quarta-feira, 19 de setembro de 2012

Doença Celíaca (4)


Um problema de saúde pública universal (4)

Os Marcadores Sorológicos: os testes laboratoriais que permitiram desvendar a parte não visível do “iceberg” da Doença Celíaca


Embora a biópsia do intestino delgado ainda seja considerada absolutamente necessária para a confirmação diagnóstica da DC, a introdução dos testes sorológicos, a partir da década de 1980, trouxe uma enorme contribuição para identificar quais indivíduos devem ser submetidos a este procedimento diagnóstico. Além disso, esses testes passaram também a ser utilizados para rastreamentos populacionais o que possibilitou desvendar o que se convencionou designar como a porção submersa do “iceberg” da DC, a partir da investigação pioneira conduzida por Catassi e cols., em 1996. Estes pesquisadores realizaram um estudo multicêntrico na Itália utilizando inicialmente os marcadores sorológicos em uma população de estudantes. Naqueles indivíduos que apresentavam positividade para os marcadores sorológicos realizou-se a biópsia do intestino delgado, o que possibilitou caracterizar que a prevalência da DC é de 1 para cada 184 indivíduos. A partir deste estudo inúmeras outras investigações epidemiológicas populacionais passaram a ser realizadas nos mais diversos países, inclusive no Brasil, as quais demonstraram cabalmente que a DC está longe de ser uma enfermidade rara, e sim, muito ao contrário, trata-se de um problema de saúde pública universal (Tabela 1).
Tabela 1- Prevalência da DC em diversos países, inclusive no Brasil.

Os testes laboratoriais comercialmente disponíveis incluem os anticorpos anti-gliadina IgA e IgG (AGA IgA e AGA IgG), anti-reticulina IgA (ARA), anti-endomíseo IgA (EMA) e anti-transglutaminase tecidual IgA e IgG (ATTG).

A sensibilidade e a especificidade destes testes sorológicos estão discriminadas na Tabela 2.
Tabela 2- Sensibilidade e Especificidade dos principais marcadores sorológicos para DC.

Dentre os vários marcadores sorológicos disponíveis atualmente, os mais utilizados são o EMA e o ATTG, porque apresentam as mais altas taxas de sensibilidade e especificidade.

Estudos populacionais com doadores de sangue têm-se constituído em uma casuística muito freqüentemente utilizada pelos pesquisadores em virtude da facilidade de se utilizar o sangue estocado. Ricardo Palmero Oliveira, pesquisador da Disciplina de Gastropediatria da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP e colaboradores (European Journal of Gastroenterology and Hepatology 19: 43-9, 2007), realizaram um estudo com 3.000 candidatos a doadores de sangue para determinar a prevalência da DC em São Paulo com o emprego do ATTG e confirmação diagnóstica pela biópsia do intestino delgado. O teste sorológico resultou negativo em 95,4% (2861/3000), mostrou-se fracamente positivo em 3,1% (94/3000) e positivo em 1,5% (45/3000) dos indivíduos. Dentre os 94 candidatos a doadores de sangue que apresentaram dosagem do ATTG fracamente positivo 91 eram assintomáticos, 1 apresentava queixa de constipação e dor abdominal e 2 queixavam-se de dor abdominal. Dentre os 45 candidatos a doadores de sangue que apresentaram dosagem do ATTG positivo 46,7% (21/45) concordaram em realizar a biópsia do intestino delgado. Na Tabela 3 estão discriminados os aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que realizaram a biópsia do intestino delgado.
Tabela 3- Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que realizaram a biópsia do intestino delgado.


Na Tabela 4 estão discriminados os aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que não realizaram a biópsia do intestino delgado.
Tabela 4- Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que não realizaram a biópsia do intestino delgado.


Na Tabela 5 estão discriminadas as manifestações clínicas que podem estar associadas à DC, mostrando que indivíduos da população geral que apresentam sintomas compatíveis com DC têm maior probabilidade de serem portadores da enfermidade.
Tabela 5- Manifestações clínicas associadas à DC.


Dentre os indivíduos que se submeteram à biópsia do intestino delgado confirmou-se o diagnóstico de DC em 66,7% (14/21) deles, ou seja, a prevalência da DC nesta população revelou ser de 1:214 indivíduos. Por outro lado, caso todos os indivíduos que apresentaram dosagem elevada do ATTG e que se recusaram a realizar a biópsia do intestino delgado (24/45), tivessem também se submetido ao referido procedimento, e considerando-se que o ATTG revelou-se falso positivo em 33,3% dos indivíduos que se submeteram à biópsia do intestino delgado e que confirmaram ser portadores da DC, a prevalência seria maior, porque se poderia especular que 66,7% (16/24) dos indivíduos que não realizaram a biópsia de intestino delgado seriam também portadores de DC. Neste caso, ao acrescentarmos mais 16 indivíduos aos 14 com diagnóstico de DC confirmado, totalizaríamos 30 dos 3000 candidatos a doadores de sangue no grupo com DC. Desta forma, então, a prevalência da DC em São Paulo passaria a ser de 1:100 indivíduos, portanto, tão elevada quanto à verificada em outros países, em especial na comunidade européia (Tabela 6).
Tabela 6- Distribuição da prevalência da DC no mundo ocidental.

quinta-feira, 13 de setembro de 2012

Doença Celíaca (3)


 Um problema de saúde pública universal (3)


Manifestações Clínicas

A DC pode afetar qualquer grupo etário e determinar uma multiplicidade de manifestações clínicas, isto é, apresenta um amplo espectro de sintomas que podem ser tanto digestivos quanto extra-digestivos, circunstância esta que provavelmente possa explicar um retardo no diagnóstico.

As formas de apresentação da DC são: 1) Clássica: neste caso predominam as manifestações digestivas e a consequente síndrome de má absorção; 2) Atípica ou Monossintomática: atualmente é a forma mais habitual de apresentação. Os sintomas digestivos são escassos ou ausentes com predomínio das manifestações extra-digestivas; 3) Silente ou Assintomática: os pacientes não costumam apresentar quaisquer sintomas, porém, apresentam sorologia positiva e atrofia vilositária na mucosa duodenal. Nesta circunstância, a DC é detectada em estudos populacionais, em familiares de pacientes portadores de DC, em indivíduos de alto risco para DC, ou ainda, naqueles pacientes que foram submetidos à endoscopia digestiva alta por motivos não relacionados à DC, mas que vieram a apresentar atrofia vilositária da mucosa duodenal (Figura 1).

Figura 1- Tipos clínicos propostos para apresentação da DC por Gasbarrini e cols. Dig Dis 2008; 26: 121-27.



A- Gastrointestinais


As manifestações clínicas da DC são extremamente variáveis e dependem muito da idade do paciente. A forma clássica de apresentação da DC nas crianças consiste no surgimento de sinais e sintomas do trato digestivo que se iniciam entre os 6 e 24 meses de vida, depois da introdução do glúten na dieta. Nos quadros típicos os lactentes e pré-escolares apresentam queixa de diarréia crônica, anorexia, distensão abdominal, dor abdominal, ganho ponderal insuficiente ou mais freqüentemente perda de peso, parada do ritmo de crescimento e vômitos (Figuras 2-3-4 & 5).


Figura 2- Paciente com DC no momento do diagnóstico.


Figura 3- Uma das nossas primeiras pacientes com DC. Notar o aspecto extremamente entristecido da menina, além do evidente agravo do estado nutricional.


Figura 4- Nossa paciente evidenciando nítida hipotrofia da musculatura da região glútea e das coxas.



Figura 5- Nossa paciente após alguns meses de dieta isenta de glúten evidenciando nítida recuperação clínica e nutricional.



Desnutrição grave, ou até mesmo caquexia (Figura 6), podem ocorrer nos casos em que o diagnóstico é muito retardado. Alterações do comportamento, em especial irritabilidade intensa, costumam também estar presentes.



Figura 6- Pacientes com DC por ocasião do diagnóstico em franco estado de caquexia.



A forma Clássica de apresentação passou a ser considerada como “a parte visível do iceberg da DC”, tamanho o grau de variabilidade das manifestações clínicas desta enfermidade, que pode ser desde Monossintomática ou mesmo apenas Assintomática (silente ou latente) (Figura 7).

Figura 7- O "iceberg" da DC, ou seja, a porção visível representaria apenas 1/3 dos casos, os 2/3 restantes estariam submersos.


É importante ressaltar que nas crianças maiores, escolares e adolescentes, as manifestações clínicas costumam ser mais sutis, o que pode ser um fator de retardo no diagnóstico. Os sintomas digestivos podem incluir dor abdominal, diarréia, e até mesmo constipação, flatulência e excessiva produção de gás. Cerca de 2 a 8% dos escolares e adolescentes geralmente apresentam baixa estatura e retardo constitucional da puberdade. Ter conhecimento da curva de crescimento pondero-estatural é uma informação da mais alta valia para se poder verificar se ocorreu parada do crescimento ou mesmo diminuição da velocidade do crescimento, a qual resulta em uma mudança para baixo no percentil da curva do crescimento.

Atualmente raramente os pacientes apresentam as manifestações daquilo que se convencionou denominar de “crise celíaca”, a qual era vista com mais freqüência em passado não muito remoto. A “crise celíaca” se caracteriza por diarréia aquosa explosiva, distensão abdominal importante, hipotensão, letargia e desidratação com grave associação de distúrbios eletrolíticos, em especial hipopotassemia. Este tipo de manifestação, de instalação aguda, coloca o paciente em alto risco de vida e tem sido responsável pela causa direta de morte desta enfermidade.



B- Manifestações Extra-intestinais



Muitos pacientes recentemente diagnosticados com DC podem inicialmente se apresentar com sintomas não digestivos.

Há fortes evidências que a Dermatite Herpetiforme representa a manifestação dermatológica da DC (Figura 8), posto que a maioria destes pacientes também apresenta concomitantemente alterações morfológicas da mucosa intestinal compatíveis com a DC, mesmo na ausência de manifestações gastrointestinais. Tanto as lesões de pele quanto a morfologia da mucosa intestinal são reversíveis com a utilização de uma dieta isenta de glúten.


Figura 8



Defeito do Esmalte Dentário envolvendo a dentição definitiva tem sido descrito em cerca de 20% a 70% das crianças com DC, podendo mesmo ser a primeira manifestação da enfermidade (Figura 9); portanto, nestes casos, a suspeita diagnóstica de DC deve ser primariamente levantada pelo dentista.


Figura 9



Artrite envolvendo o esqueleto axial e periférico tem sido relatada em até 25% dos casos de DC; a artrite tem sido descrita como aguda e não erosiva que geralmente cede com a introdução de uma dieta isenta de glúten.

Osteoporose e diminuição da densidade mineral óssea têm sido relatadas em pacientes com DC não tratada, as quais se revertem com o uso de dieta isenta de glúten.

Baixa estatura pode ser uma das formas de apresentação da DC, tendo sido identificada em 8% a 10% dos pacientes.

Anemia por deficiência de ferro, refratária ao tratamento por via oral, é a causa mais freqüente de manifestação não digestiva da DC; cerca de 8% a 11% das causas inexplicadas de anemia ferropriva associadas ou não a deficiência de ácido fólico se devem a DC.

Afecções neurológicas e psiquiátricas incluindo depressão, ansiedade, irritabilidade, neuropatia periférica, ataxia cerebelar, enxaqueca e epilepsia devido a calcificações intracranianas (Figura 10) têm sido descritas em associação à DC.


Figura 10



Na Tabela 1, abaixo, estão discriminadas as principais manifestações extra-intestinais da DC



A) Manifestações que apresentam grande ou moderada evidência de DC


Dermatite herpetiforme

Hipoplasia do esmalte dentário (dentição definitiva)

Osteopenia/Osteoporose

Baixa estatura

Puberdade ratardada

Anemia ferropriva refratária a tratamento oral com ferro



B) Manifestações que apresentam evidência menos intensa

Hepatite

Artrite

Epilepsia com calcificações occipitais





Na Tabela 2, abaixo, estão discriminadas associações que apresentam prevalência aumentada com DC

Diabete tipo 1

Tireoidite autoimune

Síndrome de Down

Síndrome de Turner

Síndrome de Williams

Deficiência seletiva de IgA

Parentesco de primeiro grau

segunda-feira, 10 de setembro de 2012

Doença Celíaca (2)



Um problema de saúde pública universal (2)


Histórico



É fato reconhecido pelos historiadores que há cerca de 10.000 anos não havia grãos contendo glúten na natureza, e, portanto, presumivelmente, também não existia a DC. Com o advento da agricultura, o trigo e outros grãos contendo glúten passaram a ser cultivados extensivamente, o que veio a fornecer um dos dois elementos chave (o outro é a predisposição genética) para a ocorrência da DC. Entretanto, foi somente no século I da era cristã que Areteus da Capodócia relatou de forma científica a primeira descrição da DC. Ele descreveu as fezes características, o caráter crônico da enfermidade, a maior incidência na mulher e a possibilidade de crianças serem afetadas. Mais recentemente, no entanto, deveu-se a Samuel Gee, em 1888, na Inglaterra, a descrição em seu livro “On the celiac afection”, (a palavra Celíaco vem do grego e quer dizer “ventre abaulado”) muitas das características clássicas pelas quais ainda atualmente a DC se apresenta, a saber: ”indigestão crônica encontrada em pessoas de todas as idades, especialmente em crianças entre 1 e 5 anos”. Gee sugeriu ainda que a DC ocorreria por um erro dietético, e que a cura poderia ser alcançada pela introdução de uma dieta adequada. Mas, foi somente 60 anos mais tarde que o pediatra holandês Willem Karel Dicke, em 1950, acompanhando diversas crianças com deficiência pondero-estatural e esteatorréia em Haia e Utrecht, provou o efeito deletério do trigo, demonstrando que sua fração protéica, o glúten, em especial a gliadina, é o fator responsável pela instalação da DC. Porém, neste intervalo de tempo inúmeras teorias para explicar sua causa foram propostas, assim como as mais variadas tentativas terapêuticas, as quais estão disponíveis na literatura médica. Por exemplo, Schultz, em 1904, atribuía a causa da DC a uma alteração da flora putrefativa intestinal, enquanto que Herter e Holt, em 1908, propunham que a etiologia se devia à flora lactobacilar; Henfner, em 1909, considerou a existência de uma grave insuficiência digestiva após o desmame e preconizava a utilização do leite humano. Haas, em 1924, revolucionou o tratamento dietético propondo algo totalmente inédito para sua época, a dieta de banana, inclusive excluindo os carboidratos dos cereais, a qual baixou de forma espetacular a alta mortalidade da DC, e por isso tornou-se muito recomendada até 1950. Stheeman, em 1932, observou que um dos seus pacientes com DC apresentava um agravo do distúrbio diarréico em seguida à ingestão de alimentos contendo amido; a criança revelava intensa idiossincrasia a alimentos como biscoito, pão e farináceos. Ainda em 1932, Parsons fez uma revisão de 94 casos de DC ocorridos na infância e reconheceu que enquanto aleitadas exclusivamente ao seio materno as crianças não apresentavam sintomas sugestivos da enfermidade. Afirmava, também, que a DC podia afetar igualmente adultos e crianças, chamando a atenção para a grande variabilidade dos sintomas e para o papel que os carboidratos desempenhavam para o desencadeamento da enfermidade. Em 1934, Luell e Campos descreveram as alterações radiológicas presentes na DC: “motilidade intestinal diminuída, alterações no padrão da mucosa jejunal com ausência do pregueamento característico e fragmentação da coluna de bário”.

Mas, indiscutivelmente, o grande salto de qualidade na melhor compreensão dos efeitos deletérios sobre o organismo provocados pela DC se deveu ao esclarecimento da sua etiologia pelo Professor Dicke. Ele observou que na Segunda Guerra Mundial (1939-1945), durante o período da ocupação nazista na Holanda, em virtude da grande escassez de alimentos, em especial o pão (durante o racionamento não havia disponibilidade de alimentos contendo glúten, e sim outros alimentos contendo carboidratos complexos, como o amido, que embora em pequena quantidade, ainda estavam disponíveis para o consumo), paradoxalmente as crianças portadoras de DC apresentavam uma melhora clínica. Dicke observou também que, durante as internações, quando os pacientes seguiam uma dieta livre de glúten havia uma diminuição da diarreia com desaparecimento da esteatorréia e retomada da normalidade da curva de crescimento. Por outro lado, Dicke notou que após o termino da guerra estas mesmas crianças vieram a apresentar uma deterioração clínica quando os Aliados passaram a suprir alimentos à população, particularmente o pão. Subseqüentemente, Dicke publicou uma série de artigos comprovando claramente a associação do trigo e da cevada como causadores da DC.

Alessio Fasano, gastropediatra italiano radicado em Baltimore, nos EUA, tornou-se um prestigioso investigador da DC, tendo sido um dos principais responsáveis em demonstrar que a DC é tão prevalente nos EUA quanto na Europa. Fasano fez na edição de dezembro de 2008 do Journal of Pediatrics uma revisão de um relato de caso de DC publicado nesta mesma revista há 50 anos (J Pediatr 1958;53:726-30) por Graven e Tomsovic. Tratava-se de uma menina de 16 meses que foi internada devido a uma crise celíaca clássica, com palides, letargia, irritabilidade, perda de peso e distensão abdominal. Os métodos diagnósticos naquela época eram inespecíficos, incluindo a radiologia do abdome e a caracterização de esteatorréia, isto porque a ferramenta diagnóstica apropriada, ou seja, a biópsia do intestino delgado ainda não se encontrava disponível para uso rotineiro. Neste relato de caso o tratamento baseou-se em uma dieta com leite desnatado e banana. Naquela ocasião as taxas de mortalidade alcançavam até 35% e o tempo de hospitalização costumava ser muito longo, no caso presente foi de 49 dias.

Vale ressaltar que a primeira descrição da realização da biópsia do intestino delgado se deve a um médico argentino Dr. Royer, que publicou sua façanha na Prensa Médica Argentina, em 1956. No mesmo ano a médica inglesa Dra. Margot Shiner realizou a primeira biópsia de intestino delgado em um paciente com DC e publicou seu feito na revista inglesa The Lancet. Mas somente no início da década de 1960 passou-se a dispor de um equipamento apropriado para a realização rotineira de biópsias de intestino delgado, o qual foi criado por Crosby e Kugler. Vale ressaltar que Crosby era um hematologista que estava interessado em estudar a absorção intestinal de ferro. Para tal se associou ao engenheiro mecânico Kugler para desenvolver um instrumento que pudessem obter amostras de fragmentos de intestino delgado, cujo instrumento acabou sendo batizado de cápsula de Crosby-Kugler. Esta cápsula, sem dúvida alguma resultou no avanço mais espetacular para propiciar o estudo das lesões morfológicas da mucosa intestinal na DC, tornando-se, desde então até os dias atuais, o padrão ouro no diagnóstico da DC.




O primeiro caso com comprovação diagnóstica documentada com biópsia de intestino delgado, no Brasil, foi descrito e publicado em 1976, pelo nosso grupo de Gastropediatria da Escola Paulista de Medicina, constituído naquela ocasião por Ulysses Fagundes Neto e Jamal Wehba, após meu retorno da especialização realizada no Policlínico Alejandro Posadas, em Buenos Aires, em 1973 (Figuras 1-2-3-4 & 5) (Fagundes Neto, U. Ped. Prát. 47(11-12): 23-26, 1976). Depois desta primeira descrição muitos outros casos até então considerados pacientes portadores de desnutrição por verminose ou problemas de ordem sócio-econômica vieram a ser também diagnosticados. Atualmente sabe-se que a prevalência da DC no nosso meio é tão frequente quanto aquela descrita em outras regiões do mundo.


Figura 1- Nosso primeiro paciente com DC no momento da internação evidenciando desnutrição grave e grande irritabilidade.

Figura 2- A DC na sua expressão mais intensa de desnutrição, a caquexia.




Figura 3- Nosso paciente alguns dias após o diagnóstico e em dieta isenta de glúten. Começava a recuperar a sociabilidade perdida e a se interessar pelas coisas ao seu redor, inclusive os brinquedos.





Figura 4- A importância do diagnóstico correto e cumprir com rigor a dieta isenta de glúten, sem permitir quaisquer transgressões, ainda que esporádicas.
Figura 5- Comparação nutricional do nosso paciente no momento da internação e após alguns meses em dieta isenta de glúten, com total recuperação clínica e nutricional.



O Papel do Glúten



A DC é o resultado da interação entre o glúten e fatores imunológicos, genéticos e ambientais. A gliadina, a fração solúvel em álcool do glúten, é uma proteína rica em aminoácidos de glutamina e prolina, e que é pobremente degradada pelas enzimas digestivas. As moléculas não digeridas da gliadina atravessam a barreira de permeabilidade intestinal, provavelmente durante um processo infeccioso ou quando há um aumento da permeabilidade por qualquer outra razão, e interage com as células apresentadoras de antígeno da lâmina própria da mucosa intestinal.