A Global, Evidence-Based Consensus on the Definition of a Gastroesophageal Reflux Disease in the Pediatric Population

 American Journal of Gastroenterology 2009;104:1278-1295

Minha História de vida e minha História vivida na EPM/UNIFESP (36)

Minha trajetória na carreira Acadêmica na Escola Paulista de Medicina (EPM) - Parte 3

Em setembro de 2007, em Toronto, fiz parte de um grupo de trabalho, envolvendo experts de diversos países da Europa, Estados Unidos, Japão e América Latina (eu fui o representante), denominado “A Global Evidence-Based Consensus on the Definition of Gastroesophageal Reflux disease in the Pediatric Population”, que se estendeu até dezembro quando nos reunimos em dezembro de 2007, em  Londres, para finalizarmos o documento que foi inicialmente apresentado no III World Congress of Pediatric Gatroenterology, Hepatology and Nutrition, em 2008, em Foz do Iguaçu e posteriormente publicado na revista American Journal of Gastroenterology (2009; 104:1278-95) (Figuras 30-31-32).

Figura 30- Participantes do Grupo de Trabalho em Toronto, da esquerda para a direita: Eric Hassal (Canadá), Yvan Vandeplas (Bélgia), Benjamin Gold (EUA), Sybele Kolettzko, Phillip Sherman (Canadá), eu, Suichiro Kato (Japão), Susan Orenstein (EUA) e Colin Rudolph (EUA).

 

Figura 31- Membros do Grupo de Trabalho em plena atividade.

Figura 32- Membros do Grupo de trabalho na reunião de Londres.

Em Portugal dei palestras em Lisboa e no Porto, na Espanha em Madri e Huelva (Figuras 33-34-35-36-37).

Figuras 33-34- Acima uma palestra no evento em Lisboa, em 1994; abaixo, no coquetel do evento com Fábia, Francisco Penna e Luciano Peret.

Figuras 35-36- Minha participação do curso de Mestrado Internacional na Universidade Internacional de Andalucia, em La Rábida, em 1996. Acima uma das minhas palestras, lá estive por toda uma semana; abaixo, o grupo de alunos do curso, todos eles da américa latina, que lá permaneceram durante 3 meses.

Figura 37- Participação no Congresso da LASPGHAN em Madri, em 2003, organizado na Sociedade de Médicos local, em um anfiteatro preservado desde sua construção há alguns séculos, inclusive mantida intacta a sala aonde Ramon e Cajal fizeram seus trabalhos de pesquisa sobre os neurônios.

 

Esta vivência internacional foi um fator que também passou a atrair cada vez mais interessados em vir fazer a especialização na nossa Disciplina. De fato, à medida que nosso prestigio foi progressivamente se expandindo para além das fronteiras nacionais, médicos dos mais variados países da América Latina, tais como, Argentina, Paraguai, Bolívia, Venezuela, Colômbia, Guatemala República Dominicana, também postularam a realizar o programa de especialização na nossa Disciplina. A vinda constante destes médicos latino-americanos para se especializar em nossa Disciplina foi o corolário do reconhecimento internacional do nosso grupo (Figuras 38-39-40).

Figura 38- Eu, Fábia e Jorge Palácios um especializando nosso da Guatemala.

Figura 39- Julio de Manueles nosso Especializando de Salamanca, Espanha.

Figura 40- Em primeiro plano Juan Jorge nosso Especializando da República Dominicana.

Vale ressaltar que nossa Disciplina não ficou restrita apenas a 2 docentes, Jamal e eu, pois, com o passar dos anos o corpo docente foi se ampliando com a contratação de novos colegas que vieram a trazer suas contribuições pessoais e científicas, colaborando para oxigenar nosso ambiente de trabalho com o entusiasmo inerente da juventude tornando nosso grupo cada vez mais respeitado e reconhecido pela excelência da qualidade científica (Para mais informações consultar corpo docente da Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica da EPM/UNIFESP). 

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (7)

CONCLUSÕES
A presente iniciativa é o primeiro documento com representatividade internacional baseado em evidências para estabelecer uma definição formal da DRGE na população pediátrica. Uma iniciativa distinta constituída por uma Comissão mista das sociedades de gastroenterologia pediátricas européia (ESPGHAN) e norte-americana (NASPGHAN) está atualizando as normas que abordam as questões do diagnóstico e o manejo terapêutico relacionadas à DRGE.

Esta definição da DRGE na população pediátrica também destaca as semelhanças e as diferenças entre doenças relacionadas com o refluxo na faixa etária pediátrica e em adultos. Por exemplo, embora uma abordagem centrada no paciente para definir a DRGE seja razoável em adultos e em crianças escolares e adolescentes neurologicamente saudáveis, não houve consenso de que crianças abaixo dos 8 anos de idade possam comunicar com confiabilidade os sintomas relevantes. Dificuldades para a definição dos sintomas da DRGE para crianças pré-escolares e lactentes se devem a limitações de linguagem, a necessidade de que cuidadores façam os relatos dos sintomas e a eleição de um padrão-ouro para estabelecer o diagnóstico da DRGE. O presente documento também descreve as condições que colocam os pacientes pediátricos em risco maior de desenvolver a DRGE crônica e suas graves complicações. Estas condições incluem deficits neurológicos, atresia esofágica corrigida e fibrose cística, além de hérnia hiatal, obesidade e história familiar positiva para a DRGE ou suas complicações.

Historicamente, endoscopistas pediatras têm rotineiramente obtido biópsias do esôfago distal aparentemente normal e diagnosticado ou excluído a DRGE com base nos achados histológicos. Depois de revisar a literatura e de profundo debate entre os membros do grupo de consenso, alcançou-se um acordo de que parâmetros histológicos similares aos que são usados atualmente representam alterações reativas inespecíficas, as quais são insuficientemente sensíveis ou específicas para o diagnóstico da DRGE. O consenso alcançado foi que o valor da biópsia esofágica, na atualidade, é diagnosticar ou descartar outras condições, tais como, esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, infecção e doença de Crohn. O termo "metaplasia esofageana endoscopicamente suspeita" é proposto para conclusões endoscópicas consistentes com o esôfago de Barrett. Estas conclusões devem ser confirmadas por uma análise histologica criteriosa, e, a presença ou ausência de metaplasia intestinal específica deve ser explicitada. Esta é uma mudança significativa na abordagem diagnóstica e que está em conformidade com a definição de Montreal a respeito da DRGE em adultos.

Um esclarecimento também é oferecido sobre o estado atual das evidências a respeito de uma aparente associação entre a DRGE e uma variedade de sintomas extra-esofágicos. O consenso de Montreal incluiu declarações sobre a síndrome do refluxo com dor no peito, mas a raridade da doença isquêmica do coração em crianças fez com que esta afirmação fosse desnecessária para a definição da DRGE na população pediátrica.

Muitas áreas da DRGE em Pediatria se ressentem com a falta de testes de um suficiente alto nível de evidência. Estas incluem a necessidade da criação de escores de sintomas validados, evidência objetiva da DRGE para vários grupos etários, a caracterização da doença não-erosiva, incluindo o papel da histologia, estudos populacionais sobre os resultados em longo prazo das lesões esofágicas, e o papel do refluxo como causa de transtornos extra- esofágicos em pacientes pediátricos.

Estudos prospectivos, multicêntricos, com coleta uniforme, processamento e critérios de avaliação são extremamente necessários.

Pretendeu-se aqui que as definições da DRGE venham a proporcionar informações consistentes para sua utilização na prática clínica e para a elaboração de pesquisas nos diversos grupos etários pediátricos. As definições estabelecem padrões de referência para as agências de fomento, órgãos reguladores e indústria farmacêutica para que sejam empreendidos esforços para a realização de investigações relevantes.

CONFLITO DE INTERESSES
Responsável pelo artigo: Philip M. Sherman, MD.

Contribuições de autores específicos: Todos os autores participaram das reuniões de consenso e contribuíram com comentários gravados que comprovam as declarações. PMS escreveu uma primeira versão deste artigo com base nestas contribuições, que foi revisada por todos os autores e revista por PMS e EH Todos os autores aprovaram a versão final antes da apresentação.

Suporte financeiro: As reuniões foram organizadas e financiadas pela INSINC Consulting (Guelph, ON) com financiamento irrestrito da AstraZeneca Investigação e Desenvolvimento (M lndal ö, Suécia). O patrocinador não teve presença no desenvolvimento, conteúdo, comportamento e produção do manuscrito decorrentes das oficinas de trabalho.

Interesses concorrentes potenciais: UFN, SK, e CR não têm interesses financeiros significantes a relatar.

Conselho Consultivo:
Abbott (PMS, SK), AstraZeneca (SK), Mead Johnson (PMS), Movetis (SK, YV), Santarus (BDG). Consultor: Abbott (EH), Altana (EH), AstraZeneca (BDG, NV, SO), Axcan (BDG), Biocodex (YV), Braintree Labs (SO), Bristol Myers Squibb (SO), INSINC Consulting (PMS), Malesci (NV), McNeil (SO), Mead, Meridian (NV), Johnson and Johnson (SO), Novartis (NV), Orexo (NV), Proctor & Gamble (NV, PMS), Reliant (SO), Salix (SO), Santarus (BDG), Shire (NV), SHS (SK, YV), TAP (BDG, EH, SO, NV), Wyeth (BDG, SO).

Apoio à investigação: Altana (NV), AGI (NV), AstraZeneca (EH, SK, NV, YV), Boston Scientific (NV), Fresenius (SK), Institute Rosell (PMS), Medtronics (NV), Nestlé (SK, YV), Novartis (NV), Numico (YV), Shire (NV), SHS (SK, YV), TAP (BDG), Wyeth (YV). Speaker’s Bureau: AstraZeneca (BDG, SK, NV), Novartis (NV), Takeda (NV), TAP (BDG, NV). Stockholder: Antibe_therapeutics (PMS), Orexo (NV).

Outros: Nestlé Nutrition (PMS — educational program, YV).

AGRADECIMENTOS
Desejamos agradecer a cada um dos revisores ad hoc por sua colaboração e feedback de acordo com o desenvolvimento das afirmações e ao Sr. Paul Sinclair, INSINC Consulting Inc., por facilitar este processo e iniciativa.

Dra. Catherine Henderson prestou assistência editorial, preparando as atas das reuniões e gerenciando o banco de dados da literatura. PMS é recebedor de uma bolsa de investigação do Canadá para a doença gastrointestinal. BDG é financiado em parte por subvenções do NIH, DK-53708 e DK-06544.

Um agradecimento muito especial à Dra. Jacy C. Andrade por sua inestimável colaboração na elaboração deste documento na língua portuguesa.

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Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (6)

SÍNDROMES EXTRA-ESOFÁGICAS

48. Síndrome de Sandifer (torcicolo) é uma manifestação específica da DRGE em pacientes pediátricos.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A-, 37,5%; Grau: alto).

A síndrome de Sandifer se caracteriza por uma postura anormal da cabeça (por ex: inclinação da cabeça ou torcicolo) por causa da DRGE em crianças neurologicamente intactas (113, 114).

49. Não existem evidências suficientes de que a DRGE causa ou exacerba sinusite, fibrose pulmonar, faringite e otite média serosa na população pediátrica.
Concordância: 100% (A 100%; Grau: baixo).

Dados provenientes de estudos em adultos apoiando uma ligação entre a DRGE e estas condições não são conclusivos (1). Um grande estudo retrospectivo caso-controle envolvendo pacientes hospitalizados identificados pelo CID (Classicação International de Doenças) mostrou que, em comparação com os controles, as crianças com a DRGE, sem complicações neurológicas, tiveram um risco duas vezes maior de contrair sinusite, laringite, pneumonia e bronquiectasia, e menos de otite média (115).

No entanto, os critérios utilizados para a definição dos casos da DRGE não foram claramente explicitados a priori e eram variáveis. Além disso, as conclusões alcançadas poderiam ser o resultado de um viés de seleção, porque os pacientes com diagnóstico de sinusite, laringite, pneumonia e bronquiectasias poderiam ter sido seletivamente admitidos para investigação da DRGE. Outros estudos com pacientes pediátricos relatam uma associação entre refluxo ácido e otite média serosa (116,117). Ensaios controlados de tratamento de pacientes pediátricos com a DRGE e manifestações otorrinolaringológicas, com tamanho suficiente para coorte, definição de caso padrão e resultados claramente definidos, seriam necessários para dar sustentação a uma relação de causa e efeito.

Figura 1- O grupo de trabalho do Consenso Global na segunda reunião presencial em Londres, em dezembro de 2007, de 13 a 15, aonde foi elaborado o documento final. Da esquerda para a direita: Seiichi Kato (JAP), Nimish Vakil (EUA), Ulysses Fagundes Neto (BRA), Phil Sherman (CAN) e Colin RUdolph (EUA); agachados: Erica Hassall (CAN), Susan Orenstein (EUA), Yvan Vandenplas (BEL), Sibylle Koletzko (ALE) e Benjamin Gold (EUA). Ao fundo vê-se uma escultura bastante exótica localizada no saguão do hotel aonde estávamos hospedados.

50. Tosse crônica, laringite crônica, rouquidão e asma podem estar associados com a DRGE.
Concordância: 87.5% (A+, 25%; A, 37,5%; A−, 25%; D−, 12,5 %; Grau: muito baixo).

51. Na ausência de pirose ou regurgitação, asma inexplicável tem menor probabilidade de estar relacionada à DRGE.
Concordância: 100% (A+, 12.5%; A, 75%; A−, 12.5%; Grau: baixo).


52. Tosse crônica, laringite crônica, rouquidão e asma são processos multifatoriais de doença e refluxo ácido pode ser um co-fator agravante.
Concordância: 87.5% (A+, 37.5%; A, 25 %; A−, 25%; D−, 12.5%;Grau: muito baixo).

Refluxo ácido que ocorre diretamente através da aspiração ou indiretamente através de constrição brônquica mediada por via neural, tem sido implicado como causa de asma (1). Uma revisão sistemática relatou uma associação entre DRGE e asma em adultos, mas há uma escassez de dados sobre o sentido da causalidade (118). Vários estudos descrevem também uma maior prevalência de sintomas da DRGE em crianças escolares e adolescentes com asma, em comparação com controles saudáveis (119.120). Um estudo com 1.037 crianças seguidas desde o nascimento até os 21 anos de idade para sintomas respiratórios e função pulmonar encontrou uma associação entre sintomas da DRGE (pirose e regurgitação) e asma (OR, razão de probabilidade: 3.2; 95% IC, intervalo de confiança de 95%: 1.6-6.4), chiado (OR: 3.5; 95% IC: 1. 7-7.2), ou tosse noturna (OR: 4.3; 95% IC: 2.8.1-7). No entanto, essa associação só foi encontrada em pacientes com asma de início tardio (adolescente e adulto) e não na asma com início na infância (121).

Figura 2- Colin Rudolph, Phil Sherman e Yvan Vandenplas durante as discussões do Consenso Global. Ao fundo vê-se Susan Orenstein em busca de uma caneca de café.

O maior ensaio clínico controlado de inibição ácida em adultos selecionados com asma persistente moderada a grave não mostrou atenuação dos sintomas, exceto naqueles pacientes com sintomas noturnos do RGE (122). Outro grande estudo em uma população adulta semelhante não mostrou nenhuma atenuação em quaisquer sintomas da asma ou na função pulmonar, mas sim evidenciou uma pequena diminuição no número de exacerbações da asma e no uso de corticóide oral (123). Um estudo envolvendo um número menor de pacientes, duplo-cego placebo controlado, avaliou 38 crianças e não mostrou nenhum benefício com o uso da supressão ácida (124); um ensaio, duplo-cego placebo controlado, recentemente realizado em lactentes não mostrou nenhum benefício da supressão de ácido para combater os sintomas de chiado (14). Por outro lado, uma série não controlada de casos, avaliando crianças escolares selecionadas com asma e a DRGE, mostrou que a fundoplicatura ou o tratamento combinado com IBP/agente pro-cinético foram ambos mais eficazes na prevenção das exacerbações da asma que o tratamento com um antagonista do receptor de histamina-2 (125). Assim, embora existam dados relatando uma associação entre asma e RGE em crianças e adultos, dados mostrando que o RGE provoca asma ou que o tratamento do RGE alivia os sintomas da asma, exigem maior comprovação e são provavelmente relevantes somente para subgrupos de pacientes selecionados. Se esse for o caso, métodos precisos de seleção e identificação de tais grupos são prioritários.

Refluxo ácido tem também sido associado a sintomas laríngeos crônicos em crianças e adultos. Séries retrospectivas de casos sugerem que uma proporção de crianças com rouquidão ou laringite posterior também apresentam RGE (126,127), mas foram aplicados critérios dúbios para o diagnóstico de laringite associada a refluxo (128,129) e à DRGE. Dados de tratamentos em crianças são limitados. Vários estudos recentes de meta-análise, realizados em adultos, indicam que a inibição ácida não tem efeito sobre os sintomas crônicos da laringe atribuídos à DRGE (130-132), portanto, dados de ensaios de tratamento não oferecem sustentação para uma relação causal entre a DRGE e laringite ou rouquidão. Da mesma forma, uma revisão da Cochrane relatou que não há provas suficientes para concluir definitivamente que o tratamento com terapia potente de supressão ácida é benéfico para tosse associada à DRGE em adultos (133).

Figura 3- O grupo após uma longa jornada de trabalho a caminho do jantar em um restaurante indiano. As decorações das ruas de Londres já fazem sentir que a época do Natal está se aproximando.

53. A DRGE pode causar erosões dentárias em pacientes pediátricos.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 37,5%; A−, 50%; Grau: baixo).


Uma alta prevalência de erosões dentárias tem sido descrita nas crianças que sofrem da DRGE em comparação com controles saudáveis (134-136). No entanto, outro estudo comparando adultos jovens (19-22 anos de idade) com e sem a DRGE não demonstrou associação entre erosões dentárias e a DRGE (137).

Em vez disso, erosões dentárias estiveram associadas com o nível de consumo de refrigerantes, independentemente do status da DRGE. No entanto, uma análise recente de 17 estudos concluiu que crianças com a DRGE correm um risco aumentado de desenvolver erosões dentárias em comparação com indivíduos saudáveis, risco este similar a aquelas crianças que sofrem de disfunção neurológica (138). A gravidade das erosões dentárias parece estar correlacionada com a presença dos sintomas da DRGE, e também, pelo menos em adultos, com a gravidade da exposição oral ou do esôfago proximal a um pH ácido. Alguns autores recomendam que a inspeção da cavidade oral em busca de erosões dentárias deve ser rotineiramente investigada em pacientes com suspeita da DRGE (138).

Figura 4- Um visão de Londres à noite a caminho do restaurante indiano.

54. Existe uma associação entre a DRGE e a displasia bronco-pulmonar em recém-nascidos e lactentes, mas a relação causa-efeito é incerta.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 50%; A−, 25%; Grau: baixo).
Displasia broncopulmonar é uma doença pulmonar crônica da infância com diferentes graus de parada do crescimento alveolar, anormalidades das ramificações aéreas e fibrose peri-bronquiolar, e está associada com a DRGE (139,140). No entanto, um estudo mais recente não confirmou uma associação entre estas duas condições (141). Como a maioria dos estudos tem sido transversais ou caso-controle, continua a ser necessário determinar com precisão se a DRGE é, na verdade, um fator causal predispondo lactentes ao desenvolvimento de displasia broncopulmonar, ou se ocorre por causa desta afecção, ou ainda ambos.

55. Em lactentes prematuros a relação entre o RGE e apnéia patogênica e/ou bradicardia não está estabelecida.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A−, 12,5%; Grau: alto).

56. Embora o refluxo cause apnéia fisiológica, causa episódios apnéicos patológicos em apenas um número muito pequeno de recém-nascidos e lactentes.

Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 37,5%; A−, 25 %; Grau: moderado).

57. Quando o refluxo causa apnéia patológica é mais provável que o lactente seja despertado e que a apnéia seja de natureza obstrutiva.

Concordância: 100% (A+, 25%; A, 25%; A−, 25%; Grau: moderado).

Figura 5- Momentos de descontração no jantar em um restaurante indiano. Paul Synclair, o primeiro à esquerda foi o organizador do evento.
A relação causal entre refluxo e apnéia tem sido assumida há muitos anos, especialmente em recém-nascidos e lactentes. No entanto, a associação de RGE–apnéia poderia simplesmente se relacionar ao fato de que as duas condições são comuns nesta fase da vida. Estudos com impedância e monitoramento do pH tem sido usados para mostrar a relação entre curtos episódios de apnéia fisiológca e refluxo em crianças. Em geral, DRGE e apnéia não parecem temporalmente ligados aos lactentes prematuros “convalescentes assintomáticos" (142), apesar das fortes evidências fisiológicas de que a estimulação dos eferentes laríngeos provoca apnéia central e adução laríngea (143). No entanto, em uma subpopulação de lactentes com comprometimento neurológico, há uma incidência aumentada de ambos, apnéia e RGE. Como alguns relatos de casos indicam que em circunstâncias excepcionais a DRGE deve estar relacionada com apnéia patológica, muitos centros médicos tratam todos os lactentes com apnéia com drogas anti-refluxo. De fato, os dados disponíveis sugerem fortemente que a apnéia não está relacionada com o RGE na maioria das crianças (145).

Figura 6- Momentos de descontração no jantar em um restaurante indiano.


As ocorrências de eventos agudos com risco de morte são episódios de combinações de apnéia, mudança de coloração, mudanças no tônus muscular, choque, asfixia e engasgos. A DRGE é um diagnóstico frequentemente aventado em crianças após semelhante evento (146). No entanto, dados convincentes não estão disponíveis para definir de forma confiável a prevalência da DRGE em um evento agudo com risco de morte. Na verdade, refluxo gástrico ácido parece estar relacionado a estes eventos em menos de 5% das crianças que apresentam eventos similares (147).

59. Até o momento, nenhum teste diagnóstico isoladamente pode comprovar ou excluir as manifestações extra-esofágicas da DRGE em Pediatria.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 37,5%; Grau: não aplicável).Clínicos utilizam laringoscopia, broncoscopia e lavagem alveolar, endoscopia digestiva, biópsias esofágicas e da laringe, monitoramento do pH na hipofaringe e impedanciometria intra-luminal de múltiplos canais para diagnosticar a DRGE em pacientes pediátricos que apresentam sintomas extra- esofágicos. Entretanto, nenhuma destas ferramentas, isoladamente, estabelece o diagnóstico da DRGE com sintomas extra-esofágicos (148, 149).

Figura 7- Momentos de descontração no jantar em um restaurante indiano.
A avaliação por pHmetria da hipofaringe foi realizada em crianças com sintomas sugestivos de manifestação extra-esofágica da DRGE. Em um estudo prospectivo com 222 crianças (1 dia a 16 anos de idade), divididas em subgrupos por sintomas (laríngeos, pulmonares, vômitos recorrentes e sintomas não respiratórios), 78 tinham refluxo faríngeo apesar dos traçados de pH esofágicos distais normais (150). As crianças com vômitos, sintomas pulmonares e sintomas da laringe tinham mais episódios de refluxo faríngeo em comparação com as crianças com sintomas gastrointestinais relacionados. O mesmo método foi aplicado em outro estudo prospectivo com 105 crianças com sintomas sugestivos da DRGE (4 meses a 12 anos de idade), mas neste caso, a pHmetria da hipofaringe não mostrou diferenças entre as crianças com e sem traçados de pHmetria anormais, independentemente delas apresentarem sintomas clínicos (149). Uma comparação cega de videomacrolaringoscopia, biópsias da laringe e do esôfago e pHmetria dual (do esôfago distal e hipofaringe) foi realizada em 39 crianças consecutivamente operadas para reconstrução das vias respiratórias. O pH da sonda superior não se correlacionou com qualquer um dos outros parâmetros avaliados (148). A definição de refluxo hipofaríngeo patológico é incerta, porque refluxo faringeano também ocorre em controles saudáveis e a quantidade de refluxo ácido que é necessária para causar patologia da laringe é desconhecida.

As mesmas dúvidas provavelmente também se aplicam à impedância intra-luminal de multicanais. Até o presente momento, dados normativos de diferentes faixas etárias pediátricas não estão disponíveis (151). Portanto, estudos adicionais criteriosamente controlados são necessários para definir qual a ferramenta diagnóstica irá melhor comprovar a DRGE extra-esofágica.

58. O diagnóstico de um evento agudo com risco de morte merece consideração de outras causas que não a DRGE.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 50%; A−, 25%; Grau: alto).

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (5)

35. Esofagite de refluxo em Pediatria é definida endoscopicamente por meio de lesões visíveis na mucosa esofágica distal.
Concordância: 62.5% (A+, 50 %; A−, 12,5 %; D, 12.5 %; D+, 25%:Grau: não aplicável).

Em adultos existe uma forte evidência de que lesões visíveis na mucosa são as mais confiáveis evidências de esofagite (1). Globalmente considerou-se que os elementos de prova em adultos podem ser suficientes para recomendar que esta afirmação também se aplique às crianças. Erosões também são um parâmetro bem estabelecido de esofagite em crianças (51,72,93). O termo "esofagite de refluxo," em vez de "esofagite erosiva," enfatiza que esta afirmação aborda esofagite causada pelo refluxo e não por outras causas, como vômito forçado, doença de Crohn, infecção, pílulas e ingestão de cáusticos. Não foi alcançado consenso para esta afirmação porque alguns participantes entenderam que esofagite também deve ser definida pela histologia. No entanto, o Comitê posteriormente reexaminou as evidências histológicas e considerou que, tal como é atualmente realizada a análise histológica, esta não tem utilidade para diagnosticar ou para afastar esofagite de refluxo (afirmações 33 e 34 acima).

36. Quando as erosões relacionadas ao refluxo estão presentes à endoscopia, o grau deveria ser descrito de acordo com uma das reconhecidas classificações de esofagite erosiva.
Concordância: 100% (A+, 50%; A, 50%; Grau: não aplicável).

A presença e a gravidade da esofagite de refluxo caracterizadas no momento da endoscopia digestiva alta determinam a tomada de decisões a respeito da conduta clínica, e permitem avaliar os resultados do tratamento. Classificações endoscópicas são usadas para definir a gravidade da doença erosiva, pela presença e extensão das erosões da mucosa. Achados endoscópicos devem ser descritos em termos bem definidos e reprodutíveis, para que comparações entre observadores possam ser feitas. Embora validada para adultos, a classificação endoscópica de Hetzel e Dent (94) foi a mais usada em estudos pediátricos (51, 93, 95). A classificação de Los Angeles é amplamente utilizada em adultos (96) e também é empregada na prática pediátrica.

Figura 1- Membros do Grupo d0 Consenso Global na reunião presencial em Toronto, em setembro, de 7 a 9 de 2007: (da esquerda para a direita) Eric Hassall (CA), Yvan Vandenplas (BEL), Benjamin Gold (EUA), Sibylle Koletzko (ALE), Philip Sherman (CAN), Ulysses Fagundes Neto (BR), Seiichi Kato (JA), Susan Orenstein (EUA) e Colin Rudolph (EUA).

37. Em pacientes pediátricos saudáveis até o momento de apresentarem sintomas do RGE, esofagite de refluxo pode não se tornar crônica ou recorrente após o tratamento.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 75%; A−, 12,5% ; Grau: baixo).

38. Refluxo gastroesofágico, em pacientes com deficiências neurológicas, atresia de esôfago corrigida, hérnia hiatal e doenças respiratórias crônicas, é usualmente crônico e recorrente.
Concordância: 87,5% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D, 12,5%; Grau: moderado).

Em um estudo duplo-cego controlado randomizado com 48 crianças saudáveis até o momento de apresentarem sintomas do RGE com esofagite erosiva curada por uso de IBPs, Bocchia e cols. (93) verificaram que uma recaída da esofagite de refluxo, até 3 meses após a suspensão do tratamento de manutenção, ocorreu em apenas uma criança. Recorrência de sintomas relevantes também foi incomum (<15%) durante o período de acompanhamento de 30 meses. Além deste estudo, há poucos dados disponíveis sobre as taxas de recaída em crianças saudáveis. Por outro lado, as crianças com transtornos subjacentes que predispõem à DRGE grave (afirmações de 13 a 15) têm graus superiores de esofagite erosiva do que no estudo realizado por Bocchia e cols., e são mais propensas a ter esofagite erosiva crônica recidivante (40,95).

39. Embora a intensidade e a frequência dos sintomas do RGE em pacientes pediátricos se correlacionem com a gravidade das lesões da mucosa, não há possibilidade de se prever com acurácia a gravidade das lesões da mucosa em um paciente isoladamente.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A−, 25%, Grau: baixo).

Em adultos, a freqüência e a gravidade dos sintomas da DRGE têm uma moderada correlação com a gravidade da lesão da mucosa (1). Em um estudo com 129 pacientes (1-17 anos de idade) com a DRGE, que foram submetidos a endoscopia e avaliação dos sintomas (10), a prevalência e a gravidade dos sintomas de anorexia e recusa alimentar foram significativamente maiores em crianças com esofagite erosiva do que naquelas com a DRNE.

Por outro lado, em lactentes, os sintomas não predizem confiavelmente a presença de esofagite (31,78). Atualmente não é possível prever com acurácia a gravidade das lesões mucosas em pacientes pediátricos com base em sintomas isolados. É importante assinalar e diferenciar que a lesão da mucosa tenha sido definida por endoscopia em um estudo (10) e pela histologia nos demais (31,78). Esta discrepância ilustra a necessidade de uma maior precisão na definição da DRGE na prática pediátrica.

Figura 2- Membros do Grupo do Consenso Global em atividade de trabalho.

Estenose de refluxo

40. A estenose de refluxo é definida como um estreitamento luminal do esôfago causado pela DRGE em pacientes pediátricos.
Concordância: 100% (A+, 75%; A, 25%; Grau: não aplicável).

41. O sintoma característico da estenose em pacientes pediátricos é a presença de disfagia persistente
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A-, 12,5%; Grau: alto).

42. Disfagia em crianças escolares e adolescentes é a dificuldade perceptível da passagem do alimento da boca para o estômago.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A−, 12,5%; Grau: alto).

43. Disfagia grave está presente quando crianças escolares e adolescentes necessitam alterar os padrões alimentares ou relatam impactação dos alimentos.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D, 12,5%; Grau: não aplicável).

Em uma minoria de pacientes pediátricos, a DRGE leva ao estreitamento do lúmen esofágico. Este estreitamento, por causa do edema ou fibrose, impede a passagem dos alimentos causando disfagia persistente. Consequentemente, disfagia persistente e/ou progressiva é um sintoma de alarme de estreitamento do esôfago e mandatório de investigação adicional. Devem ser diferenciados de outras causas de estreitamento esofágico, em pacientes pediátricos, as quais estão relacionadas com a faixa etária (97). Pacientes pediátricos com esofagite eosinofílica também se apresentam com disfagia. A endoscopia com biópsias esofágicas está indicada para determinar a causa do estreitamento (56).


Esôfago de Barret

44. No grupo pediátrico, esôfago de Barret ocorre principalmente em pacientes com hérnia hiatal e naqueles com outros transtornos associados que predispõem à DRGE grave.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 62,5% ; A-, 12,5%; Grau: baixo).

45. O termo metaplasia esofágica endoscopicamente suspeita (MEES) descreve achados endoscópicos consistentes com esôfago de Barret que aguardam confirmação histológica.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 75%; Grau: não aplicável).

46. Documentação das áreas limítrofes esofagogástricas juntamente com múltiplas biópsias é necessária para caracterizar a MEES.
Concordância: 87,5% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D-, 12,5%; Grau: moderado).

47. Quando biópsias da MEES mostram epitélio colunar, isto deve ser chamado de Esôfago de Barret e a presença ou ausência de metaplasia intestinal deve ser especificada.
Concordância: 100% (A+, 50%; A, 37,5%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

A afirmação 44 é sustentada pelos comentários sobre as afirmações de 13 a 15. Apesar da prevalência do Esôfago de Barret ser muito menor em crianças do que em adultos, ela ocorre. Por exemplo, em um estudo, metaplasia esofágica mostrou-se presente em 10% das crianças com RGE crônico grave, aonde metade das quais, apresentava metaplasia de células caliciformes (40).

Da mesma forma que em adultos (1), em pacientes pediátricos o termo "Esôfago de Barrett" apresenta uma ampla gama de variações (98,99) e, portanto, atualmente não existe a clareza necessária para uma comunicação clínica e científica. O termo "metaplasia esofágica endoscopicamente suspeita" reconhece que a aparência endoscópica pode não ser diagnóstica e requer confirmação histológica (1,100).

Para se identificar com precisão a MEES, os principais limites endoscópicos da junção gastro-esofágica devem estar documentados (101) em centímetros desde os dentes e, idealmente, fotografados (98,102). Quando uma intensa inflamação ou pus prejudicarem a identificação dos limites, a endoscopia deve ser repetida após aproximadamente 12 semanas de tratamento com altas doses dos IBPs. Esta conduta terapêutica auxilia a remoção da camuflagem exsudativa, permitindo, assim, uma identificação mais precisa dos limites desejados (103,104).

Múltiplas biópsias espaçadas são necessárias para minimizar o erro de amostragem, para permitir a caracterização da mucosa como puramente gástrica colunar, ou seja, tipo cardia, ou colunar com metaplasia intestinal e para detectar displasia (1,99). Biópsias dos quatro quadrantes a cada centímetro para segmentos circunferenciais metaplásticos é a abordagem prática mais sensível (1,105). Isso deve incluir tantas biópsias quanto possíveis da linha Z, e imediatamente acima da mesma, porque a probabilidade de se encontrar um número mais elevado da metaplasia de células caliciformes é mais proximal, tanto em crianças quanto em adultos (99,104,106,107).

Tem sido amplamente confirmado que a condição sine qua non para o diagnóstico do esôfago de Barrett é a presença de metaplasia intestinal, ou seja, mucosa colunar contendo células caliciformes que se coram pela mucina ácida com azul de Alcian em pH 2.5 (98,104,108,109). Até o presente momento, nenhuma criança com idade inferior a 5 anos foi descrita com metaplasia de células caliciformes e sabe-se que o aumento do número de células caliciformes se dá ao longo do tempo (107,110). Assim sendo, é mais provável que este tipo de metaplasia avançada leva anos para se desenvolver. Em contraste com a abordagem de "apenas células caliciformes", relatos recentes em adultos (111) e em crianças (99) mostraram que a metaplasia do esôfago pode ocorrer na forma de metaplasia colunar tipo cárdia sem a presença de células caliciformes. Inclusive este conceito foi considerado o tema mais controverso do grupo de Montreal (1). Técnicas de coloração e interpretação de biópsias também influenciam a sensibilidade da detecção da metaplasia intestinal (100,101). Ademais existem atualmente certas dúvidas se somente mucosas contendo metaplasia de células caliciformes representam uma lesão pré-maligna (1). Com a nova terminologia, quando o termo “Esôfago de Barret” é usado, é essencial especificar se a metaplasia intestinal especializada está presente ou ausente.

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (4)

29. Exercícios físicos em lactentes e crianças podem induzir sintomas incômodos da DRGE em indivíduos que não têm ou têm sintomas mínimos em outras ocasiões (refluxo induzido pelo exercício).
Concordância: 87,5% (A, 12%; A-, 75%; D-, 12,5%; Grau: muito baixo).

30. Exercícios físicos em adolescentes podem induzir sintomas incômodos da DRGE em indivíduos que não têm ou têm sintomas mínimos em outras ocasiões (refluxo induzido pelo exercício).
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 25%; A-, 50%; Grau: muito baixo).

A DRGE induzida por exercício é entidade bem estabelecida em adultos e parece estar relacionada ao refluxo induzido por tensão, o qual tem como causa o aumento da pressão intra-abdominal (1). Evidência para a existência da DRGE induzida por exercícios em crianças é escassa e primariamente especulativa por natureza. Casos de sintomas respiratórios induzidos pelo exercício foram relacionados com refluxo em um estudo com 14 crianças sem asma na ausência de sintomas típicos da DRGE (67).

31. Quando se pesquisa a DRGE, ruminação deve ser diferenciada da regurgitação. Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

Ruminação se refere à regurgitação, sem esforço até a boca, de alimento recentemente ingerido, com subsequente mastigação e re-ingestão do alimento. A síndrome da ruminação tem sido crescentemente reconhecida entre crianças maiores, especialmente entre meninas adolescentes, e é considerada por alguns como uma alteração dentro do espectro dos transtornos alimentares (68). Características que diferenciam a ruminação da regurgitação devido a DRGE incluem regurgitação que se inicia durante a alimentação ou imediatamente, até mesmo, depois de beber um copo d’água. Além disso, a ruminação está associada à ausência de refluxo patológico noturno ou quando o paciente encontra-se recostado, falta de resposta aos pro- cinéticos ou à supressão ácida, e tem uma preponderância nas mulheres (69,70).

Ruminação é comum em lactentes e crianças com deficiências neurológicas, mas também pode ocorrer em indivíduos sem deficiências neurológicas óbvias. A Síndrome da Ruminação do Lactente é um transtorno raro caracterizada por regurgitação voluntária habitual do conteúdo gástrico até a boca por auto estimulação (71), e pode ser um sinal de privação social. Os atuais critérios de ROMA III sobre a Síndrome da Ruminação requerem que a DRGE seja considerada como diagnóstico diferencial (68).

SÍNDROMES COM LESÃO ESOFÁGICA

32. Em pacientes pediátricos, as complicações esofágicas da DRGE são esofagite de refluxo, hemorragia, estenoses, esôfago de Barret, e, raramente, adenocarcinoma.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Existem complicações bem reconhecidas em crianças, bem como em adultos. Esofagite erosiva ocorre em mais de um terço dos pacientes na faixa etária pediátrica com distúrbios subjacentes promotores da DRGE, tais como: deficiências neurológicas ou atresia esofágica (72). Esofagite erosiva é mais prevalente e grave nestes últimos (afirmações de 13 a 15), como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma.

Esofagite de refluxo

33. Existem dados insuficientes para recomendar a análise histológica como uma ferramenta para diagnosticar ou excluir a DRGE em crianças.
Concordância: 87.5 % (A+, 37.5 %; A, 25 %; A−, 25 % ; D+ , 12.5 %;
Grau: não aplicável).

34. Um papel primário da análise da histologia esofágica é descartar outras condições como diagnóstico diferencial.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Diversas variáveis influenciam a validade da histologia como uma ferramenta de diagnóstico para a esofagite de refluxo (73,74).

Erro de amostragem é uma variável de viés intrínseca, porque a esofagite de refluxo apresenta característica de distribuição focal. Variáveis adicionais que tem impacto sobre a reprodutibilidade incluem: falta de padronização dos locais de biópsia, as técnicas de montagem, orientação e corte de tecido, escolha do fixador e interpretação dos parâmetros morfométricos. A seguir são relatados os parâmetros de lesões que mais comumente são descritos.

Hiperplasia da camada basocelular e alongamento das papilas.

Existem alterações reativas não específicas devidas à DRGE. Por exemplo, elas podem estar presentes na esofagite eosinofílica, na Doença de Crohn, e nas infecções (75). Além do que, elas podem ser encontradas em adultos sintomáticos e assintomáticos, com estudos de pHmetria normais ou anormais (76), e em voluntários adultos assintomáticos cujo esfíncter esofágico inferior media 2,5 cm por meio da manometria esofágica e, proximalmente, ainda mais do que 2,5 cm (77).

Eosinófilos têm sido encontrados na mucosa esofágica de crianças com a DRGE (82), mas isso foi descrito em uma era anterior ao atual conhecimento da existência da esofagite eosinofílica e da esofagite por alergia ao leite ou a outras proteínas. Presentemente, sabe-se que existe uma considerável sobreposição entre os achados histológicos na DRGE, na esofagite eosinofílica (56, 83) e na sensibilidade à proteína de determinados alimentos (32, 84, 85). Por outro lado, eosinófilos são encontrados em biópsias de crianças normais e adultos assintomáticos (75, 86) e em crianças com alergia à proteína do leite de vaca (32, 84, 85). No estudo acima citado, utilizando biópsias de sucção obtidas em crianças com sintomas sugestivos da DRGE (80), somente 12% apresentavam alguns eosinófilos, apenas 2% tinham mais do que 5 eosinófilos por campo de grande aumento, e nenhum dos casos que apresentava mucosa morfometricamente normal deixou de ter algum eosinófilo. Antes da realização da biópsia esofágica, estas crianças tinham sido pré-tratadas por 2 semanas com fórmula extensamente hidrolisada. A densidade eosinofílica em crianças não se relaciona com a intensidade do refluxo pelo estudo da pHmetria ou pela endoscopia (84, 87-89). Mesmo quando presentes em adultos com a DRGE, os eosinófilos não acrescentam sensibilidade diagnóstica aos outros parâmetros de avaliação (79). Eosinófilos esofágicos são também observados na Doença de Crohn e infecções pelo citmegalovirus, Herpes simplex e Candida albicans (75).

Combinações

Em vários estudos que consideram os parâmetros acima, tanto isoladamente quanto conjuntamente, para o diagnóstico da DRGE em crianças, uma pobre correlação entre a histologia do esôfago e os sintomas, os achados endoscópicos ou o monitoramento do pH foi descrita (28, 31, 88). Eosinófilos e alterações reativas também são vistos separadamente e em conjunto em crianças com intolerância à proteína alimentar (32,75). Esses parâmetros estão presentes em apenas aproximadamente 67% dos adultos com a DRNE (73).

Espaços intercelulares dilatados (DIS)
Também conhecida como “espongiose” ou “edema intercelular”, espaços intercelulares dilatados (DIS) são um parâmetro novo. DIS estão presentes em 41-100% dos adultos com DRNE vs. 0-30% dos controles (73). DIS também ocorreram em crianças (90), mas neste estudo, o diagnóstico da DRGE foi baseado em outras alterações reativas às descritas acima e as características clínicas dos controles permaneceram pouco esclarecidas. Neste estudo, os DIS também foram descritos na esofagite eosinofílica, na alergia alimentar, e na candidíase esofágica. DIS estão presentes em pacientes sintomáticos com pHmetria esofágica normal (91) e em estudos ultra-estruturais os quais desaparecem após o tratamento com IBPs, porém grupos placebo ainda não foram avaliados (92). Além disso, DIS não desapareceram em todos os estudos realizados após intervenções terapêuticas (74).

Outra consideração diz respeito à necessidade da boa condição de preservação dos tecidos disponíveis para análise. Por exemplo, mesmo em estudos cuidadosamente realizados que foram efetuados segundo protocolo, 7-12% dos pacientes foram excluídos da análise adicional porque o tecido do material da biópsia não permitiu uma análise confiável (79, 80).

Em geral, todos os dados acima foram derivados de estudos em Serviços especializados, usando cuidadosamente o protocolo para a realização e preservação do material das biópsias quanto à coleta, montagem, fixação e técnicas de corte, bem como os métodos morfométricos empregados, incluindo a avaliação ultraestrutural. Essas metodologias variam entre os diversos Serviços. Estas metodologias e as conclusões descritas provavelmente representam os melhores resultados obtidos, e, desta forma, não podem ser necessariamente extrapoladas para as práticas clínicas rotineiras de endoscopia e patologia em Pediatria, quando são utilizadas biópsias endoscópicas, as quais são analisadas à microscopia óptica de luz.

O conceito de que danos microscópicos estão presentes na DRGE é atraente e intuitivo, e os parâmetros acima considerados ocorreram com mais freqüência em pacientes sintomáticos com suspeita da DRNE e da DRGE do que em controles saudáveis. No entanto, as alterações não são específicas de refluxo. Portanto, neste momento, a função principal da histologia esofágica na prática clínica é diagnosticar ou descartar outras causas de esofagite que têm resultados histológicos específicos, incluindo: esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, doença de Crohn, infecção e a doença do enxerto versus hospedeiro.

Entre os lactentes com sintomas de esofagite de refluxo ao ingressarem no estudo e que se tornaram assintomáticos ao receberem placebo em uma pesquisa de farmacoterapia, essas alterações histológicas mantiveram-se presentes mesmo após 1 ano de acompanhamento, embora não se saiba se a resolução dos sintomas fosse equivalente à resolução do refluxo patológico (78).

Resultados compilados (73) de vários estudos em adultos com a DRNE mostrou alongamento papilar presente em 0 a 85% dos pacientes, em relação aos controles, o qual estava presente de 5 a 20%. Quanto à espessura da camada basocelular, três estudos controlados relataram uma maior espessura da mesma em indivíduos sintomáticos que em controles (73), mas apenas em um estudo a diferença foi estatisticamente significante (79); além disso, há uma grande variação de resultados entre os estudos disponíveis na literatura (73). Considerando-se a análise de 497 biópsias de sucção realizadas em crianças sintomáticas, 85% das medidas papilares e 94% das medidas da camada basal foram avaliadas como anormais (80). Outro estudo avaliando biópsias esofágicas de sucção em lactentes mostrou uma significativa diferenciação morfométrica entre o normal e tres graus distintos de esofagite (81). O pH esofágico não foi avaliado em nenhum destes estudos, e por isto, a relação entre as alterações morfométricas e o refluxo ácido permaneceu sem esclarecimento.

Eosinófilos