Professor Emérito

Ulysses Fagundes Neto

O reconhecimento do legado da plena dedicação devotada ao engrandecimento perene da

Escola Paulista de Medicina

 

Corria algum dia do mês de janeiro de 2021, quando inesperadamente fui surpreendido por um telefonema do Diretor da Escola Paulista de Medicina (EPM), Professor Manuel Girão, que de uma forma muito singela, assim se dirigiu a mim: “estimado professor Ulysses, você gostaria que eu indicasse seu nome à Comissão de Títulos para receber o título de Professor Emérito? Esta será uma indicação da diretoria da EPM em consideração à sua plena dedicação para o engrandecimento da nossa Instituição”. Confesso que em um primeiro momento fiquei atônito, não estava na minha expectativa, naquele momento, ser selecionado para semelhante honraria. Uma vez recobrado o fôlego respondi que me sentiria profundamente grato e orgulhoso pela tão honrosa indicação. Assim, em fevereiro do mesmo ano meu nome foi submetido à apreciação da Comissão de Concessão de Títulos Honoríficos da EPM.  Logo após terminada a reunião da Comissão fui informado pela sua Presidente a Profa. Lydia Massako Ferreira que meu nome havia sido aprovado por unanimidade pelos componentes dela, a qual era composta por Professores Titulares da EPM. Em seguida esta decisão foi submetida à apreciação da Congregação da EPM, e, novamente, meu nome foi aprovado por unanimidade. Foi, então, marcada a data de 24 de agosto de 2021 para ser outorgada, a mim tal honraria, em uma sessão solene da Congregação.

Infelizmente, por uma contingência inesperada, na semana imediatamente anterior à data estabelecida para a realização do evento, Professor Girão foi acometido pela infecção por COVID, o que levou ao cancelamento da festividade. O destino mostrou-se extremamente cruel e o Professor Girão caiu gravemente enfermo. Tragicamente, após 2 meses de uma longa batalha pela sobrevivência, com muito sofrimento, ele veio a falecer. Em virtude do passamento do Prof. Girão a supra referida premiação permaneceu suspensa sine die.

   

Finalmente, no dia 9 de agosto de 2022, o atual Diretor da EPM Prof. Fúlvio Scorza convocou nova sessão solene da Congregação da EPM para a entrega dos títulos honoríficos aos agraciados como Beneméritos, Honoris Causa e Eméritos. Foi uma sessão repleta de emoções tanto pela satisfação dos agraciados como também pela reverência ao saudoso Professor Girão.

Imediatamente após haver recebido o troféu comemorativo da honraria, fui convidado a fazer o uso da palavra.

 

Nesta oportunidade, disse logo de início que não iria me ater às minhas atividades docentes dedicadas ao ensino, pesquisa e extensão ao longo de mais de 40 anos de vida acadêmica. Decidi  que queria falar sobre minha paixão incondicional pela EPM, que nasceu em 1965 quando aqui ingressei como estudante de Medicina. Esta paixão brotou em mim assim que eu tive a honra e orgulho de vestir pela primeira vez a camiseta da nossa gloriosa Associação Atlética Acadêmica Pereira Barreto (AAAPB) para participar das competições interuniversitárias.

 

 Equipe de futebol de salão que venceu a Pauli-Poli de 1965

 

Equipe de voleibol que venceu a Pauli-Poli de 1965

 

Ação de um jogo de voleibol na III Intermed 1969, Botucatu

 

Equipe de futebol vencedora da III Intermed 1969, Botucatu

 

Tres colegas da turma 1970: Sérgio, eu e Fernando, na III Intermed 1969, Botucatu

 

Equipe de futebol participante da IV Intermed 1970, Santos

 

Comemoração pela vitória da IV Intermed 1970, Santos

 

 

Equipe de futebol campeã do campeonato paulista universitário organizado pela FUPE, 1970

Eu praticava 3 esportes, a saber, futebol, futebol de salão e voleibol, e, durante os 6 anos do curso, disputei 6 Pauli-Meds, das quais vencemos 5 delas, 6 Pauli-Polis, das quais vencemos todas, sendo que na primeira delas a nossa Escola não vencia esta tradicionalíssima competição havia 10 anos, e 4 Intermeds das quais vencemos 3. Além disso, nos sagramos vice-campeões de voleibol no campeonato universitário estadual organizado pela Federação Paulista Universitária de Esportes (FUPE) em 1968 e campeões paulistas de futebol em 1970. Neste ano fui eleito pela FUPE atleta do ano na modalidade futebol.

 

Professora Lydia Massako Ferreira, Professor Fúlvio Scorza, secretária Márcia Grijol e eu.

Os especialistas em relações afetivas dizem que paixão é um sentimento que perdura por 2 ou 3 anos, e após este período, tal sentimento se transforma em amor, amizade, companheirismo. Comigo, porém, ocorreu algo totalmente ao contrário, pois passados exatos 57 anos, minha paixão mantem-se intocável, e disso muito me orgulho. Eu tive que sair da EPM, mas a EPM nunca saiu da minha mente e, mais ainda, nunca saiu do meu coração.

Doença Celíaca: Um artigo sobre a posição da ESPGHAN no manejo e seguimento das crianças e adolescentes

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

O artigo intitulado “ESPGHAN position paper on management and follow-up of children and adolescents with celiac disease”, que será publicado no Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, ainda em 2022, foi realizado por um grupo de 34 experts pertencentes à  ESPGHAN Special Interest Group on Celiac Disease encabeçado por ML Mearin do Willen Alexander Children´s Hospital, Leiden University Medical Centre, Leiden, the Netherlands, teve por objetivo reunir as evidências atuais e oferecer recomendações consensuais a respeito do manejo e do seguimento da Doença Celíaca (DC). Este grupo formulou 10 perguntas consideradas de essencial importância para os cuidados dos pacientes portadores da DC a longo prazo. Foi realizada uma pesquisa na literatura médica de janeiro de 2010 a março de 2020, na Pubmed e na Medline. As publicações mais relevantes foram identificadas e os trabalhos potencialmente elegíveis foram avaliados. As afirmações e as recomendações foram detalhadas e discutidas pelos coautores. As recomendações foram, em seguida, submetidas a votação. Foi considerada concordância geral quando o nível de aceitação atingiu pelo menos 85% dos autores.

 

Considerando a longa extensão deste trabalho de 74 páginas decidi, neste primeiro resumo, selecionar a pergunta de número 8, pois foi aquela que me pareceu de maior interesse geral para os profissionais da Saúde.

8- Nos casos de incerteza diagnóstica quando e como realizar a provocação com glúten?

Naquelas situações em que a dieta de exclusão de glúten foi iniciada antes de se completar a investigação diagnóstica definitiva, a reintrodução do glúten na dieta, ou seja, a chamada provocação com glúten, é atualmente o único método disponível para assegurar o diagnóstico.

Considerando-se o elevado valor preditivo negativo do complexo genético HLA-DQ2 e DQ8, sua determinação é o método mais confiável para selecionar aquelas crianças nas quais o diagnóstico de DC é extremamente improvável. Entretanto, naquelas crianças que apresentam HLA-DQ2 e/ou DQ8 positivos a incerteza diagnóstica pode ser esclarecida após a reintrodução do glúten na dieta, seguida do monitoramento dos sintomas, dosagem do anticorpo antitransglutaminase e, se for necessário, realizar biópsia duodenal.

No que concerne ao teste de provocação com glúten, tanto em relação ao tempo quanto à quantidade a ESPGHAN não tem um consenso definido. Entretanto, considera-se que uma fatia de pão contém entre 3 e 5 gramas de glúten e a ingestão diária a ser consumida deve ser estimada entre 10-20 gramas em adultos e cerca de 5 a 15 gramas nas crianças, durante 3 meses, quando a avaliação sorológica deve ser realizada. Estudos realizados com crianças têm revelado que a ingestão entre 5 e 10 gramas por dia de glúten, as recidivas sorológicas ocorreram em 66% após 3 meses e em 89,9% após 6 meses. A duração da provocação para acarretar recidiva da lesão histológica foi de aproximadamente 6 meses. Um estudo relatou que 71% dentre 41 crianças portadoras de DC, sintomas gastrointestinais surgiram após provocação com glúten com a ingestão de 1 a 3 fatias de pão durante 3 dias consecutivos.

Considerando-se que a DC provoca má absorção dos nutrientes e para da do crescimento, a provocação com glúten deve ser evitada nos pré-escolares e adolescentes.

Naqueles casos em que não ocorram sintomas e/ou que o anticorpo antitransglutaminase mantenha-se dentro da normalidade após 1 ano de provocação formal com glúten, deve-se permitir que a criança tenha a dieta liberada para ingerir glúten e as consultas devem ser realizadas anualmente, acompanhadas da realização do teste sorológico específico. Avaliação precoce é recomendada no caso do surgimento de sintomas sugestivos de DC.

Votação: 93% de acordo com as afirmações.

Esofagite Eosinofílica: DUPIXENT uma promissora novidade no tratamento medicamentoso desta enfermidade

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada Instituição Norte-Americana Food and Drug Administration (FDA)  deu conhecimento público, em 20 de maio de 2022, da aprovação do medicamento DUPIXENT (DUPILUMAB) para o tratamento da Esofagite Eosinofílica em pacientes adultos e pediátricos acima de 12 anos de idade, em uma publicação intitulada “FDA Approves First Treatment for Eosinophilic Esophagitis, a Chronic Immune Disorder”.

A eficácia e a segurança do DUPIXENT para o tratamento da Esofagite Eosinofilica (EEo) foi investigada em um estudo randomizado, duplo cego, grupo paralelo, multicêntrico, controlado por placebo, que incluiu dois períodos de tratamento de 24 semanas (Parte A e Parte B), que foi conduzido de forma independente em grupos separados de pacientes. Tanto na Parte A, quanto na Parte B, os pacientes receberam placebo ou 300 miligramas de DUPIXENT a cada semana. As duas mensurações primárias de eficácia foram a proporção de pacientes que alcançaram o nível de eosinófilos na biópsia esofágica após 24 semanas e a mudança relatada pelo paciente utilizando A PONTUAÇÃO DO QUESTIONÁRIO DE SINTOMAS DE DISFAGIA (QSD), desde o momento basal até a semana 24. O PQSD é um questionário designado para mensurar a dificuldade de deglutição (disfagia) causada pela EEo, baseando-se em uma pontuação total que varia de 0-84; quanto maior a pontuação do QSD, significa o agravamento dos sintomas.

Na Parte A do ensaio terapêutico, 60% dos 42 pacientes que receberam o DUPIXENT, alcançaram uma pré-determinada redução de eosinófilos na mucosa esofágica comparada com 5% dos 39 pacientes que receberam placebo. Os pacientes na Parte A que receberam DUPIXENT, revelaram uma média de melhoria de 22 pontos na pontuação do QSD em comparação com 10 pontos nos pacientes que receberam placebo. Na Parte B, 59% dos 80 pacientes que receberam DUPIXENT, alcançaram o nível pré-determinado de redução de eosinófilos na mucosa esofágica, em comparação a 6% nos pacientes que receberam placebo. Os pacientes da Parte B que receberam DUPIXENT, revelaram uma média de melhoria de 24 pontos na sua pontuação QSD, comparada com 14 pontos nos pacientes que receberam placebo. As avaliações englobando as perspectivas dos pacientes com EEo, deram suporte para enfatizar a melhoria da pontuação QSD nos pacientes que receberam DUPIXENT, em ambos os ensaios clínicos, com diminuição clinicamente significativa da disfagia.

Os efeitos colaterais associados com o DUPIXENT incluem reações no local da injeção, infecções no trato respiratório, dor articular e infecções virais por Herpes.

DUPIXENT está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao DUPILUMAB ou quaisquer dos seus ingredientes inativos. DUPIXENT apresenta advertências e precauções, incluindo aquelas que são direcionadas para o desenvolvimento potencial de reações alérgicas, conjuntivite, queratite ou dor articular; o uso em pacientes em algumas infecções parasitarias, e uso concomitante com vacinas vivas.

DUPIXENT recebeu revisão prioritária e importante descoberta terapêutica designadas para esta indicação.

DUPIXENT foi originariamente aprovado em 2017. Este medicamento está aprovado para o tratamento de dermatite atópica, de moderada a intensa em pacientes adultos e pediátricos, acima de 6 anos de idade, cuja enfermidade não se encontra satisfatoriamente controlada por terapêuticas de prescrição tópica, ou quando aquelas terapêuticas não são recomendáveis. DUPIXENT está também aprovado para o tratamento adicional de manutenção, para adultos e crianças acima de 6 anos de idade, com alguns tipos de asma moderada a grave, bem como no tratamento adicional de manutenção em adultos, com controle inadequado de rinossinusite com polipose nasal.

Meus Comentários

DUPILOMAB é um anticorpo monoclonal utilizado prioritariamente no tratamento de doenças alérgicas, como no caso da Dermatite Atópica. Seu mecanismo de ação, ocorre por inibição da sinalização da interleucina 4 e da interleucina 13, a sinalização da IL4 ocorre através do receptor tipo I e a sinalização da IL4 e da IL13 ocorre através do receptor tipo II.

Cada seringa preenchida contém 300 miligramas de DUPILUMAB (150mg/ml). DUPIXENT deve ser administrado por meio de injeção subcutânea. DUPIXENT é autoadministrado através de injeções subcutâneas na coxa ou no abdome, exceto nos 5 cm ao redor do umbigo, utilizando uma seringa preenchida de uso único. Recomenda-se que o local da injeção seja rotativo para cada aplicação.

Tabela 1

Esta recente informação, muito embora seja extremamente promissora para os pacientes portadores de EEo, deve ser considerada ainda como uma prematura esperança de dias melhores.  Para que esta proposta terapêutica possa vir a ser incorporada na rotina de conduta de forma ampla e universal, porém, serão necessários vários ensaios terapêuticos, randomizados e duplo cegos, nos mais diversos centros médicos capacitados para tal.

Inibidores da Bomba de Próton: eles provocam fraturas das pernas das crianças?

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

 

A renomada revista JPGN publicou um artigo de revisão, em julho de 2021, intitulado “Proton-Pump Inhibitors: do children break a leg by using them?”, de Tavares M. e Dias JA., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

Os Inibidores da Bomba de Próton (IBP) são mundialmente prescritos em larga quantidade. Desde os primórdios de 1990, os IBPs têm sido administrados com uma grande variedade de indicações. No século XXI, essa tendência foi replicada no campo da Pediatria, muito além das indicações que estão expressas nas estritas recomendações das Sociedades Pediátricas. Na população adulta, o uso crônico dos IBPs, durante décadas, em associações com múltiplas combinações farmacêuticas, e, com a coexistência de várias comorbidades tem provocado uma preocupação nos médicos a respeito dos possíveis efeitos colaterais sinérgicos ou interações antagonísticas do medicamento. O efeito do IBP é uma intensa inibição dos receptores da secreção ácida, nas células parietais do estômago, o que eleva o pH usual do estômago de 2.5 para 6, durante um período de 24 horas. Esta tendência alcalinizante pode levar à diminuição da absorção dos nutrientes, derivada da inibição de mecanismos dependentes do meio ácido gástrico. Neste caso, a biodisponibilidade de minerais e vitaminas (ferro, magnésio, cálcio e vitamina B12), ao que tudo indica, está diminuída. O pH ácido é crucial para a liberação do Cálcio ionizado, a partir dos sais insolúveis de Cálcio da dieta. A hipergastrinemia derivada da elevação do pH gástrico, acarreta hiperplasia das células das paratireoides e aumenta a síntese de paratormônio. Este fato pode estimular a ativação de osteoclastos com consequente reabsorção óssea. Teoricamente, o efeito combinado de baixos níveis de Cálcio e aumento do paratormônio, pode acarretar densidade óssea diminuída.

O IBP bloqueia a H⁺/K⁺-ATPase não somente nas células parietais, mas também nos osteoclastos, um degrau essencial para a reabsorção óssea, posto que os efeitos do IBP são também efetivos nos osteoclastos. Neste caso em particular, o IBP parece ter uma atividade osteoclástica diminuída, acarretando reabsorção óssea rebaixada e, consequentemente, tendo uma ação osteo protetiva.

Estudos e efeitos potencialmente prejudiciais em adultos.

Na população adulta, há um número considerável de estudos observacionais e epidemiológicos. Muito embora, teoricamente o resultado da supressão ácida possa ser extremamente prejudicial, os dados relatados mostraram poucas associações com a utilização dos resultados dos estudos baseados em evidências. O elevado risco potencial de infarto do miocárdio devido a interação do IBP com outros medicamentos, em estudos randomizados, não foram confirmados. Estudos de metanálise envolvendo grande número de adultos, mostraram uma fraca associação com fraturas. Levando-se em consideração inúmeros estudos com grandes populações de adultos, permite considerar que, além do risco de viés identificado na maioria dos dados publicados, a população adulta tem um risco levemente maior de fratura óssea, entre os usuários de IBP, e, este efeito está diretamente correlacionado com a duração do tratamento.

Outros potenciais efeitos colaterais adversos tais como, câncer e demência, têm sido descartados por inúmeros estudos de metanálise. Por outro lado, há uma concordância global quanto à potencial ocorrência de má absorção de minerais e vitamina B12.

Estudos pediátricos e efeitos colaterais potenciais

Nos pacientes pediátricos o uso de IBP não tem sido associado a efeitos colaterais de maior monta na prática clínica. O uso crônico em Pediatria tem sido mais uma exceção do que regra, entretanto, mesmo com o seu uso de curto prazo, no primeiro ano de vida, pode ser desafiador, em virtude da escassez de estudos confiáveis, a respeito da segurança e dos efeitos de longo prazo. Não há padrões que deem suporte ao uso rotineiro de IBP em recém-nascidos, bem como sua utilização em lactentes que não apresentam sinais claros de Doença do Refluxo (DRe). Além disso, a prescrição de IBP deve ser desencorajada para lactentes cuja queixa é choro constante ou para tratar cólica.

Por outro lado, um número crescente com outras enfermidades, tais como, Esofagite Eosinofílica ou Atresia Esofágica, podem de fato necessitar o uso de IBP por um longo período. A despeito das indicações específicas para o uso de IBP, observadas nas guias de conduta clínica, sua prescrição tem aumentado nas últimas décadas em mais de 3 vezes entre 2009 e 2018.

Alterações nas diversidades do microbioma têm sido documentadas com a utilização de IBP, e, estas são um tópico muito sensível. A diversidade do microbioma alcança a sua maturidade ao redor dos 3 anos de idade, e é dependente da modulação ambiental. Alterações no microbioma estão ligadas ao ecossistema intestinal, bem como a predisposição para infecção e maturação da imunidade. Alguns estudos levantaram essa possibilidade, porém é impossível prever como a supressão ácida gástrica por longo período, pode se tornar um modulador do sistema imunológico no futuro. Deficiências de ferro e vitamina B12, também representam risco potencial para aqueles pacientes que precisam de uma forte supressão ácida por longos períodos.

Recentemente, uma outra controvérsia emergente surgiu a respeito da associação do risco de fraturas, devido ao uso de IBP em Pediatria. Este alerta foi levantado por um estudo epidemiológico, que associou o uso de IBP a episódios de fraturas em um vasto estudo de coorte nacional em crianças. Este estudo retrospectivo analisou uma coorte utilizando os registros das prescrições farmacêuticas de 851.361 crianças de um serviço militar de saúde, desde o nascimento até os 14 anos de idade. Este estudo relatou uma maior incidência de fraturas no grupo de crianças tratado com IBP no primeiro ano de vida, mas, por outro lado, não foi observado este problema no grupo de crianças de 12 meses a 2 anos de idade. As crianças que receberam IBP no primeiro ano de vida, apresentaram um risco aumentado de fratura, porém, quando ajustadas para diferentes variáveis, a associação representava um risco praticamente desprezível. Está bem estabelecido que estes estudos retrospectivos apresentam limitações, e, podem ser influenciados por viés, posto que não há uma caracterização robusta entre os diferentes grupos estudados: um exemplo é visto no grande estudo de coorte nacional em que os padrões de fraturas, o mecanismo da lesão e mesmo o tratamento ineficaz não foram considerados para análise. É importante enfatizar que neste estudo não há informação a respeito da exposição à luz solar ou diferentes tipos de dieta, entre os grupos estudados.

Wang e cols. relataram em geral um pequeno risco de fratura nas crianças tratadas com IBP. Este efeito esteve relacionado com a duração do tratamento, mas não com a dose diária, posto que, a coorte estudada baseou-se nos registros de prescrição, nos quais resultou ser impossível definir a dose diária.

Tomando-se por base estudos divergentes e parcialmente interferidos por viés, desencadeou-se um conceito geral da possível elevação do risco de fraturas nas crianças medicadas com IBP (Tabela 1).

Tabela 1

Conclusões

O uso crônico de IBP deve estar sob estrita supervisão de um especialista capacitado, e, cuja utilização deve ser dirigida para o diagnóstico e seguimento de enfermidades do trato digestivo, cujos prognósticos podem ser mais deletérios, caso não seja levado a cabo o uso de supressão ácida. É do conhecimento geral que há grupos de pacientes que irão necessitar terapia com IBP durante um período de suas vidas. Estes casos podem estar dependentes do uso de IBP desde momentos precoces da sua vida, tais como, atresia esofágica ou usuários de longo prazo como no caso da EEo. Transtornos severos da motilidade esofágica podem necessitar do tratamento com IBP a longo prazo, considerando-se que a supressão ácida apresenta o papel relevante no seu manejo clínico. Em um cenário real de um paciente pediátrico que irá necessitar supressão ácida prolongada, a medicação deverá ser manuseada com cuidado, com a devida preocupação de detectar possíveis deficiências de minerais. Esta intercorrência pode ser evitada por meio de exames clínicos rotineiros e pela avaliação do perfil metabólico ósseo antes do início do tratamento.

No presente momento, não estão disponíveis estudos randomizados para avaliar o tipo de efeito prejudicial, a relação com a dose e/ou duração do tratamento com IBP; entretanto, quando a suspeição é levantada, torna-se urgente alcançar uma evidência solida, baseada em estudos prospectivos desprovidos de viés para o esclarecimento deste tópico. Atualmente, não há um claro mecanismo biológico que possa provar uma relação causal entre o uso de IBP e fratura óssea.

Referências Bibliográficas

·         Tavares M & Amil-Dias J – JPGN 2021;73:665-69.

·         Wang YH e cols. – JAMA Pediatr 2020;174:543-51

·         Freedberg DE e cols. – Osteoporos Int 2015;26:2501-7

·         Putman PE e cols. – J Pediatr 2009;154:475-6

 

Um esforço colaborativo para o desenvolvimento de medicamentos para Constipação Funcional e Síndrome do Intestino Irritável

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou um artigo de revisão colaborativo da NASPGHAN, AGA e ACG, em agosto de 2021, intitulado “A collaborative effort to advance drug development in pediatric constipation and irritable bowel syndrome”, de Saps M. e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

Os Transtornos  Funcionais Gastrointestinais (TFGs) são caracterizados por sintomas gastrointestinais persistentes que não podem ser atribuídos a anormalidades estruturais e/ ou bioquímicas. Dentre os TFGs mais frequentes encontram-se a Constipação Funcional (CF) e a Síndrome do Intestino Irritável (SII), as quais, apresentam taxas de prevalência nas crianças de 14,01% e 5,1% respectivamente. Ambas as condições clínicas apresentam um considerável impacto na qualidade de vida de seus pacientes e famíliares, bem como nos custos dos cuidados à saúde. Os diagnósticos dos TFGs são clínicos e usualmente estabelecidos de acordo com os sintomas básicos seguindo os Critérios de Roma. Os critérios de Roma IV, dividem os transtornos por grupo etário, a saber: neonatos/pré-escolares e crianças/adolescentes: a CF pode surgir em ambos os grupos etários, enquanto a SII ocorre apenas nas crianças/adolescentes. Além de facilitar um diagnóstico mais acurado e seu respectivo manejo em ambos os transtornos, os Critérios de Roma tem sido também utilizados para definir a população de pacientes para investigação clínica.

O desenvolvimento de medicamentos para os TFGs em pediatria, tem enfrentado desafios ímpares no diagnóstico e na avaliação dos desfechos (Tabela 1). Crianças mais jovens podem ser incapazes de relatar os sintomas, ou podem ter dificuldades de descrevê-los acuradamente e de quantificá-los. Por essa razão, ensaios clínicos devem, de uma maneira geral, se fiar prioritariamente nos desfechos referidos pelo observador, do que nos desfechos relatados pelos próprios pacientes. Fatores do desenvolvimento e do comportamento, tais como, o estado do treinamento do controle esfincteriano, e da boa vontade dos tutores para a permissão para o uso dos banheiros do colégio, podem prejudicar a avaliação do desfecho. Vários ensaios clínicos com medicamentos para os TFGs, incluindo alguns deles que se mostraram eficazes em adultos, têm fracassado em demonstrar um benefício geral quando comparados com placebo, nos pacientes pediátricos.

Tendo em vista as dificuldades acima referidas, a FDA patrocinou uma oficina de trabalho em março de 2018, para discutir a melhor abordagem para avaliar os possíveis tratamentos para os pacientes pediátricos portadores de CF e SII, que a seguir será descrita.

Constipação Funcional (CF)

A CF é diagnosticada clinicamente, e, comumente não requer investigação mais profunda. Os Critérios Roma IV apresentam diferentes critérios diagnósticos para lactentes e pré-escolares do que para crianças e adolescentes, e ainda mais, alguns critérios somente são aplicáveis para as crianças que adquiriram controle esfincteriano. Essas definições de CF estão baseadas em uma combinação de fatores que incluem a frequência e as características da Motilidade da Evacuação (ME), incluindo sintomas tais como dor; entretanto, estudos recentes têm demonstrado que somente 39%  dos pacientes com CF, apresentam uma frequência anormal da ME, enquanto que 75% apresentam incontinência fecal funcional. A fisiopatologia de base da CF varia de acordo com o grupo etário. Nos pré-escolares, o comportamento de retenção tende a ser o fisiopatológico mais proeminente, enquanto que nas crianças e adolescentes, são mais frequentes a constipação devido ao trânsito colônico retardado e anormalidades nas dinâmicas da evacuação. As expectativas e reações dos pais são importantes, tais como reconhecimento dos efeitos da relutância das crianças em utilizar o vaso sanitário no colégio e o bullying resultante que as crianças sofrem quando ocorre incontinência fecal funcional. O tratamento precoce da CF é primordial para prevenir problemas crônicos. Os objetivos da terapêutica farmacológica incluem desimpactação e manutenção da regularidade de fezes pastosas. As diretrizes de manejo da ESPGHAN e NASPGHAN recomendam o Polietileno Glicol como terapêutica de primeira linha de tratamento para a CF em crianças. Estudos de longo prazo demonstram resolução da constipação em 60% das crianças, porém, entre 15 e 20% ainda continuam a apresentar sintomas intratáveis, e muitas delas ainda irão apresentar CF na vida adulta. Ensaios controlados realizados em crianças fracassaram em demonstrar superioridade dos novos agentes terapêuticos incluindo secretagogos e pró-cinéticos  que tem sido eficazes na CF em adultos. Este fato pode ser explicado devido a inclusão de uma população heterogenia com uma grande variação de idades, uma heterogeneidade de fisiopatologia de base causadora dos sintomas e os desfechos inapropriados para avaliar os benefícios terapêuticos.

Marcos regulatórios de interesse na CF

1-   Redução dos sintomas: em algumas situações a resolução de todos os sintomas pode não ser necessária para se concluir a eficácia de um determinado medicamento. No caso desta abordagem ser a selecionada os esforços devem ser dirigidos para determinar a quantidade mínima da melhoria clínica para ser considerada aceitável, para um determinado sinal ou sintomas.  

2-   Motilidade evacuatória espontânea: é aquela considerada ocorrer espontaneamente sem intervenção, ou aquela que ocorre nas próximas 24 horas após a administração de uma terapia de resgate.    

3-   Redução dos episódios de incontinência fecal funcional: este tópico trata-se de um marcador importante na avaliação de um avanço na melhoria das manifestações clínicas do paciente.

4-   Alívio na maioria dos sintomas incômodos mais importantes: a avaliação na redução dos sintomas incômodos mais importantes, deve necessitar a utilização de ferramentas de avaliação para cada sinal ou sintoma, e, também, levar em consideração determinados dados para auxiliar na avaliação de quanto  significativo foi o alívio do paciente.

 

Impacto da taxa de resposta ao placebo

Nos ensaios clínicos prévios envolvendo crianças, a resposta ao placebo, foi maior do que nos adultos, enquanto que a taxa de resposta a um tratamento ativo foi similar. Os participantes do painel concordaram que os ensaios clínicos envolvendo crianças necessitam ter tamanho amostral adequado para se contrapor aos altos efeitos do placebo. Recentemente, ensaios com prucalopride demonstraram que a despeito do grau de efeito ser similar em crianças e adultos, os resultados nos estudos pediátricos não se mostraram estatisticamente significativos, possivelmente devido a um tamanho amostral limitado.

 

Síndrome do Intestino Irritável com Constipação

Não há medicamentos aprovados pelo FDA para o tratamento da SII-C para as crianças. Inúmeros ensaios clínicos fracassaram em demonstrar benefícios em comparação com placebo, enquanto que outros não apresentaram uma eficácia comprovada para o tratamento da dor abdominal. O subcomitê de Roma recomenda para ensaios clínicos em pediatria, a elaboração de ensaios duplo cego, placebo controlado, com duração de pelo menos 4 a 6 semanas. É recomendado que os critérios de inclusão deve levar em consideração uma média de dor abdominal de intensidade de 3, dentro a avaliação de 0 a 10, em um  período de 1 a 2 semanas, para assegurar que a inclusão dos pacientes seja suficientemente significativa para poder haver uma real avaliação clínica e que os pacientes tenham no mínimo 8 anos de idade.

Marcos regulatórios de interesse na CF

1)   Frequência e intensidade da dor abdominal: os dados nos pacientes pediátricos com SII, sugerem uma boa correlação entre a intensidade e a frequência da dor, e, portanto, qualquer um destes aspectos é aceitável como índice mensurável. O painel concluiu que é importante comparar os desfechos entre pacientes que apresentam dor continua versus dor intermitente.

2)   Características das fezes: O painel discutiu sobre a inclusão das características das fezes (frequência e/ou consistência) como um indicador primário, posto que as fezes podem não afetar a qualidade de vida, quanto a dor abdominal; entretanto, levantou-se a hipótese de que para alguns indivíduos as características das fezes são mais importantes que a dor.

3)   Incapacidade funcional: ainda que haja desaparecimento da incapacidade funcional, o que é um importante objetivo do tratamento, uma determinada medicação deve ser eficaz para diminuir a dor. A incapacidade não é um marcador primário apropriado, posto que ela pode ser impactada por múltiplos fatores, alguns dos quais são improváveis de alterar uma resposta direta ao tratamento farmacológico.

Conclusões

Essa oficina de trabalho, identificou a necessidade da elaboração de novos desenhos de estudo, identificando marcos regulatórios específicos para os pacientes pediátricos, que possam apreender os aspectos mais importantes das doenças em crianças, as modificações nos critérios de elegibilidade para selecionar as populações mais apropriadas para serem estudadas, e as definições alternativas das respostas dos pacientes pediátricos portadores CF e SII. Um sumário integrado por desafios primordiais que devem ser discutidos em breve futuro estão apresentados na Tabela 2.

 

Meus Comentários

A Constipação funcional e a Síndrome do intestino irritável com constipação se constituem em Transtornos funcionais do trato digestivo extremamente desafiadores na Gastroenterologia pediátrica devido a sua elevada prevalência e as respectivas dificuldades diagnósticas e terapêuticas. Até o presente momento, foi possível depreender que esta oficina de trabalho, conduzida por experts de reconhecida competência internacional, trouxe mais dúvidas a serem esclarecidas do que alguma luz no fim do túnel. Este documento enfatiza a necessidade da elaboração de desenhos de estudo com validade científica para melhor esclarecer a fisiopatologia destes transtornos, e, ao mesmo tempo,  encontrar medidas terapêuticas de eficácia comprovada, que possam eliminar o sofrimento dos nossos pacientes, ou caso esse mister não seja possível, pelo menos minimizar os sintomas para que se possa oferecer uma melhor qualidade de vida aos nossos pacientes. Enquanto estas informações não estão disponíveis ao nosso alcance, resta-nos explicar aos pacientes e seus familiares que estamos frente a um problema que não apresenta riscos de complicação, posto que não há lesão orgânica palpável, e nos cabe propor medidas terapêuticas para abrandar a sintomatologia, para melhorar a qualidade de vida dos nossos pacientes.

Referências Bibliográficas

1-   Saps M. e cols – JPGN 2021;73:45-149

2-   Robin SG. e cols – J. Pediatr2018; 195:134-9

3-   Tabbers MM. e cols – JPGN 2014; 58:265-81