SMALL INTESTINE BACTERIAL OVERGROWTH: A MAJOR BIOMARKER IN THE PATHOGENESIS OF ENVIRONMENTAL ENTEROPATHY

Below you can find the complete set of slides that took part of my lecture in the V World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, that was held in Montreal, October 5-8, 2016 

Participação em Palestra no 5th World Congress of Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (WCPGHAN)

Aos meus caros Amigos e Colegas da comunidade científica da Gastroenterologia Pediátrica

Tenho a honra e o prazer de comunicar o enorme privilegio de ter sido convidado a participar como palestrante do mais prestigioso evento da nossa especialidade, o 5th World Congress of Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (WCPGHAN), realizado em Montreal, Canadá, no período de 5-8 de outubro de 2016. Neste evento internacional que contou com a participação de mais de 3.000 profissionais da saúde dos diversos países do globo terrestre, abordei o tema Enteropatia Ambiental. A escolha deste tema tratou-se de uma homenagem, pelo fato de ter sido universalmente reconhecida como de minha autoria, a descrição desta síndrome clínica, conforme abaixo pode ser comprovado.  

Environmental enteropathy

From Wikipedia, the free encyclopedia

History[edit]

The term "environmental enteropathy" was first used in 1984 by Fagundes-Neto to describe a syndrome that includes non-specific histopathological and functional changes of the small intestine in children of poor families living in conditions lacking basic sanitary facilities and chronically exposed to fecal contamination. The term was introduced to replace the previously term "tropical enteropathy" (sometimes also "tropical jejunopathy") as the condition described is not only found in tropical areas and is believed to be caused by environmental factors.^[6]

Algumas notícias auspiciosas que muito honram o profissional da saúde Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Nestas últimas semanas estive pesquisando na internet algumas informações para uma matéria que estou escrevendo sobre a história da organização do III Congresso Mundial de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição em Pediatria que se realizou em agosto de 2008, em Foz do Iguaçu, do qual fui Presidente, e, nessa busca, encontrei publicações que me surpreenderam de forma altamente positivas. Como estas notícias dizem respeito à minha trajetória acadêmica de mais de 40 anos de atuação e que foi construída com a estreita colaboração de um sem número de colegas, alunos, residentes, pós-graduandos, que tiveram participação efetiva e decisiva para o êxito da nossa missão, decidi compartilhar estes achados, que muito me honram, com todos aqueles que me acompanham nas publicações nos meios eletrônicos.

A primeira delas diz respeito a um artigo publicado na revista Pediatric Research, em 2003, o qual encontrei por mera casualidade, escrito por dois dos mais prestigiosos colegas da nossa especialidade, William Allan Walker, professor da Harvard University e John Walker-Smith, professor da London University, que versa sobre uma revisão da História da Gastroenterologia Mundial. Trata-se de um extenso artigo abordando com riqueza de detalhes toda a construção da nossa especialidade desde os primórdios do século 20 até os dias atuais. Senti-me altamente orgulhoso ao ver meu nome citado no referido artigo por duas vezes. Na primeira vez pelo reconhecimento da contribuição científica do meu labor no mundo em desenvolvimento nas pesquisas que versam a respeito de um melhor conhecimento para solucionar os graves problemas que envolvem o binômio diarreia-desnutrição. A segunda citação diz respeito a fundação da Sociedade Latino-americana de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição em Pediatria, em 1974, juntamente com meus Mestres Horácio Toccalino, José Vicente Martins Campo e Ricardo Licastro. Abaixo estão transcritos alguns trechos do referido artigo.

Why did such pediatric subspecialties emerge? A simple answer to this question is urgent clinical need. The development of each of the pediatric subspecialties, as well as (in an earlier era) the development of pediatrics itself, was the result of the perception that children with special needs were receiving poor clinical care. Such a need had long been perceived. However, it was only when specialized techniques and resulting expertise in accurate diagnosis and effective treatment (which could expertly meet this need) had been achieved, that pediatric subspecialties emerged. By the early 1970s, such expertise had developed and the need for pediatric subspecialties became recognized in the United Kingdom (as well as in Europe and North America) by the pediatric community as a whole (6).

 

In the developing world, with a decline in mortality from acute infectious diarrhea and with the advent of oral rehydration therapy, the problem of children with chronic or persistent diarrhea following acute diarrhea has emerged as an important therapeutic dilemma. Pediatric gastroenterologists such as Ulysses Fagundes Neto in Brazil have explored the relationship between infection, small intestinal mucosal damage, and food intolerance (26).

Other international societies and the Federation of Societies of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. The Latin American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (LAPSGAN) was founded in October 1974 in Buenos Aires. There were four founders, Horacio Toccalini (the pioneer of pediatric gastroenterology in Latin America) and Ricardo Licastro from Argentina and Jose Vicente Martins Campos and Ulysses Fagundes-Neto from Brazil. Their goal was to model the society after ESPGHAN and to encourage young doctors to develop the field and especially an understanding and management of diarrhea and malnutrition in children, a major regional problem.

Outra notícia auspiciosa diz respeito a entidade Enteropatia Ambiental por mim descrita, em 1984, com a colaboração de um grande número de orientandos e que passou a ser mundialmente reconhecida neste século. Ao longo de vários anos de incessante trabalho pudemos descrever a história natural desta enfermidade de cunho eminentemente socioeconômico, desde o habitat dos pacientes (favela Cidade Leonor), as alterações físicas dos mesmos (desnutrição crônica associada a episódios de diarreia), as deficiências de absorção dos nutrientes, as anormalidades morfológicas do trato digestivo à microscopia óptica e eletrônica, e a contaminação do intestino delgado pela microflora colônica. A Enteropatia Ambiental está também reconhecida com a devida citação do meu nome na Wikipedia, cujo texto transcrevo integralmente abaixo.

Environmental enteropathy

From Wikipedia, the free encyclopedia

Environmental enteropathy, also known as tropical enteropathy or environmental enteric dysfunction (EED), is a condition or subclinical disorder believed to be due to frequent intestinal infections.^[1] There are often minimal acute symptoms.^[1] There may be chronic problems with absorbing nutrients which may result in malnutrition and growth stunting in children.^[1] It may be the chronic form of tropical sprue which is usually brief and presents with diarrhea.^[1] Environmental enteropathy results in a number of changes in the intestines including: smaller villi, larger crypts (called crypt hyperplasia), increased permeability, and inflammatory cell build-up within the intestines. These changes result in poor absorption of food, vitamins and minerals – or "modest malabsorption".^[2]

Signs and symptoms[edit]

Environmental enteropathy is believed to result in chronic malnutrition and subsequent growth stunting (low height-for-age measurement) as well as other child development deficits. Especially the first two years (and the prior 9 months of fetal life) are critical for linear growth and maybe even more importantly brain development. Stunting is an easy to measure symptom of these child development deficits and the effects have been found to be mostly irreversible. Furthermore, contrary to the negative impacts of diarrheal episodes on the growth of children below the age of two, which can usually be cought up in between these episodes (given adequate nutrition), the chronic effects of environmental enteropathy are not recovered from easily.^[3]

Effect on oral vaccination[edit]

Many oral vaccines, both live and non-living, have proven to be less immunogenic or less protective when administered to infants, children or adults living in low socioeconomic conditions in developing countries than they are when used in industrialized countries. Wide spread environmental enteropathy is hypothised to be one of the causes for this.^[4][5]

Cause[edit]

An important cause of environmental enteropathy is most likely the constant exposure of children to their own and other people's fecal bacteria if the children live in an environment characterised by widespread open defecation and lack of sanitation like in many informal settlements in developing countries.^[2]

Mechanisms[edit]

Environmental enteropathy results in a number of changes in the intestines including: smaller villi, larger crypts (called crypt hyperplasia), increased permeability, and inflammatory cell build-up within the intestines. These changes result in poor absorption of food, vitamins and minerals – or "modest malabsorption".^[2]

History[edit]

The term "environmental enteropathy" was first used in 1984 by Fagundes-Neto to describe a syndrome that includes non-specific histopathological and functional changes of the small intestine in children of poor families living in conditions lacking basic sanitary facilities and chronically exposed to fecal contamination. The term was introduced to replace the previously term "tropical enteropathy" (sometimes also "tropical jejunopathy") as the condition described is not only found in tropical areas and is believed to be caused by environmental factors.^[6]

References[edit]

1.     Korpe, PS; Petri WA, Jr (June 2012). "Environmental enteropathy: critical implications of a poorly understood condition.". Trends in molecular medicine 18 (6): 328–36. doi:10.1016/j.molmed.2012.04.007. PMC 3372657. PMID 22633998.

2.     Humphrey, JH (2009). "Child undernutrition, tropical enteropathy, toilets, and handwashing.". Lancet 374 (9694): 1032–5. doi:10.1016/s0140-6736(09)60950-8.PMID 19766883.

3.    Prendergast, Andrew; Kelly, Paul (2012). "Review: Enteropathies in the Developing World: Neglected Effects on Global Health". Am. J. Trop. Med. Hyg. 5 (85): 756–763.doi:10.4269/ajtmh.2012.11-0743.

4.    Levine, Myron M (4 October 2010). "Immunogenicity and efficacy of oral vaccines in developing countries: lessons from a live cholera vaccine". BMC Biology 8 (129).doi:10.1186/1741-7007-8-129. Retrieved 14 November 2014.

5.    Haque, Rashidul (16 January 2014). "Oral polio vaccine response in breast fed infants with malnutrition and diarrhea". Vaccine 32 (4): 478–482.doi:10.1016/j.vaccine.2013.11.056. Retrieved 30 September 2015.

6.     Fagundes-Neto, Ulysses; Viaro, Tania; Wehba, Jamal; Patricio, Francy Reis da Silva; Machado, Nelson Lourenço (1984). "Tropical enteropathy (environmental enteropathy) in early childhood: a syndrome caused by contaminated environment.". Trop Pediatr 4 (30): 204–209. doi:10.1093/tropej/30.4.204. Retrieved 14 November 2014.

Por fim, mas não menos importante, acabo de receber o convite oficial do Congresso Mundial da especialidade que será realizado em outubro próximo em Montreal para proferir uma palestra sobre Enteropatia Ambiental, conforme abaixo transcrevo.

Conforme anteriormente mencionei reitero a enorme satisfação e orgulho em compartilhar com todos aqueles que colaboraram comigo nestes anos de vida acadêmica estes fatos altamente relevantes e aproveitar a oportunidade para render minha mais elevada gratidão a todos os colaboradores que trilharam comigo esta longa jornada.

Minha História de vida e minha História vivida na EPM/UNIFESP (47)

1- A consolidação da tradição em Pesquisa, Produção e Divulgação do Conhecimento, Ensino e a sólida formação de Especialistas em Gastroenterologia e Nutrição em Pediatria (parte 3)

A descrição da história natural da Enteropatia Ambiental foi um árduo e longo caminho trilhado até ser definitivamente desvendada. Esta conquista somente foi possível graças a inestimável contribuição dos meus inúmeros alunos de Pós-Graduação que, com muita perseverança, durante anos a fio conjuntamente fomos decifrando peça a peça deste segredo até então não esclarecido, para finalmente montarmos o quebra-cabeças completo. Esta descoberta pôs por terra um preconceituoso conceito que vigia por muitos anos sob a denominação de Enteropatia Tropical. Tratava-se de um termo fatalista que trazia embutida a ideia de que este era um mal que inevitavelmente acometeria os indivíduos que vivem nos ambientes ao redor dos trópicos. Com as publicações de vários trabalhos que evidenciaram, sob vários aspectos, a influência nefasta do meio ambiente desprovido de saneamento básico sobre os indivíduos que vivem nestas comunidades totalmente insalubres, devido à contaminação ambiental, houve o reconhecimento nacional e internacional desta evidência, ao ser publicado um artigo no Journal of Tropical Pediatrics, em 1984, fator de impacto 1.256, propondo a mudança da denominação para Environmental Enteropathy (Figura 20).

Figura 20- Foto do Slide inicial da apresentação de um pesquisador Norte-americano no Congresso da NASPGHAN de 2013, em que se torna definitivamente reconhecida, a partir do meu artigo publicado no Journal of Tropical Pediatrics em 1984, a mudança da denominação da síndrome de Tropical Enteropathy para Environmental Enteropathy.

 
A extraordinária experiência adquirida com o trabalho de campo vivenciada inicialmente com a população nativa do Parque Indígena do Xingu, desde o início dos anos 1970 até o ano 2000, foi quem sabe o maior aprendizado que eu pude adquirir não somente como médico pesquisador, mas sobretudo como ser humano. Pude lá realizar o inédito trabalho de avaliação do estado nutricional da população infantil e demonstrar que desnutrição não era um problema de saúde daquela população denominada de “cultura primitiva”. Aliás muito ao contrário, a sabedoria ancestral desta civilização ensinou-me que a prática do aleitamento natural exclusivo por tempo prolongado, associada à utilização racional dos recursos naturais e à preservação do meio ambiente são princípios básicos que mantém o estado de eutrofia vigente na imensa maioria das crianças, a despeito de alguns fatores ambientais inóspitos, como por exemplo a existência da malária ser endêmica nesta região. Esta pesquisa resultou na minha tese de Doutorado em Pediatria, em 1977, apresentada e aprovada com nota 10,0 no Departamento de Pediatria da EPM. 

Posteriormente, este trabalho foi publicado na revista The American Journal of Clinical Nutrition, em 1981, uma das mais prestigiosas na área de nutrição clínica, com fator de impacto 6.8. Esta vivencia permitiu-me desenvolver uma vasta expertise que possibilitou realizar outros trabalhos de campo com populações nativas como os Terenas em Aquidauana, Mato Grosso do Sul (Figuras 21-22) e nas várias aldeias dos índios Guaranis situadas ao longo do litoral de São Paulo (Figuras 23-24).

Figuras 21-22- Minha experiência com os Terenas em Aquidauana, Mato Grosso do Sul, em 1993.

Figuras 23-24- Nossa experiência com os Guaranis no litoral de São Paulo, em 1997.

Mais ainda também proporcionou a realização do projeto assistencial e de pesquisa com a população infantil da favela Cidade Leonor, em São Paulo. Esse projeto teve oportunidade de denunciar de forma veemente as condições sub-humanas de vida dos indivíduos que habitam estas comunidades despossuídas, que se assemelham a uma verdadeira cloaca a céu aberto, tão frequentemente observadas nos grandes centros urbanos do país.

No campo da pesquisa experimental tive a oportunidade de trabalhar na Pediatric Research Division, do North Shore University Hospital, Cornell University, nos anos de 1977-78. Lá desenvolvi trabalhos de perfusão intestinal em ratos, utilizando diversos modelos experimentais, que se mostraram pioneiros na demonstração que em determinadas situações fisiopatológicas pode ocorrer ruptura da barreira de permeabilidade intestinal. Esta ruptura pode propiciar a penetração de macromoléculas intactas potencialmente alergênicas, sendo um fator predisponente à Alergia Alimentar. Dentre os modelos experimentais utilizados destacam-se as situações de sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado, a intolerância à lactose e a desnutrição proteico-calórica. Estes trabalhos foram publicados nos seguintes periódicos internacionais: Laboratory Investigation, 1981, American Journal of Clinical Nutriton, 1981 e Pediatric Research, 1983. Os achados decorrentes dessas pesquisas serviram de base para elucidar os mecanismos fisiopatológicos do surgimento das Alergias Alimentares (Figuras 25-26-27-28).

Figuras 25-26-27-28- Eu e minha grande mestre Mary Ann Bayne realizando os estudos de perfusão intestinal em ratos para demonstrar os efeitos deletérios sobre a mucosa do intestino delgado dos sais biliares secundários e desconjugados. 

Vale referir que um destes trabalhos experimentais se transformou na minha Tese de Doutorado apresentada e aprovada com nota 10,0 no programa de Pós-Graduação da Disciplina de Gastroenterologia da EPM, em 1980. Baseado nestes novos conhecimentos pude compilar e posteriormente publicar, de forma inédita em nosso meio, uma casuística de 60 pacientes portadores de Enteropatia e Colite por Alergia à Proteína do Leite de Vaca, à Soja e à Carne de Frango, com suas respectivas manifestações clínicas, no nosso país no Jornal de Pediatria, em 1988.

Mais recentemente, juntamente com minha aluna de Doutorado, Christiane Leite e a com a Professora Edna Freymuller, descrevemos as graves alterações ultraestruturais do intestino delgado, tanto à microscopia eletrônica de transmissão quanto à microscopia eletrônica de varredura em crianças infectadas com o vírus HIV. Esse trabalho de pesquisa, absolutamente original em nosso meio, constituiu-se em sua tese de Doutorado e posteriormente foi publicado na revista Arquivos de Gastroenterologia, em 2013 (Figuras 29-30). 

Finalmente, mas não menos importante, outro tema de pesquisa extremamente atual, no qual estou profundamente envolvido, diz respeito à má absorção/intolerância à Frutose e a um seu polímero os Frutanos, de prevalência especialmente frequente em pacientes portadores da Síndrome do Intestino Irritável. Juntamente com as médicas residentes Adriana Lozinsky e Cristiane Boé, o biomédico Ricardo Palmero publicamos uma série de 40 crianças portadoras de transtornos digestivos. Neste grupo de pacientes 13 (30,2%) deles apresentavam má absorção à frutose, sendo que a Síndrome do Intestino Irritável foi caracterizada em 11 deles. Trata-se também de uma descrição original em nosso meio que foi publicada na revista Arquivos de Gatroenterologia, em 2013 (Figuras 31-32).