terça-feira, 27 de junho de 2017

Doença Celíaca: a história de uma enfermidade considerada rara até passado recente e que se revelou de alta prevalência no mundo ocidental (Parte 3)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto
Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo

(I-GASTROPED)

Manifestações Clínicas

A DC pode afetar qualquer grupo etário e determinar uma multiplicidade de manifestações clínicas, isto é, apresenta um amplo espectro de sintomas que podem ser tanto digestivos quanto extra-digestivos, circunstância esta que provavelmente possa explicar um retardo no diagnóstico.

As formas de apresentação da DC são: 1) Clássica: neste caso predominam as manifestações digestivas e a consequente síndrome de má absorção; 2) Atípica ou Extra-digestiva: atualmente é a forma mais habitual de apresentação; 3) Silente ou Assintomática.

A)         Clássica
A forma clássica de apresentação da DC nas crianças consiste no surgimento de sinais e sintomas do trato digestivo que se iniciam entre os 6 e 24 meses de vida, depois da introdução do glúten na dieta. Nos quadros típicos os lactentes e pré-escolares apresentam queixa de diarreia crônica, anorexia, distensão abdominal, dor abdominal, ganho ponderal insuficiente ou mais frequentemente perda de peso, parada do ritmo de crescimento e vômitos (Figuras 14-15-16-17-18-19).
Figura 14- Paciente com forma clássica da DC caracterizada por diarreia crônica, hipotrofia da musculatura dos glúteos, distensão abdominal e extrema irritabilidade.

Figura 15- Aspecto clínico de uma paciente com DC e abaixo seu gráfico de crescimento.

Figura 16- Gráfico da paciente acima com DC evidenciando parada do ritmo de crescimento e perda de peso.

Figura 17- Fragmento de biópsia da mucosa do intestino delgado evidenciando atrofia vilositária total, hiperplasia das criptas, e transformação cuboidal dos enterócitos.

 Figura 18- Gráfico de crescimento da paciente com DC mostrando total recuperação do ganho de peso e do crescimento, bem como do aspecto clínico.

Figura 19- Fragmento de biópsia do intestino delgado evidenciando vilosidades digitiformes e enterócitos cilíndricos. Relação vilosidade/cripta 4 a 5:1.

Desnutrição grave e até mesmo caquexia (Figura 20), podem ocorrer nos casos em que o diagnóstico é muito retardado. Alterações do comportamento, em especial irritabilidade intensa, costumam também estar presentes.

Figura 20- Pacientes com DC por ocasião do diagnóstico em franco estado de caquexia.

A forma Clássica de apresentação passou a ser considerada como “a parte visível do iceberg da DC”, tamanho o grau de variabilidade das manifestações clínicas desta enfermidade. É importante assinalar que nas crianças maiores, escolares e adolescentes, as manifestações clínicas costumam ser mais sutis, o que pode ser um fator de retardo no diagnóstico. Os sintomas digestivos podem incluir dor abdominal, diarreia, e até mesmo constipação, flatulência e excessiva produção de gás. Cerca de 2 a 8% dos escolares e adolescentes geralmente apresentam baixa estatura e retardo constitucional na puberdade. Ter o conhecimento da curva de crescimento pondero-estatural é uma informação da mais alta valia para se poder verificar se ocorreu parada do ritmo de crescimento ou mesmo diminuição da velocidade do crescimento, a qual resulta em uma horizontalização na curva do crescimento.

Atualmente, raros são os pacientes que apresentam as manifestações daquilo que se convencionou denominar de “crise celíaca”, a qual era vista com maior frequência em passado não muito remoto. A “crise celíaca” se caracteriza por diarreia aquosa explosiva, distensão abdominal importante, hipotensão, letargia e desidratação com grave associação de distúrbios eletrolíticos, em especial hipopotassemia. Este tipo de manifestação, de instalação aguda, coloca o paciente em alto risco de vida e tem sido responsável pela causa direta de morte desta enfermidade.

B)         Atípica ou Extra-Digestivas

Neste tipo de apresentação da DC os sintomas digestivos são escassos ou ausentes com predomínio das manifestações extra-digestivas, a saber: anemia, baixa estatura, anorexia, osteoporose, alterações do esmalte dentário, alopecia, epilepsia, atraso da puberdade, constipação.

Na Tabela 1, abaixo, estão discriminadas as principais manifestações extra-digestivas da DC

A) Manifestações que apresentam grande ou moderada evidência de DC
B) Manifestações que apresentam evidência menos intensa
Dermatite herpetiforme
Hipoplasia do esmalte dentário (dentição definitiva)
Osteopenia/Osteoporose
Baixa estatura
Puberdade retardada
Anemia ferropriva refratária a tratamento oral com ferro
Constipação
Hepatite
Artrite
Epilepsia com calcificações occipitais

Na Tabela 2, abaixo, estão discriminadas associações que apresentam prevalência aumentada com DC
Diabete tipo 1
Tireoidite autoimune
Síndrome de Down
Síndrome de Turner
Síndrome de Williams
Deficiência seletiva de IgA
Parentesco de primeiro grau

Há fortes evidências de que a Dermatite Herpetiforme representa a manifestação dermatológica da DC (Figura 21), posto que a maioria destes pacientes também apresenta concomitantemente alterações morfológicas da mucosa intestinal compatíveis com a DC, mesmo na ausência de manifestações gastrointestinais. Tanto as lesões de pele quanto a morfologia da mucosa intestinal são reversíveis com a utilização de uma dieta isenta de glúten. Raramente ocorre durante a infância e tem sido descrita quase que exclusivamente em adolescentes e adultos.

Figura 21- Lesões vesiculosas típicas de Dermatite herpetiforme no tronco de paciente adulto.

Defeito do Esmalte Dentário envolvendo a dentição definitiva tem sido descrito em cerca de 20% a 70% das crianças com DC, podendo mesmo ser a primeira manifestação da enfermidade (Figura 22); portanto, nestes casos, a suspeita diagnóstica de DC deve ser primariamente levantada pelo dentista.

Figura 22- Alterações do esmalte dentário em paciente com DC.

Artrite envolvendo o esqueleto axial e periférico tem sido relatada em até 25% dos casos de DC; a artrite tem sido descrita como aguda e não erosiva que geralmente cede com a introdução de dieta isenta de glúten.

Osteoporose e diminuição da densidade mineral óssea têm sido relatadas em pacientes com DC não tratada, as quais se revertem com o uso de dieta isenta de glúten.

Baixa estatura pode ser uma das formas de apresentação da DC, tendo sido identificada em 8% a 10% dos pacientes.

Anemia por deficiência de ferro, refratária ao tratamento por via oral, é a causa mais frequente de manifestação não digestiva da DC; cerca de 8% a 11% das causas inexplicáveis de anemia ferropriva associadas ou não à deficiência de ácido fólico se devem a DC.

Afecções neurológicas e psiquiátricas incluindo depressão, ansiedade, irritabilidade, neuropatia periférica, ataxia cerebelar, enxaqueca e epilepsia devido a calcificações intracranianas (Figura 23) têm sido descritas em associação à DC. Essa série de problemas neurológicos têm sido atribuídos à DC em adultos e em um menor número nas crianças. A DC pode causar calcificações occipitais e epilepsia de difícil controle. Estes pacientes, em geral, costumam ser resistentes ao tratamento com anti-convulsivantes, mas podem se beneficiar com a introdução de uma dieta isenta de glúten depois do começo das crises convulsivas.

A associação com ataxia cerebelar está bastante reconhecida em adultos levando à criação do termo “ataxia glúten induzida”.

Figura 23- Imagem de calcificações occipitais características da DC.

C)         Silente ou Assintomática

Neste caso os pacientes não costumam apresentar quaisquer sintomas, porém, apresentam sorologia positiva e atrofia vilositária na mucosa duodenal. Nesta circunstância, a DC é detectada em estudos populacionais, em familiares de pacientes portadores de DC, em indivíduos de alto risco para DC, ou ainda, naqueles pacientes que foram submetidos à endoscopia digestiva alta por motivos não relacionados à DC, mas que vieram a apresentar atrofia vilositária da mucosa duodenal.

Os Marcadores Sorológicos: os testes laboratoriais que permitiram desvendar a parte não visível do “iceberg” da Doença Celíaca

Embora a biópsia do intestino delgado ainda seja considerada absolutamente necessária para a confirmação diagnóstica da DC, a introdução dos testes sorológicos, a partir da década de 1980, trouxe uma enorme contribuição para identificar quais indivíduos devem ser submetidos a este procedimento diagnóstico. Além disso, esses testes passaram também a ser utilizados para rastreamentos populacionais o que possibilitou desvendar o que se convencionou designar como a porção submersa do “iceberg” da DC. A partir da investigação pioneira conduzida por Catassi e cols., em 1996, acima descrita em maiores detalhes, inúmeras outras investigações epidemiológicas populacionais passaram a ser realizadas nos mais diversos países, inclusive no Brasil, as quais demonstraram cabalmente que a DC está longe de ser uma enfermidade rara, mas sim, muito ao contrário, trata-se de um problema de saúde pública universal (Tabela 3).

Tabela 3- Prevalência da DC em diversos países, inclusive no Brasil.

Os testes laboratoriais comercialmente disponíveis incluem os anticorpos anti-gliadina IgA e IgG (AGA IgA e AGA IgG), anti-gliadina IgA e IgG deamidada, anti-reticulina IgA (ARA), anti-endomíseo IgA (EMA) e anti-transglutaminase tecidual IgA e IgG (ATTG).

A sensibilidade e a especificidade destes testes sorológicos estão discriminadas na Tabela 4.

Tabela 4- Sensibilidade e Especificidade dos principais marcadores sorológicos para DC.

Dentre os vários marcadores sorológicos disponíveis atualmente, os mais utilizados são o EMA e o ATTG, porque apresentam as mais altas taxas de sensibilidade e especificidade.

Estudos populacionais com doadores de sangue têm-se constituído em uma casuística muito frequentemente utilizada pelos pesquisadores em virtude da facilidade de se utilizar o sangue estocado. Ricardo Palmero Oliveira, pesquisador da Disciplina de Gastropediatria da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP e colaboradores (European Journal of Gastroenterology and Hepatology 19: 43-9, 2007), realizaram um estudo com 3.000 candidatos a doadores de sangue para determinar a prevalência da DC em São Paulo com o emprego do ATTG e confirmação diagnóstica pela biópsia do intestino delgado. O teste sorológico resultou negativo em 95,4% (2861/3000), mostrou-se fracamente positivo em 3,1% (94/3000) e positivo em 1,5% (45/3000) dos indivíduos. Dentre os 94 candidatos a doadores de sangue que apresentaram dosagem do ATTG fracamente positivo 91 eram assintomáticos, 1 apresentava queixa de constipação e dor abdominal e 2 queixavam-se de dor abdominal. Dentre os 45 candidatos a doadores de sangue que apresentaram dosagem do ATTG positivo 46,7% (21/45) concordaram em realizar a biópsia do intestino delgado. Na Tabela 5 estão discriminados os aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que realizaram a biópsia do intestino delgado.

Tabela 5- Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que realizaram a biópsia do intestino delgado.

Na Tabela 6 estão discriminados os aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que não realizaram a biópsia do intestino delgado.

Tabela 6- Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que não realizaram a biópsia do intestino delgado.

Na Tabela 7 estão discriminadas as manifestações clínicas que podem estar associadas à DC, mostrando que indivíduos da população geral que apresentam sintomas compatíveis com DC têm maior probabilidade de serem portadores da enfermidade.

Tabela 7- Manifestações clínicas associadas à DC.

Dentre os indivíduos que se submeteram à biópsia do intestino delgado confirmou-se o diagnóstico de DC em 66,7% (14/21) deles, ou seja, a prevalência da DC nesta população revelou ser de 1:214 indivíduos. Por outro lado, caso todos os indivíduos que apresentaram dosagem elevada do ATTG e que se recusaram a realizar a biópsia do intestino delgado (24/45), tivessem também se submetido ao referido procedimento, e considerando-se que o ATTG revelou-se falso positivo em 33,3% dos indivíduos que se submeteram à biópsia do intestino delgado e que confirmaram ser portadores da DC, a prevalência seria maior, porque se poderia especular que 66,7% (16/24) dos indivíduos que não realizaram a biópsia de intestino delgado seriam também portadores de DC. Neste caso, ao acrescentarmos mais 16 indivíduos aos 14 com diagnóstico de DC confirmado, totalizaríamos 30 dos 3000 candidatos a doadores de sangue no grupo com DC. Desta forma, então, a prevalência da DC em São Paulo passaria a ser de 1:100 indivíduos, portanto, tão elevada quanto à verificada em outros países, em especial na comunidade europeia.

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