para poder, assim, assegurar uma supressão ácida continuada. Os IBPs não afetam os mecanismos fisiopatológicos do refluxo, nem tampouco reduzem os números dos eventos de refluxo; ao contrário, eles alteram o pH do material refluído tornando-o fracamente ácido ou alcalino. Para se obter uma ótima eficácia os IBPs devem ser ingeridos de 30 a 40 minutos antes das refeições.

Os sintomas típicos da DRGE são reduzidos por meio do tratamento com o IBP. Esse fato levou à prática de um ensaio terapêutico com IBP, ao invés de se realizar testes de investigação esofágica, nos pacientes que se queixam de azia desprovidos de sintomas de alarme (Tabela 1).

O tratamento com o IBP de forma esporádica pode reduzir o ônus da utilização diária do medicamento para os pacientes, mas pode levar a uma satisfação sub-ótima no manejo dos sintomas, quando comparado com o tratamento contínuo com o IBP. A monitoração do pH esofágico nos pacientes com a DRGE bem definida, demonstrou um aumento do agravo de ácido no esôfago, nos dias em que os IBPs não foram administrados, em comparação com o tratamento contínuo.

A redução da dose do IPB para dias alternados ou sob demanda deve ser considerada analisando-se caso a caso; este tipo de tratamento mais provavelmente é benéfico para os pacientes que não apresentam esofagite erosiva de alto grau ou outras complicações da DRGE, tais com esôfago de Barret ou estenose péptica.

O uso a longo prazo do IBP tem sido implicado com vários efeitos adversos em grandes estudos populacionais, incluindo entre eles, diminuição da absorção de micronutrientes, infecções gastrointestinais e pulmonares, osteoporose e fraturas ósseas, ataque cardíaco, doença renal e demência.   Entretanto, nenhum estudo prospectivo corretamente desenhado confirmou a causa e o efeito entre o uso do IBP e o surgimento destes efeitos adversos. Mais ainda, o uso do IBP adquirido sem receita médica, segundo a opinião de experts da área, não mascara os sintomas de doenças gastrointestinais graves tais como as neoplasias (Tabela 2).


Os IBPs têm demostrado uma clara vantagem no tratamento das síndromes que apresentam lesão da mucosa ou nas apresentações clínicas típicas da DRGE. A abordagem terapêutica inicial com o IBP demonstrou-se ter custo benefício positivo. Após a abordagem exitosa com o IBP, em nível secundário pode-se propor a incorporação dos antagonistas de receptores de H2.

Antagonistas do Receptor de H2 (H2RAs)

Os H2RAs bloqueiam as secreções ácidas competindo com os receptores de histamina na célula parietal gástrica. Os H2RAs promovem a cura em 41% dos pacientes com esofagite em comparação de 18% a 20% com placebo; ocorreu alívio da azia de 48% a 56% nos pacientes após 4-12 semanas de tratamento com os H2RAs. Há uma relação direta entre a dose dos H2RAs e o grau da cura esofágica, pois doses mais altas são mais eficazes do que as doses mais baixas. Entretanto, de uma maneira geral, as H2RAs são menos eficazes do que o tratamento com o IBP. As H2RAs são majoritariamente utilizadas como um degrau abaixo no tratamento para os pacientes com sintomas não complicados da DRGE, logo após a remissão dos sintomas induzida pelos IBPs. Entretanto, a terapêutica seguindo um degrau abaixo é geralmente apenas recomendado para os pacientes que não apresentam esofagite erosiva ou esôfago de Barret; nestes pacientes, o valor do tratamento continuado com o IBP é considerado ser mais significativo do que aquele com os H2RAs.

A adição dos H2RAs ao regime terapêutico com os IBPs, pode melhorar o controle da acidez gástrica com uma duração mais prolongada de pH intragástrico acima de 4, quando comparado ao IBP isoladamente. Os H2RAs, portanto, tem sido utilizados como um regime terapêutico auxiliar ao IBP, naqueles pacientes cujos sintomas não respondem adequadamente ao tratamento com o IBP.

Medicamentos auxiliares

Antiácidos são basicamente compostos de alumínio, cálcio ou magnésio primariamente utilizados em um manejo de sintomas esofágicos intermitentes, particularmente azia. A sua maior vantagem refere-se ao rápido alívio dos sintomas, porém, os antiácidos não fornecem alívio sintomático prolongado, cura da esofagite erosiva, nem tampouco previne complicações da DRGE.

Alginatos, são polissacarídeos presentes na parede celular de algas marinhas, que em meio aquoso podem formar uma solução coloidal viscosa ou um gel, que são particularmente úteis para a neutralização de uma bolsa de ácido, a qual consiste em uma camada de sobrenadante ácido no estômago proximal localizado acima do alimento ingerido. Alginato quando utilizado em combinação com um antiácido, provoca uma maior redução da azia e pode aumentar o controle dos sintomas em relação ao uso isolado dos IBPs.

Agentes pró-cinéticos (metoclopramida, domperidone, mozapride) em algumas ocasiões são considerados para o tratamento de pacientes com sintomas da DRGE, supostamente por aumentar o tonus basal do esfíncter esofágico inferior, facilitar a depuração esofágica do material refluído, e acelerar o esvaziamento gástrico. Entretanto, estudos de meta análise, randomizados, encontraram somente modestos alívios nos escores dos sintomas quando os pro-cinéticos foram acrescentados ao tratamento com o IBP. A combinação não aumentou o nível de cura da esofagite erosiva, nem tampouco melhorou o desempenho da motilidade esofágica, e, por outro lado, aumentou o risco de eventos adversos colaterais. É mais provável que esses agentes sejam benéficos primariamente na DRGE devido a um retardamento do esvaziamento gástrico, o que foi documentado por testes objetivos.

Referências Bibliográficas
1-  Gyawall CP & Fass R – Gastroenterology 2018;154:302-18
2-  Roamn S et al – Neurogastroenterol Motil 2017;29:1-15
3-  Fujwara Y et al – Gastroenterol Clin North Am 2013;42:57-70
4-  El-Serag H – Dig Dis Sci 2008;53:2307-12

segunda-feira, 13 de maio de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 3 - B)

Parte 3: Avaliação dos testes diagnósticos tradicionais e das novas propostas


Teste da pHmetria de 24 horas

O teste padrão de monitoração do pH mensura a exposição de ácido no esôfago distal, utilizando-se um eletrodo de pH acoplado distalmente a um cateter, o qual é introduzido através do nariz e posicionado 5cm acima da margem superior do esfíncter esofágico inferior, determinado por meio da manometria. Cateteres múltiplos possuem eletrodos de pH adicionais localizados mais proximalmente no esôfago, com ou sem eletrodo de pH gástrico. Estes eletrodos permitem a detecção dos eventos de refluxo ácidos no esôfago proximal e/ou na faringe, e, também, avaliam o grau de supressão do ácido gástrico. Este tipo de teste pode ser útil na avaliação dos sintomas extra-esofágicos da DRGE, particularmente, laringite, tosse crônica e asma.

Em virtude das limitações inerentes à monitoração do pH baseando-se no cateter acoplado a uma cápsula de pH wireless foi criada em 2003. Esta cápsula é colocada no esôfago distal e, a partir deste ponto, transmite as mensurações do pH para um dispositivo de gravação colocado na cintura do paciente. Este tipo de captação, além de ser desprovida de fios, permite gravar as medidas de pH por 48 a 96 horas. Este tipo de cápsula de pH detecta eventos de refluxo em níveis mais elevados de sensibilidade devido à monitoração mais prolongada (Figura 2A).


O racional para a realização dos testes de pHmetria, antes do tratamento cirúrgico ou endoscópico, baseia-se na garantia da evidência objetiva da existência de um refluxo patológico.

Monitoração de episódios fracamente ácidos ou não ácidos

Após as refeições ou durante o tratamento com o IBP, a maioria dos episódios de refluxo são fracamente ácidos ou não ácidos, porém, estes episódios podem provocar sintomas típicos ou atípicos de refluxo. O refluxo não ácido é difícil de ser detectado pela pHmetria. A monitoração esofágica pela impedanciometria permite a detecção de eventos de refluxo independentemente do pH. A monitoração da impedância e do pH, geralmente são realizadas em combinação, e uma distinção pode ser feita entre os episódios de refluxo, a saber: ácido (pH <4 4="" 7="" alcalino="" cido="" e="" entre="" fracamente="" ph="">7). Esta técnica também permite distinguir a composição do refluxo (ar, líquido ou misto), extensão proximal e os tempos de depuração (Figuras 2B e 2C).

O teste da impedancio-pHmetria é considerado o método mais acurado e detalhado para avaliar o refluxo gastroesofágico e aumenta o rendimento da monitoração do refluxo nos pacientes com DRGE. Os traçados da impedancio-pHmetria devem ser analisados de uma forma quantitativa em busca de um número aumentado de episódios de refluxo (ácido e não ácido), exposição prolongada ao ácido, volume, ou número aumentado de eventos de refluxos proximais. 

Análise da associação de sintomas

Além da mensuração quantitativa da exposição do esôfago ao ácido ou não ácido, a monitoração do pH e da impedância permitem a avaliação das associações entre os sintomas relatados e os eventos de refluxo ácido ou não ácido. O índice de sintomas (IS) e a probabilidade de associação de sintomas (PAS) são os índices mais comumente utilizados. O IS calcula a porcentagem de episódios de sintomas relacionados ao refluxo durante o período de estudo. O PAS é calculado baseando-se na construção de uma tabela de contingências 2x2 de eventos de sintomas e de refluxo. Este índice é atualmente mais comumente utilizado na pesquisa e na prática clínica, a despeito da limitação de informação acerca da sua acurácia. Os critérios de Roma IV recomendam a utilização do PAS para diferenciar a hipersensibilidade ao refluxo do transtorno funcional, a despeito da falta de resposta ao tratamento com o IBP e os parâmetros fisiológicos normais de refluxo em ambos os grupos. Por outro lado, deve-se levar em consideração as limitações da utilização do PAS considerando-se que escores positivos do PAS nos pacientes que não respondem ao tratamento com o IBP, e apresentam resultados normais pela monitoração ambulatorial do refluxo esofágico, não devem ser utilizados para uma possível indicação no tratamento da DRGE.          

Novos parâmetros da impedanciometria

Outros parâmetros da impedanciometria, além do número de episódios de refluxo ou do volume de exposição, podem ser considerados, tais como: movimentação de gás, a impedância basal e a onda peristáltica pós-refluxo induzida pela deglutição, formas recentemente propostas para aumentar o rendimento diagnóstico da DRGE. A impedanciometria permite um rastreamento preciso do movimento do ar intra-esofágico e a distinção entre a típica eructação gástrica da eructação supra gástrica. Nos pacientes portadores de DRGE a eructação supra gástrica é comum. Além disso, em muitos pacientes portadores da DRGE a eructação supra gástrica também pode provocar refluxo ácido e, desta forma, contribuir para a exposição ácida esofágica total.

A análise dos traçados da monitoração impedancio-pHmetria permite a mensuração da impedância basal, ou seja, valores da impedância estável na ausência da deglutição, eructação ou alterações da impedância induzidas pelo refluxo. Valores basais da impedância correlacionam-se com o estado de integridade da mucosa esofágica. Valores basais baixos da impedância, estão associados com aumento da exposição ácida e sensibilidade ao ácido. Desde um ponto de vista diagnóstico, a impedância basal encontra-se normal nos pacientes com azia funcional. Valores baixos da impedância basal são observados nos pacientes com esofagite erosiva, esôfago de Barret, EEo, ou estase do bolus, secundários a transtornos de motilidade esofágica. Alterações da impedância também podem ser utilizadas como medida da depuração esofágica associada ao peristaltismo. O refluxo gastroesofágico é seguido por um reflexo induzido pela deglutição ou por peristaltismo secundário. O efeito da depuração da atividade peristáltica pode ser medido por meio das alterações da impedância após o refluxo.

Novas Técnicas

Impedanciometria da mucosa esofágica

Uma importante observação clínica obtida a partir da monitoração da impedancio-pHmetria, foi a de que em pacientes com DRGE grave a análise da mensuração da impedanciometria ambulatorial não se mostrava confiável, porque os valores basais eram muito baixos para serem interpretados com acurácia. Este conceito deflagrou o desenvolvimento da impedanciometria da mucosa esofágica (IM). A IM envolve a colocação endoscópica de uma sonda através do canal endoscópico de trabalho e que faz contato direto com a mucosa esofágica. Esta sonda é utilizada para mensurar a impedância ao longo da mucosa, por tempo prolongado, sem a necessidade de se ter um incômodo cateter instalado no esôfago, durante a noite. O IM permite a diferenciação da DRGE, ambas erosivas e não erosivas, da EEo, acalasia, e do esôfago sadio (Figuras 3A e 3B).


A mensuração do IM se correlaciona inversamente com a contagem de eosinófilos. Estudos de validação demonstraram que a IM era mais baixa nos locais da DRGE erosiva, do que nas áreas não erosivas, e que os valores de impedância aumentavam gradualmente desde o esôfago distal para o proximal, nos pacientes com DRGE, mas não nos indivíduos com ausência da DRGE. Mais ainda, a IM detecta a DRGE com maior especificidade do que a monitoração do pH (95% x 64%) e com valores preditivos positivos mais altos (96% x 40%) (Figura 3B).

A IM normaliza-se nos pacientes com DRGE submetidos a tratamentos com supressão ácida, e, portanto, a mensuração da IM determina as alterações causadas pela DRGE, as quais são reversíveis com o tratamento específico. Vale ressaltar que estudos recentes indicam que a IM pode ser usada para distinguir entre pacientes com DRGE x azia funcional.

Imagem da banda estreita (IBE)

A IBE utiliza um filtro de espectro de banda estreita para visualização dos padrões da mucosa e da sua microvascularização. A IBE aumenta o contraste e permite a detecção de alterações na microvascularização da mucosa de pacientes com DRGE. A IBE endoscópica tem permitido a identificação de pequenas alterações, tais como as da superfície vilositária da mucosa, ilhas da mucosa, microerosões, e vascularização aumentada na junção escamosa colunar. A IBE é, portanto, utilizada para detectar a DRGE, e determinar a regressão da DRGE após tratamento com o IBP.

Futuros caminhos

Os testes diagnósticos atuais para a DRGE permitem a determinação de diferentes fenótipos nos pacientes com sintomas de refluxo, tais como a doença erosiva e a doença não erosiva, a hipersensibilidade esofágica e a azia funcional. Estas classificações são baseadas nos achados endoscópicos e na monitoração do refluxo. A distinção entre hipersensibilidade esofágica e azia funcional depende das análises encontradas na relação refluxo/sintomas (Índices IS e PAS), que são de certa forma subjetivos.

Técnicas mais aprimoradas são necessárias para determinar os fenótipos dos pacientes com a DRGE não erosiva e confirmar o diagnóstico da DRGE relacionada com os sintomas extra-esofágicos. A identificação de fenótipos corretos afeta, e muito, as opções terapêuticas para os pacientes. A hipersensibilidade ao refluxo poderia produzir o mesmo fenótipo tal qual aquele da azia funcional, nos tratamentos ambos com moduladores da dor. A cirurgia antirrefluxo deve ser reservada para pacientes com esofagite erosiva e para pacientes com a verdadeira esofagite não erosiva. Igualmente, o tratamento clínico ou cirúrgico antirrefluxo somente deve ser indicado para os pacientes com sintomas extra-esofágicos, no caso de o refluxo ter sido objetivamente identificado como a causa de tais sintomas, na ausência de outras causas potencialmente identificáveis, especialmente nos pacientes que respondem ao tratamento com o IBP.    

Referências Bibliográficas

1-  Vaezi MF & Sifrim D - Gastroenterology 2018;154:289-301
2-  Zerbibi et al – Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:366-372
3-  Vieth et al -Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1544-1551
4-   Vakil et al – Aliment Pharmmacol Ther 2017;45:1350-1357      

quinta-feira, 9 de maio de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 3 - A)


Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto


Parte 3: Avaliação dos testes diagnósticos tradicionais e das novas propostas

A Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) é uma condição clínica de elevada prevalência, que afeta até 20% da população do mundo ocidental. A identificação dos pacientes portadores da DRGE torna-se um desafio devido ao desempenho sub-ótimo dos testes diagnósticos. Pacientes suspeitados de sofrer da DRGE são inicialmente testados pela resposta terapêutica à supressão ácida, geralmente com o emprego de um inibidor de bomba de próton (IBP). Esta abordagem, conhecida sob a denominação de ensaio do IBP é utilizada com base nos sintomas que se creem causados pela DRGE. Queimação retroesternal (azia) e regurgitação, são os dois sintomas principais da DRGE, embora esta enfermidade possa causar outras queixas, tais como: dor torácica ou sintomas pulmonares, no ouvido, no nariz ou na garganta. Entretanto, os sintomas isolados não são apropriadamente sensíveis ou específicos para orientar as estratégias terapêuticas. Por outro lado, a resposta ou a falta dela devido a utilização de um ensaio inicial terapêutico com o IBP, não descartam e nem tão pouco confirmam, que a DRGE seja uma possível etiologia caso os sintomas persistam.   

Os testes diagnósticos para a DRGE são utilizados nas intervenções pré-cirúrgicas ou endoscópicas, para assegurar que os pacientes realmente apresentam a DRGE, e, também, nos pacientes com sintomas persistentes, a despeito do ensaio terapêutico inicial com o IBP. A persistência dos sintomas apesar do uso dos IBP, é a indicação mais frequente e mais desafiadora para o diagnóstico da DRGE. Considerando-se a complexidade dos sintomas apresentados pelos pacientes e os avanços técnicos no campo da pesquisa da DGRE, é importante e ao mesmo tempo desafiador, determinar se o refluxo contribui para os sintomas nos pacientes que não respondem a uma supressão agressiva dos IBP. A otimização de estratégias para aprimorar o diagnóstico da DGRE torna-se crítico para o êxito terapêutico e, ao mesmo tempo, reduzir o custo desnecessário da realização de testes diagnósticos sub-ótimos.

Esta revisão tem por objetivo avaliar o desenvolvimento técnico dos testes diagnósticos da DRGE, ao longo das décadas passadas, analisar a capacidade para identificar e/ou excluir a DRGE, e prever adequadamente a resposta ao tratamento. Estas competências são importantes para o desenvolvimento de novas drogas bloqueadoras de ácido e antirrefluxo, bem como os tratamentos endoscópicos e cirúrgicos da DRGE (Figura 1 e Tabela 1).
Figura 1- Teste diagnósticos da DRGE.


Tabela 1 – Principais avanços nos métodos diagnósticos da DRGE e suas desvantagens.

Endoscopia e Biópsia

Nos pacientes com sintomas da DRGE a realização precoce da endoscopia deve ser considerada no caso de seus sintomas fornecerem evidências de doença com complicações (por exemplo disfagia, perda de peso, hematêmese), Esofagite Eosinofílica (EEo), infecção ou lesão medicamentosa. A ausência de resposta ao tratamento apropriado com a terapia antisecretora, também deve ser prontamente levada em consideração para a realização da esôfagogastroduodenoscopia. Além disso, a endoscopia deve ser utilizada para o diagnóstico de esôfago de Barret, bem como, deve geralmente fazer parte da avaliação pré-operatória, naqueles pacientes considerados para serem submetidos à cirurgia antirrefluxo. A DRGE pode ser diagnosticada com segurança quando a endoscopia revela esofagite, porém, deve-se considerar que a endoscopia pode mostrar-se normal em aproximadamente 2/3 dos pacientes desprovidos de tratamento e que sofrem de azia e regurgitação.

Nos pacientes com sintomas típicos de refluxo os achados endoscópicos podem incluir esofagite, estenoses, esôfago de Barret e aspectos típicos de EEo. A endoscopia identifica estas enfermidades com altos graus de especificidade. Por outro lado, a endoscopia detecta a DRGE com baixo nível de sensibilidade e rendimento diagnóstico, porque muitos pacientes não apresentam erosões esofágicas decorrentes tanto da existência da DRGE não erosiva como por tratamentos recentes com os IBP.

Nos pacientes portadores da DRGE não erosiva, a avaliação histológica das biópsias da mucosa esofágica pode demonstrar papilas alongadas, hiperplasia das células basais, dilatação dos espaços intercelulares e infiltrado neutrofílico e/ou eosinofílico. Uma pontuação histológica global que incluiu todos esses achados diferenciou pacientes com a DRGE não erosiva, daqueles que apresentaram azia funcional e indivíduos sadios. Esta investigação utilizou como padrão de referência a monitoração com o teste da impedância–pHmetria.

Estudo radiológico contrastado do esôfago

O rastreamento fluoroscópico, após a ingestão de bário, pode detectar refluxo gastroesofágico espontâneo ou provocado. Vale ressaltar que a detecção do refluxo durante o exame contrastado identifica a DRGE com baixas sensibilidade e especificidade. O refluxo espontâneo ou induzido por este tipo de estudo pode ser observado em indivíduos sadios e pode estar ausente em pacientes com a DRGE.  

Monitoração ambulatorial do refluxo

Indicações

O papel original da pHmetria ambulatorial foi para determinar a presença de refluxo nos pacientes sintomáticos com endoscopia esofágica normal. Os pacientes com sintomas clássicos de refluxo, tais como, azia e regurgitação, que apresentavam achados endoscópicos normais, realizaram o teste da pHmetria ambulatorial durante 24 horas, para determinar se seus sintomas eram causados por uma exposição esofágica anormal de ácido, antes de iniciar o tratamento medicamentoso. Esta situação ocorreu em uma época em que a terapêutica supressiva de ácido era sub-ótima, o que necessitava de uma confirmação adicional fisiológica para o diagnóstico da DRGE. Entretanto, com o passar do tempo e com o uso de métodos de supressão ácida mais agressiva (IBP), a pHmetria começou a detectar a DRGE em níveis mais baixos de especificidade. Atualmente, a monitoração do refluxo esofágico está reservada para os pacientes que apresentam sintomas refratários ao uso dos IBP. Este objetivo pode ser alcançado tanto com a pHmetria isolada quanto com a impedanciometria associada a pHmetria.

 Indicações para a monitorização do refluxo:
·   Para documentar uma exposição esofágica anormal de ácido, nos pacientes que apresentam endoscopia negativa e considerados para serem submetidos a procedimentos endoscópicos ou cirurgia antirrefluxo;
·   Para os pacientes que tenham sido submetidos a um procedimento endoscópico, terapêutico ou a cirurgia antirrefluxo, que persistem em apresentar sintomas da DRGE;
· Para avaliar a suficiência no controle de ácido nos pacientes com DRGE complicada, tal como, o esôfago de Barret;
· Para avaliar pacientes refratários ao tratamento com os IBP (indicação mais comum).

Referências Bibliográficas

·        Vaezi MF et al; Sifrim D - Gastroenterology 2018;154:289-301
·        Zerbibi et al – Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:366-372
·        Vieth et al -Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1544-1551
·         Vakil et al – Aliment Pharmmacol Ther 2017;45:1350-1357      


quinta-feira, 18 de abril de 2019

Doença do Refluxo Gastroesofágico: uma atualização da apresentação, prevalência, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento (Parte 2 - B)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto


Mecanismos de Refluxo      
          
Em geral o refluxo ocorre por meio de quatro mecanismos, a saber: relações transitórias do EEI (rtEEI), baixa pressão do EEI, relaxamentos do EEI associados a deglutição e a tensão durante os períodos de baixa pressão do EEI. Os mecanismos que previnem contra o refluxo variam com as circunstâncias fisiológicas e a anatomia da junção esôfago-gástrica. Por exemplo, o diafragma crural pode ser de capital importância devido ao aumento abrupto da pressão intra-abdominal e o esforço. Em contraste a pressão basal do EEI, pode ser de importância primária durante a posição de repouso recumbente e no estado pós-prandial, e uma hipotensão do EEI pode predispor os pacientes a sofrerem mais episódios de refluxo à noite e após as refeições. Quando estes mecanismos protetores estão comprometidos os efeitos prejudiciais tornam-se somatórios, aumentando os números dos eventos de refluxo e uma exposição anormal aos refluxos esofágicos (Figura 8).

Figura 8

Há uma evidência convincente de que os rtEEI são os mecanismos mais frequentes de refluxo durante os períodos de pressão normal do EEI (acima de 10mmHg). Por definição relaxamentos transitórios da EEI ocorrem independentemente da deglutição, não são acompanhados por peristaltismo, são acompanhados por inibição diafragmática, e persistem por mais longos períodos do que os relaxamentos da EEI induzidos pela deglutição. O estímulo dominante da rtEEI é a distensão do estômago proximal, a qual estimula as fibras intraglanglionares terminais encontradas nos receptores finais dos aferentes vagais.

A DRGE pode ocorrer em decorrência de uma diminuição da pressão do EEI, tanto por esforço induzido ou por refluxo livre. O refluxo induzido por esforço ocorre quando há um episódio de hipotensão do EEI em associação com um aumento abrupto da pressão intra-abdominal. Dados de estudos de manometria indicam que este fato raramente ocorre quando a pressão do EEI é superior a 10 mmHg. O refluxo livre é caracterizado por uma diminuição do pH intra-esofágico na ausência de uma alteração identificável, tanto na pressão intragástrica quanto na pressão do EEI.

Episódios de refluxos livres são observados somente quando a pressão da EEI se encontra entre 0-4 mmHg da pressão intragástrica; este fato é observado em pacientes no estágio final da esclerodermia ou após a miotomia cirúrgica em pacientes com acalasia.        

Depuração Esofágica

Após ocorrer um evento de refluxo, a duração que a mucosa esofágica permanece exposta ao suco gástrico é denominada tempo de exposição ao refluxo ou tempo de contato do bolus. A exposição da mucosa aos componentes cáusticos e irritantes do suco gástrico provoca lesão, inflamação e sintomas; a depuração prolongada do ácido, se correlaciona com a intensidade da esofagite e a presença de metaplasia de Barret. Entretanto, o limiar para estas respostas e complicações variam, e, tudo indica, sejam influenciadas pela integridade do epitélio. A avaliação convencional da depuração esofágica, tem focado, portanto, na mensuração do pH, e o tempo de depuração ácida esofágica é determinado pelo tempo no qual o lúmen esofágico permanece acidificado pelo pH menor que 4, após o evento de um refluxo. Embora esta análise focalize sobre a acidez, novas metodologias têm utilizado a impedância como um sinal para analisar a presença e a depuração do bolus. Estas ferramentas têm sido úteis para identificar subpopulações que responderão à supressão ácida, e isto enfatiza a importância da exposição do refluxo além do ácido. 

A depuração esofágica do bolus e do ácido inicia-se com o peristaltismo após a ocorrência de um evento de refluxo, e esta ação é complementada por um tamponamento adicional causado pela saliva deglutida.  Portanto, as duas principais causas potenciais de exposição prolongada ao refluxo e da depuração ácida são decorrentes de uma disfunção que prejudica o esvaziamento esofágico via peristaltismo e da função salivar prejudicada. Entretanto, outro componente importante que pode impedir a depuração do refluxo é a hérnia de hiato, posto que esta anormalidade anatômica está associada ao re-refluxo durante a deglutição, a qual burla a função de esvaziamento pelo peristaltismo.

Sintomas não esofágicos da DRGE

Devido a exposição do esôfago ao material refluído, a DRGE provoca sintomas esofágicos (queimação retroesternal, regurgitação e dor torácica) e lesões (esofagite de refluxo, estenoses e esôfago de Barret). Entretanto, a DRGE também tem sido envolvida na patogênese de um número significativo de manifestações sintomáticas denominadas atípicas ou extra esofágicas, incluindo o ouvido, nariz e garganta (laringite e faringite); transtornos pulmonares (asma e tosse) e dentárias (erosão dentária). Há alguma controvérsia a respeito do papel da DRGE na patogênese destes transtornos e pouco se conhece acerca da fisiopatologia das manifestações extra esofágicas da DGRE.

As manifestações da DRGE podem surgir por meio de um mecanismo direto de refluxo, no qual a microaspiração do conteúdo gástrico causa lesão ao ouvido, nariz e garganta ou no epitélio respiratório.  Esse mecanismo encontra-se apoiado por estudos demonstrando a ocorrência de refluxo para as vias respiratórias superiores ao utilizar monitoramento do pH faríngeo ou análise dos componentes do suco gástrico (pepsina e bile) no fluido de lavagem brônquio-alveolar.  

Sensibilidade aos episódios de refluxo

A sensibilidade aumentada ao refluxo ácido tem sido implicada na baixa resposta terapêutica à supressão ácida nos pacientes com DRGE não erosiva. A sensibilidade mecânica poderia também contribuir para os sintomas relacionados ao refluxo. Pacientes com a DRGE erosiva não apresentam sensibilidade mecânica alterada do esôfago em comparação com controles, porém, pacientes com esôfago sensível ao ácido apresentam sensibilidade aumentada à distensão esofágica com balão. Estudos utilizando distensão com balão têm demonstrado a indução de queimação retroesternal e, também, que o esôfago proximal é mais sensível do que o distal. A ativação das vias aferentes mecânico-sensíveis quando o esôfago é distendido durante os eventos de refluxo, é, portanto, um importante mecanismo de geração de sintomas durante um episódio de refluxo fracamente ácido. Por exemplo, isso poderia ocorrer nos pacientes sintomáticos a despeito de uma terapia de supressão ácida adequada (Figura 9).  
 
   Figura 9


Mecanismos periféricos

Terminações nervosas que supostamente intermediam a sensibilidade dos conteúdos gástricos refluídos estão presentes na camada submucosa do esôfago, o que determina que o sinal do refluído necessita cruzar a barreira mucosa para possibilitar a percepção dos sintomas. A resistência diminuída pela penetração transmucosa dos componentes do material refluído é um potencial mecanismo periférico para a hipersensibilidade esofágica ao refluxo. A correlação morfológica desta perda da integridade da mucosa se deve ao achado de espaços intercelulares dilatados, quando as biópsias esofágicas são estudadas pela histologia, ou de forma mais acurada, pela microscopia eletrônica. Uma série de estudos têm demonstrado a existência de receptores ácidos sensíveis, expressos nas terminações nervosas da submucosa, e que são os transdutores sensoriais para os sintomas induzidos pelo refluxo. Estes estudos fornecem evidências de que os espaços intercelulares dilatados são uma consequência dos fatores agressivos do material refluído, que induzem o conteúdo do lúmen esofágico a ativar as terminações nervosas, levando à geração dos sintomas (Figura 10).  
    Figura 10
 
Mecanismos centrais

Mecanismos centrais, atribuídos às alterações do processamento dos sinais aferentes desde o esôfago, também têm sido explicados na patogênese da hipersensibilidade esofágica. Esses mecanismos poderiam envolver a amplificação dos sinais de entrada e a falta de inibição das vias descendentes anti-noceptivas. Estas vias são reguladas por fatores que afetam os mecanismos centrais, tais como: estresse, ansiedade e características da personalidade.

Sistemas de neurotransmissores envolvidos nos efeitos anti-noceptivos centrais incluem opioides endógenos, endocanabinóides e serotonina.

Inúmeros pacientes com DRGE relatam que o estresse exacerba seus sintomas. Estudos realizados por Fass e cols. e Bradley e cols. evidenciaram que estressores agudos exacerbaram os sintomas de queimação retroesternal em pacientes com DRGE, por acentuarem a resposta perceptiva à exposição ácida no esôfago. O estresse está frequentemente associado a alterações do processamento central dos sinais aferentes, como por exemplo, a queimação retroesternal.

Comorbidades psicossociais também determinam a intensidade da DRGE e a resposta à terapêutica. Pacientes com sintomas de refluxo geralmente sofrem de ansiedade e depressão. Estes pacientes apresentam acentuados efeitos dos sintomas e referem baixa qualidade de vida, mesmo quando os parâmetros de refluxo não diferem daqueles pacientes que não apresentam essas comorbidades.   

Conclusões

A fisiopatologia da DRGE continua a ser uma área de progressos na pesquisa, graças aos avanços tecnológicos que têm contribuído para as mudanças de conceitos. O conhecimento atual origina-se de pesquisas que têm focalizado na exposição ao refluxo e na respectiva sensibilidade esofágica à exposição do material refluído. A consideração de fatores motores e anatômicos tem permitido uma melhor compreensão das causas da exposição do refluxo. A natureza do material refluído determina seu impacto na existência de sintomas, lesões e complicações. Mecanismos sensoriais determinam a relação entre a exposição ao refluxo e a geração dos sintomas. Fatores primordiais são a função de barreira da mucosa, a expressão dos nervos sensoriais e o nível da modulação no sistema nervoso central. As respostas do sistema nervoso central são moduladas por vários fatores, tais como: estresse e comorbidades psicossociais. Uma maior compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dos sintomas da DRGE, e suas consequentes lesões, devem acarretar novos e mais eficazes opções para um melhor alvo no tratamento de cada paciente individualmente.    

Referências Bibliográficas

       1) Tack J & Pandolfino JE – Gastroenterology 2018;154:277-288
       2)Fass & cols. – Gastroenterology 2008;134:696-705
       3)Bradley & cols. – Gastroenterology 1993;88:11-19
       4)Jansson & cols. -Aliment Pharmacol Ther 2007;26:683-691