quarta-feira, 13 de novembro de 2019

Colite Ulcerativa de grau moderado: revisão do manejo terapêutico (Parte 1)



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

O número de fevereiro de 2019 da revista Gastroenterology apresenta uma publicação de Siddharth Singh e cols. intitulada: AGA Technical Review on the Management of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis, cujo resumo abaixo encontra-se transcrito:

Introdução

A Colite Ulcerativa (CU) é uma enfermidade inflamatória intestinal que provoca incapacitação crônica e que geralmente perdura ao longo de toda a vida. Trata-se de uma enfermidade cuja incidência continua a aumentar e a maioria dos pacientes apresenta um curso de grau leve a moderado, geralmente mais ativa no momento do diagnóstico, e posteriormente com variáveis períodos de remissão; cerca de 14 a 17% dos pacientes podem sofrer um curso mais agressivo. Além de um significativo impacto na qualidade de vida, devido aos sintomas debilitantes a CU está também associada com o risco aumentado de câncer colo-retal. De uma maneira geral, cerca de 2/3 dos pacientes com CU, têm a doença limitada ao reto ou ao cólon esquerdo no momento do diagnóstico, e, aproximadamente ¼ dos pacientes com CU limitada, ela se estende com o passar do tempo, usualmente dentro dos primeiros 10 anos a partir do diagnóstico, com riscos mais elevados caso a enfermidade não seja adequadamente controlada.

Nas coortes populacionais mais de 90% dos pacientes são tratados com 5-aminossalicilatos (5-ASA), dentro do primeiro ano do diagnóstico, para o manejo da CU, e, no seguimento de longo termo, 60 a 87% dos pacientes continuam utilizando 5-ASA; somente 50% dos pacientes recebem corticoesteróides durante o curso da sua enfermidade, sendo que o uso de terapia com imunosupressores (20%), e, biológicos (5-10%), apresentam taxas ainda mais baixas. Embora considerável atenção tenha sido dada ao manejo de pacientes com CU moderada a grave, com alto risco de colectomia, a maioria dos pacientes com CU apresenta atividade da enfermidade de leve a moderada com baixo risco de colectomia. O manejo exitoso de pacientes com CU, baseia-se nos seguintes pontos, a saber: o acurado risco de estratificação, com identificação preditiva precoce do curso, moderado versus grave, um escalonamento terapêutico apropriadamente agressivo, e, um  rigoroso monitoramento dos pacientes que apresentam alto risco de colectomia; e um manejo ótimo dos pacientes com baixo risco de colectomia com atividade da enfermidade de leve a moderada, com a expectativa de que um controle ótimo irá reduzir o risco da progressão da enfermidade e suas respectivas complicações.

Objetivos 

O objetivo deste trabalho de revisão focaliza as opções de tratamento para o manejo de pacientes ambulatoriais com CU, que apresentam atividade de leve a moderada, cuja maioria deles apresenta baixo risco para colectomia.  A classificação da atividade da CU de leve a moderada é vagamente baseada nas pontuações dos critérios de Trulove-Witts e da Mayo Clinic, a saber: pacientes com menos de 4-6 evacuações diárias, discreto a moderado sangramento retal, ausência de sintomas clínicos e baixos agravos inflamatórios baseados nas avaliações bioquímicas e endoscópica, e ausência de aspectos sugestivos de alto grau de gravidade da enfermidade (ausência de úlceras endoscópicas profundas, altos agravos inflamatórios, hospitalizações repetidas e dependência de corticoesteróides). A extensão da enfermidade baseou-se na classificação de Montreal, como se segue: extensa (estendendo-se além da flexura esplênica), cólon esquerdo (até a flexura esplênica) e proctite. Foram endereçadas as seguintes questões para serem respondidas, a saber:

1) eficácia e tolerabilidade comparativas entre diferentes regimes terapêuticos orais com 5-ASA (sulfasalazina, 5-ASAs tais como Balsalazida e Olsalazida, e mesalamina) para indução e manutenção da remissão nos pacientes com CU extensa de grau leve a moderado.

2) eficácia e tolerabilidade comparativas entre regimes terapêuticos com diferentes doses de mesalamina (baixa - {menor que 2g/dia} versus padrão {2-3g/dia} versus  alta – {maior que 3g/dia}; uma vez ao dia versus  múltiplas vezes ao dia, oral versus  retal versus oral + retal), para indução e manutenção da remissão nos pacientes com CU extensa de grau leve a moderado. 

3) eficácia e tolerabilidade comparativas no uso da 5-ASA retal e formulações com corticoesteróides para indução e manutenção da remissão nos pacientes com proctosigmoidite ou proctite ulcerativa.

4) papel da budesonida no manejo dos pacientes com CU de leve a moderada.

5) papel das terapêuticas alternativas, tais como, probióticos e curcumina no manejo da CU de leve a moderada.         

Resultados 

Questão 1: Em pacientes com CU extensa de leve a moderada, qual a dose de mesalamina é eficaz para induzir a remissão e sua manutenção?

Embora todas as doses de mesalamina são efetivas, o padrão e a dose elevada são mais eficazes do que as doses baixas para induzir a remissão e a manutenção. Considerando-se que a ausência de toxicidade dose/dependente e o risco potencial de controle sub ótimo da enfermidade, com dose baixa de mesalamina, a dose padrão deve ser a preferida como estratégia terapêutica quando esses medicamentos são utilizados. A magnitude dos benefícios com doses elevadas de mesalamina sobre a dose padrão foram pequenos, e esta estava associada com doses mais elevadas. Alta dose de mesalamina pode ser levada em consideração para a indução da remissão em um subgrupo de pacientes com alto risco de fracasso terapêutico antes de se subir no escalonamento para tratamento com drogas imunossupressoras, tais como nos pacientes virgens de tratamento, com atividade moderada da enfermidade, pacientes com respostas sub ótimas à dose padrão, e naqueles pacientes que necessitam do uso de corticoesteróides para alcançar a remissão. O benefício da continuidade de altas doses de mesalamina para a manutenção da remissão não está claramente comprovado, com grau de confiança moderado nas avaliações do apoio, como apenas um pequeno benefício, em relação à dose padrão de mesalamina.

Questão 2: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, são os 5-Aminosalicilatos ligados ao diazo (Balsalazide, Olsalazine) eficazes para indução da remissão e sua manutenção? 

Baseados nas evidências existentes, os medicamentos 5-ASA ligados ao diazo são eficazes e constituem uma alternativa segura à mesalamina para o tratamento da maioria dos pacientes com CU de leve a moderada. A potencial superioridade observada nos 5-ASA ligados ao diazo sobre a mesalamina, deve ser observada com cautela, posto que a Olsalsazine, mas não a Balsalazide, apresenta efeito colateral dose/dependente, com diarreia secretora em até 20% dos pacientes, o que pode ser um fator limitante à sua tolerabilidade, especialmente para o tratamento de manutenção.

Questão 3: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, é a sufasalazina eficaz para indução da remissão e sua manutenção? 
A sulfasalazina é metabolizada pela flora colônica em sulfapiridina e 5-ASA, as quais agem como agentes antiinflamatórios. A sulfasalazina é uma opção eficaz para a indução da remissão e da manutenção do tratamento, embora pode não ser tão eficaz quanto a dose padrão de mesalamina. A sulfasalazina especialmente em doses elevadas, pode não ser bem tolerada, o que limita a graduação da dose nos pacientes com respostas sub ótimas, enquanto a dose de mesalamina pode ser escalonada usualmente sem apresentar quaisquer eventos adversos. Consequentemente, a mesalamina pode ser a opção preferencial do tratamento para a maioria dos pacientes com CU de leve a moderada.  Entretanto, os pacientes que tenham tolerado e alcançado a remissão com a sulfasalazina toleram-na bem a longo prazo, e, portanto, podem ser mantidos com o mesmo esquema terapêutico. Além disso, a sulfasalazina pode ser benéfica nos pacientes que apresentam colite associada a artralgias posto que esta droga é eficaz no manejo da artrite reumatoide leve.

Questão 4: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, é o tratamento combinado oral e retal com 5-ASA superior ao tratamento oral com 5-Aminosalicilato para a indução da remissão e sua manutenção?   

A otimização do tratamento com 5-ASA é um passo crítico antes de ser escalonado para o tratamento com drogas imunossupressoras nos pacientes com CU de leve a moderada. Com evidência de moderada qualidade para apoiar o benefício do tratamento combinado oral + retal com 5-ASA sobre a dose padrão 5-ASA, este regime terapêutico combinado trata-se de uma estratégia potencialmente eficaz para todos os pacientes com CU extensa de leve a moderada, particularmente naqueles cujo controle clínico com a terapia oral 5-ASA isolada mostra-se sub ótimo, ou mesmo naqueles pacientes que apresentam atividade moderada da enfermidade. Entretanto, alguns estudos têm demostrado uma baixa adesão ao tratamento retal e a maioria dos pacientes tem desejado reservar o tratamento retal como um auxiliar para ser utilizado durante os períodos de inflamação aguda.

Referências Bibliográficas
1)   Singh S. e cols. Gastroenterology 2019;158:769-808.
2)   Roda G e cols. Aliment Farmacol Ther 2017; 45:1481-92.
3)   Ng SC e cols. Lancet 2018; 390:2769-78.
4)   Frolkis AD e cols. Gastroenterology 2013; 145:996-1006.



quarta-feira, 9 de outubro de 2019

Síndrome do Intestino Irritável (SII) com predominância de Diarreia: protocolo de avaliação clínica e laboratorial



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A revista Gastroenterology em seu exemplar de setembro de 2019, publicou as recomendações oficiais da American Gastroenterology Association (AGA) a respeito de um protocolo de avaliação laboratorial da diarreia funcional e da Síndrome do Intestino Irritável (SII-D) com predominância de diarreia. O foco deste protocolo tem por objetivo auxiliar os clínicos na escolha mais apropriada dos testes laboratoriais com o propósito de excluir outras hipóteses diagnósticas quando a suspeita principal, trata-se de diarreia funcional ou a SII-D. Estas orientações se aplicam na avaliação de pacientes imunologicamente competentes portadores de diarreia aquosa com pelo menos quatro semanas de duração. Estas orientações, portanto, visam excluir aqueles pacientes que apresentam diarreia sanguinolenta, diarreia com sinais de má absorção de gorduras, manifestações clínicas com sinais de alarme, tais como, parada do ritmo do crescimento, perda de peso, anemia e hipoalbuminemia, aqueles pacientes com história familiar de doença inflamatória intestinal, doença celíaca e aqueles que tenham viajado para regiões especificamente reconhecidas pela elevada prevalência de microrganismos enteropatogênicos (Tabelas 1 e 2).




Recomendações 

1-   Calprotectina e Lactoferrina fecal: esses testes têm sido propostos como marcadores para condições inflamatórias, tais como Doença Inflamatória Intestinal (DII). Inúmeros estudos têm utilizado a calprotectina fecal com diferentes limiares de valores normais para identificar pacientes com DII. Baseando-se em uma revisão dos dados disponíveis, tudo indica que o uso da calprotectina fecal com um limiar de 50ug/g oferece o melhor desempenho. Dentre os estudos que utilizam esse limiar, o conjunto da sensibilidade para DII foi de 0,81 e o conjunto da especificidade foi de 0,87. O risco de viés e a imprecisão estatística influenciaram a decisão para considerar o uso da calprotectina fecal como uma evidência de baixa qualidade, ou seja, a confiança desta estimativa é limitada. Em outras palavras, o verdadeiro efeito pode ser substancialmente diferente do que a eficácia estimada.
Da mesma maneira, a lactoferrina fecal tem sido estudada como um marcador para DII. Utilizando-se os dados dos estudos disponíveis, levando-se em consideração os limiares dos valores normais entre 4,0 a 7,25ug/g o conjunto da sensibilidade para DII foi 0,79 e o conjunto da especificidade 0,93. O risco de viés, a significativa heterogeneidade, e a imprecisão estatística influenciaram a determinação da decisão para considerar o uso da lactoferrina fecal como uma evidência de baixa qualidade, ou seja, a confiança desta estimativa é limitada. Em outras palavras, o verdadeiro efeito pode ser substancialmente diferente do que a eficácia estimada.

A baixa qualidade das evidências para apoiar o uso destes testes é composta pela pequena probabilidade de que um teste positivo deveria indicar o início de uma avaliação confirmatória posterior, levando a um diagnóstico mais precoce de DII, comparado aos 10% de probabilidade de que indivíduos não portadores de DII, poderiam ser desnecessariamente expostos a testes confirmatórios mais detalhados.  

2-   Hemossedimentação e/ou Proteína C Reativa: nos pacientes portadores de diarreia crônica a AGA se manifesta contra o uso desses marcadores como rastreadores para DII. Ambos os testes têm sido avaliados em populações com diarreia para identificar pacientes com DII. Nos estudos utilizando-se o valor de 5-6mg/l como limiar para o nível da PCR, o conjunto da sensibilidade foi de 0,73 e o conjunto da especificidade foi de 0,78. Estudos similares utilizando o limiar de valores de 10-15mm/h para hemossedimentação resultaram em estimativas baixas para a acurácia diagnóstica da DII. Entretanto, naquelas situações em que os testes fecais de lactoferrina ou calprotectina, não se encontraram disponíveis, o uso da PCR deve ser considerado, por ser uma opção razoável para o rastreamento da DII. 

3-   Teste para Giardia: de uma maneira geral a infestação por Giardia é uma causa frequente de diarreia aquosa que pode ser prontamente tratada. Teste diagnósticos modernos para Giardia apresentam características de bom desempenho, sendo que vários estudos têm demonstrado sensibilidade e especificidade acima de 95%. Os testes melhor avaliados utilizam tanto a detecção dos antígenos da Giardia como a reação da polimerase em cadeia. Considerando-se que os tratamentos para Giardia são extremamente eficazes esses testes devem ser utilizados para a avaliação da diarreia crônica líquida.

4-   Pesquisa de parasitas nas fezes: naqueles pacientes que apresentam diarreia crônica e que não referem viagens recentes ou imigração para áreas de alto risco, a AGA sugere que não se faça estudo parasitológico fecal.

5-   Teste para Doença Celíaca: aqueles pacientes que apresentam diarreia crônica, a AGA recomenda fortemente que se realizem testes para pesquisa de Doença Celíaca (DC) por meio do anticorpo antitransglutaminase IgA. A DC é uma importante causa de diarreia crônica e também de outras manifestações clínicas. Naqueles pacientes que apresentam diarreia crônica e que não sofrem de deficiência de IgA, a determinação do anticorpo antitransglutaminase IgA, representa uma estratégia altamente eficiente na determinação da existência da DC. Entretanto, apesar da alta especificidade deste teste, acima de 90%, a realização da biópsia duodenal para confirmar a DC faz-se necessária. É importante enfatizar, que a prescrição de uma dieta isenta de glúten só deve ser proposta após a confirmação da DC por meio da biópsia duodenal.  

Resumo     

Estas recomendações práticas para avaliação da diarreia funcional e da SII-D com intuito de excluir outros diagnósticos, foram propostos para reduzir as diversidades de conduta na prática clínica, e, ao mesmo tempo, promover cuidados de alta qualidade neste grupamento populacional. As presentes evidências apoiam o emprego da calprotectina fecal e da lactoferrina fecal, a pesquisa fecal de Giardia nos pacientes que apresentam diarreia crônica. O painel se mostra contrário ao uso de testes sanguíneos como o PCR e a hemossedimentação para rastrear a DII. Nossa evidência recomenda fortemente a pesquisa da DC por meio do anticorpo antitransglutaminase IgA. Uma ferramenta para apoiar a decisão clínica está incluída na figura abaixo para guiar a avaliação dos pacientes com diarreia liquida crônica (Figura 1 e Tabela 3).


  

Meus comentários
      
A SII trata-se de um transtorno digestivo funcional, e, segundo os critérios de Roma IV, pode se manifestar clinicamente por 3 formas distintas, a saber: diarreia, constipação e mista (diarreia alternada com constipação). Tendo em vista a inexistência de qualquer teste laboratorial que possibilite estabelecer o diagnóstico de certeza, este diagnóstico acaba sendo estabelecido por exclusão.

Historicamente a primeira descrição da SII-D foi feita por Murray Davidson, na década de 1960, nos Estados Unidos, sob a denominação de Diarreia Crônica Inespecífica. Posteriormente, esta entidade clínica foi confirmada por Horácio Toccalino, na década de 1970, na Argentina, sob a denominação de Diarreia Fermentativa. No nosso meio tive a primazia de descrever a SII-D, na década de 1980 (Fagundes Neto U e cols – Síndrome do colon irritável e diarreia na infância: diagnóstico e evolução - Jornal de Pediatria 58;366-70,1985), avaliando um grupo de crianças portadoras de diarreia crônica, cuja investigação laboratorial revelou-se normal para os testes de avaliação da função digestivo-absortiva disponíveis à época. Um dado clínico que despertou a atenção foi o fato de os pacientes não apresentarem qualquer agravo do estado nutricional para peso e estatura, a despeito da queixa de diarreia crônica, informações que analisadas em conjunto excluíam anormalidades nos processos digestivo-absortivos.

Como é do conhecimento geral a diarreia crônica apresenta um amplo espectro de diagnóstico diferencial envolvendo inúmeras enfermidades que são devidas a lesões orgânicas, a saber: infecções, doença celíaca, intolerância à lactose, intolerância à frutose, doença inflamatória intestinal, síndrome do sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado (sigla em inglês SIBO – small intestinal bacterial overgrowth) (Figura 2), colite microscópica entre outras. Levando-se em consideração que estas enfermidades orgânicas em algumas circunstâncias podem apresentar manifestações clínicas que venham se sobrepor à SII-D, torna-se crucial a realização de uma abordagem clínico-laboratorial para que elas possam ser descartadas, e, desta forma, permitir, por exclusão, selar o diagnóstico da SII-D com ampla margem de segurança.


Figura 2- Teste de sobrecarga com lactulose evidenciando pico precoce de elevação do Hidrogênio no ar expirado, o que caracteriza a SIBO.

Vale a pena ressaltar que além dos testes diagnósticos referidos no presente artigo do protocolo da AGA, saliento a necessidade de serem realizados também outros testes de investigação não invasivos. Neste sentido refiro-me aos testes do Hidrogênio no ar expirado com sobrecargas de lactose, frutose e lactulose (investigação de SIBO). A título de informação, em 2013 publicamos na revista Arquivos de Gastroenterologia 50;226-30 o artigo intitulado ”Fructose malabsorption in children with functional digestive disorders” cujos autores são: Lozinsky AC, Boé C, Palmero R e Fagundes-Neto U. Foram estudados 43 pacientes, de forma consecutiva, de ambos os sexos com idades que variaram de 3 meses a 16 anos, mediana 2,6 anos, que apresentavam queixa de transtornos gastrointestinais e/ou nutricionais. Deste grupo, 16 pacientes foram diagnosticados portadores da SII-D, e o teste do Hidrogênio no ar expirado com sobrecarga de frutose mostrou-se alterado em 7 (22,8%) deles (Figuras 3-4 e 5).   


Figura 5- Menina portadora de intolerância à frutose com distensão abdominal após ingestão de grande quantidade de frutose e em condições normais.

Recentemente, 2 biomarcadores tornaram-se potencialmente viáveis, e, ao que tudo indica, poderão vir a ser de utilidade para confirmar o diagnóstico da SII-D, a saber: um anticorpo contra uma neurotoxina (CdtB) produzida por diversas bactérias enteropatogênicas, que interage com a proteína vinculina na mucosa intestinal, mecanismo que é postulado para a lesão do trato gastrointestinal causado pela infecção entérica aguda, o que poderia identificar um grupo de pacientes que apresenta a SII-D pós-infecciosa. Estudos realizados para avaliar o desempenho dos anticorpos anti-neurotoxina e anti-vinculina em pacientes portadores da SII-D mostraram-se significativamente mais elevados do que os verificados em controles sadios, mas não se diferenciaram de pacientes com doença celíaca. Tudo indica que a especificidade destes anticorpos seja razoavelmente boa, com elevado valor preditivo positivo, entretanto, por outro lado, a sensibilidade foi baixa, menor que 50%. Portanto, quando o teste for positivo aumenta a probabilidade de confiança para o diagnóstico da SII-D. Por outro lado, o teste negativo não permite a possibilidade de descartar o diagnóstico da SII-D. Vale ressaltar que estes testes ainda se encontram em fase de experimentação, e, portanto, ainda não se encontram disponíveis para a serem utilizados na prática clínica diária.

Em conclusão, devido a inexistência, até o presente momento, da disponibilidade de biomarcadores que permitam estabelecer o diagnóstico de certeza da SII-D, na ausência de sinais clínicos de alarme, o diagnóstico da SII-D continua sendo de exclusão.
     
Referências Bibliográficas

1-          Smalley W. e cols. - Gastroenterology 2019; 157:851-54.
2-          Carrasco-Labra A. e cols. – Gastroenterology 2019; 157:859-80.



quinta-feira, 12 de setembro de 2019

Esofagite Eosinofílica: fatores de risco associados aos primórdios da vida



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A Esofagite Eosinofílica (EEo) trata-se de uma enfermidade inflamatória do esófago, caracterizada por inflamação eosinofílica crônica e fibrose, acarretando disfunção esofágica (Figura 1).
Figura 1- Imagem endoscópica do esôfago apresentando traqueização (E); microfotografia de grande aumento da mucosa esofágico apresentando número aumentado de infiltração eosinofílica (D).

A criança que sofre de EEo pode apresentar uma grande variedade de sintomas, a saber: intolerância alimentar, disfagia, impactação alimentar, dor abdominal e/u vômitos. Esta constelação inespecífica de sintomas pode provocar um retardo diagnóstico ou mesmo a sua não realização, o que em última análise, pode impactar no desenvolvimento e no crescimento do paciente (Figura 2).
Figura 2- Representação esquemática dos principais sintomas da EEo.

A prevalência da EEo tem mostrado um aumento global na última década, e, apesar deste aumento sua patogênese ainda não está amplamente compreendida. Um estudo realizado na Austrália estimou um aumento da prevalência da EEo de 0,05 para 0,89 casos por 100 mil pacientes nesta última década. Um informe norte americano demonstrou um aumento de 70 vezes na prevalência da EEo entre 1994 e 2011. A presente estimativa da prevalência da EEo em crianças e adultos nos EUA, abrange cerca de 1 para 2.000 indivíduos. 

A EEo tem sido geralmente descrita como um fenômeno atópico, e, o aumento da sua prevalência, ocorre simultaneamente com o aumento da prevalência da asma, eczema e alergias alimentares (Figura 3).
Figura 3- Fotografia de lesão eczematosa peri-labial.

Pesquisadores têm comprovado detalhadamente que os deflagradores ambientais para doenças atópicas se iniciam por infiltração celular, predominantemente por eosinófilos e células T, sendo que estas últimas são responsáveis pelas respostas da citocina Th2. A potencial existência de um possível mecanismo unitário para a ruptura das barreiras epiteliais e a subsequente inflamação que ocorre na EEo, eczema e asma, ainda permanece sob investigação. Particularmente no que diz respeito à EEo, tem sido sugerido que a ruptura de permeabilidade do epitélio esofágico pode se dar devido a expressão reduzida de uma proteína de adesão intracelular denominada desmogleina-1. Leung e cols., examinaram a permeabilidade gástrica e intestinal nos pacientes com EEo, em comparação com grupo controle, e não encontraram diferenças significativas nos resultados do teste de avaliação da permeabilidade utilizando a relação lactose/manitol na urina. Esses autores levantaram a hipótese na qual, ao invés da alteração mais distal da permeabilidade, uma expressão anormal das proteínas da barreira esofágica, devem exercer um papel na resposta imunológica local. Essa ruptura é importante porque a exposição crônica dos antígenos ambientais sobre o esôfago pode, a longo prazo, resultar em fibrose e disfunção.

Quando ocorre a ruptura do epitélio intestinal, há também um retardo nos processos imunológicos naturais para a colonização bacteriana sadia. Há uma íntima conexão entre alterações precoces no microbioma intestinal e o aparecimento de enfermidades atópicas. Um importante exemplo do significado destas deslocações do microbioma tem sido demonstrado pela ocorrência de enfermidades atópicas associadas a eventos com alterações precoces do microbioma, como aqueles apresentados pelas crianças nascidas de parto cesárea. Jensen e cols., também demostraram um aumento de 6 vezes na EEo nas crianças expostas a antibioticoterapia em momentos precoces da vida.

Witmer e cols. recentemente, em 2018, realizaram um estudo retrospectivo caso-controle com o objetivo de identificar as exposições e as condições em idades precoces da vida que possam estar associadas com a ocorrência da EEo em Pediatria, cujo resumo segue abaixo.

Estudo retrospectivo caso-controle

Métodos

O grupo estudado abrangeu o período de out/2008 a set/2015. A população selecionada para este estudo referiu-se aos pacientes portadores de EEo, os quais foram incluídos por apresentarem um histórico clínico detalhado da mãe e da criança ao nascer. Estes pacientes foram posteriormente seguidos desde o nascimento e tiveram o diagnóstico de EEo estabelecido após o sexto mês de vida. Os fatores de risco para EEo investigados ocorreram obrigatoriamente durante os primeiros seis meses de vida. Foram selecionados os seguintes fatores de risco, a saber: prematuridade (menos de 30 semanas de gestação), parto cesárea, corioaminioite e ruptura prolongada da membrana amniótica. As afecções atópicas durante o período de lactentes incluíram as seguintes condições clínicas: eczema, dermatite seborreica, eritema tóxico neonatal, alergia à proteína do leite de vaca, hematoquezia, asma, refluxo gastroesofágico, problemas alimentares, cólica do lactente e candidíase oral. Exposições medicamentosas precoces na vida foram investigadas e incluíram: antibióticos, inibidores de bomba de próton e antagonistas dos receptores de histamina-2.

Resultados

A população estudada incluiu 1.410 crianças com EEo que foram confrontadas com 2.820 crianças controles. A mediana de idade por ocasião do diagnóstico de EEo foi de 4,2 anos com uma variação do interquartil de 2,1 para 7,2 anos e uma variação geral de 6 meses a 13,7 anos. Houve aumento do fator de risco para o surgimento de EEo, estatisticamente significativo, associada às seguintes variáveis: exposição a determinados medicamentos, exposições perinatais e diagnósticos clínicos nos primeiros seis meses de vida. No que diz respeito à exposição a medicamentos, houve um risco aumentado para os inibidores da bomba de próton e os antagonistas dos receptores de histamina-2. Exposição a antibiótico também se mostrou estatisticamente significativa, porém não tão elevada quanto às anteriores. Com relação aos fatores de risco perinatais, prematuridade e nascimento de parto cesárea mostraram-se estatisticamente significantes. No que diz respeito às enfermidades atópicas, em idades precoces da vida, os fatores de risco aumentados revelaram-se para alergia à proteína do leite e hematoquezia (Figura 4).
Figura 4- Imagem de sangue misturado às fezes característica em lactente portador de colite alérgica.

 Outras manifestações atópicas da pele, que apresentaram fatores de risco aumentados para EEo, incluíram eczema e dermatite seborreica (Figura 5).
Figura 5- Imagem de dermatite seborreica em lactente.

Dentre os fatores potenciais de risco, considerando-se a categoria miscelânia, estão incluídos o eritema toxico neonatal e o refluxo gastroesofágico.   

Discussão

Considerando-se a associação entre o uso de inibidores da bomba de próton, os antagonistas de receptores de histamina-2 e os antibióticos, pode-se especular que esses medicamentos, estão potencialmente envolvidos na alteração do desenvolvimento do microbioma intestinal e do desenvolvimento do sistema imunológico. Do ponto de vista das exposições perinatais, a prematuridade pode estar associada pela imaturidade da barreira de permeabilidade intestinal exposta a antígenos orais tais como o leite de vaca. O parto cesárea e a corioaminionite também mostraram um aumento potencial do fator de risco para a prevalência da EEo, embora com importância bem menor do que as causas anteriormente citadas. Dentre as enfermidades atópicas, a alergia à proteína do leite de vaca mostrou-se a mais fortemente associada a EEo, seguida da hematoquezia, a qual é uma manifestação comum de alergia à proteína do leite de vaca nos lactentes. Um achado inédito observado neste estudo diz respeito à associação da EEo com o eritema tóxico neonatal. O eritema tóxico neonatal (ETN) tem sido descrito como uma erupção cutânea benigna no período de recém-nascido, que regride dentro das primeiras semanas de vida. Ele é caracterizado pela presença de pápulas e pústulas, halos eritematosos que apresentam infiltrado eosinofílico no seu interior, tanto no interior das pústulas como no esfregaço da pele, e menos comumente no sangue periférico (7% a 15% dos casos) (Figura 6).
Figura 6- Imagem de recém-nascido apresentando Eritema tóxico.

 Embora ainda não seja conhecida a fisiopatologia do ETN, tem sido proposta sua etiologia estar relacionada a mediadores pró-inflamatórios, tais como as interleucinas e as sintases do ácido nítrico, as quais possivelmente seriam geradas em resposta à colonização microbiana no interior dos folículos pilosos do recém-nascido durante os primeiros dias de vida.   

Conclusões  

A exposição a medicamentos bloqueadores de ácidos e antibióticos mostrou-se inegavelmente associada como um fator de aumento de risco, nos primórdios da vida, para a ocorrência da EEo em Pediatria. Por esta razão, os profissionais da saúde devem ter precaução ao prescrever esses medicamentos em idades precoces, e, ao mesmo tempo, estar vigilantes quando os sintomas apresentados por seus pacientes forem compatíveis com a suspeita de EEo. Em relação às crianças que apresentam alguns sintomas sugestivos, condições atópicas precoces e/ou dificuldades alimentares no período de lactentes, estes são fatores que podem auxiliar no aumento da suspeita de EEo e estratificar o risco da necessidade da realização de testes invasivos para se obter um diagnóstico conclusivo. Conceitualmente, a identificação dos fatores de risco, nos primórdios da vida, que podem contribuir para o surgimento da EEo, poderia levar a um melhor conhecimento da fisiopatologia de base desta enfermidade, bem como servir como mais um alvo efetivo de prevenção e intervenção. Este estudo definitivamente constrói uma evidência que eventos que ocorrem em períodos precoces da vida contribuem para aumentar o risco da prevalência da EEo.

Referências Bibliográficas
1-   Leung et al – JPGN 2015;60:2236-9.
2-   Jensen et al – JPGN 2013;57:67-71.
3-   Witmer et al – JPGN 2018;67:610-15.

        

quarta-feira, 21 de agosto de 2019

Alergia Alimentar mediada por IgE: mecanismos que definem sua evolução transitória versus persistente (Parte 1)


Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A alergia alimentar (AA) tem sua origem a partir de momentos precoces da vida e afeta entre 6% a 8% da população pediátrica. Algumas AAs são comumente transitórias, enquanto outras, eventualmente persistem até a vida adulta. A alergia ao leite, à soja e ao ovo, as quais são as mais comuns na infância, são três causas de alergia que geralmente são superadas ao longo da infância. Um estudo multicêntrico motivacional envolvendo lactentes de 3 a 15 meses de idade, portadores de alergia ao leite ou ao ovo e/ou eczema, demonstrou que aproximadamente 50% deles superaram a alergia ao ovo com uma mediana de 6 anos de idade. A mesma cohort demonstrou que 52,6% das crianças com alergia ao leite, superaram a mesma com uma mediana de idade de 63 meses. Um estudo populacional realizado na Austrália demonstrou que 47% dos lactentes com alergia ao ovo, esta desapareceu aos 2 anos de idade e que sua prevalência diminuiu de 9,5% com 1 ano de idade, para 1,2% aos 4 anos de vida. Um estudo europeu, envolvendo 12mil crianças de diferentes países daquele continente, demonstrou que 17% das crianças portadoras de alergia ao leite, mediada por IgE, superaram o problema aos 2 anos de vida (Figura 1).


Figura 1- Diferentes alimentos causadores de alergia mediada por IgE.

Por outro lado, diferentemente das alergias ao leite e ao ovo, as alergias ao amendoim e às nozes são usualmente persistentes. Um seguimento de 4 anos de duração em um grupo de crianças com alergia ao amendoim, mostrou que 22% delas, nas quais o diagnóstico foi estabelecido com 1 ano de vida,  ela desapareceu ao redor dos 4 anos de vida. A ocorrência de resolução espontânea demonstra que a tolerância pode ser alcançada na AA, o que nos leva à necessidade de conhecer as bases imunológicas desta resolução para que possamos desenvolver um tratamento mais racional para combater a AA persistente.

Fatores preditivos da resolução da AA

Imunoglobulinas específicas aos alimentos

Em um detalhado estudo da história natural do nível de IgE específico para o leite, a resposta ao prick-test para o leite, e a intensidade da dermatite atópica no início da enfermidade, mostraram-se os três fatores preditivos mais importantes para a resolução da alergia ao leite (Figura 2).


Figura 2- Demonstração esquemática da realização do prick test.

Igualmente, níveis IgE específicos para o ovo e a intensidade da dermatite atópica no momento do diagnóstico, foram os dois fatores preditivos mais importantes para a resolução da alergia ao ovo. O uso de níveis de IgE para categorizar os indivíduos introduz uma propensão para se encontrar um papel da IgE nos desfechos clínicos.

Fatores preditivos de persistência da alergia ao amendoim (definida como persistente aos 4 anos de idade), em um estudo australiano, incluíram a resposta ao prick-test e a dosagem da IgE específica para amendoim com um ano de idade. Eczema no primeiro ano de vida não foi um fator preditivo para a persistência da alergia ao amendoim (Figura 3).

Figura 3- Reação positiva ao amendoim pelo prick test.

Níveis de IgG4 a alergênicos específicos não se mostraram fatores preditivos da resolução natural da alergia, porém, níveis de IgG4 encontravam-se elevados à exposição do alergeno.   

Além da magnitude da resposta IgE específica, a especificidade do epitopo da resposta IgE parece ser um importante fator determinante da transitoriedade versus persistência. Estudos que examinaram a persistência da alergia ao leite e ao ovo, salientaram a importância da ligação aos epitopos lineares como o fator preditivo da persistência da alergia. A magnitude da IgE especifica à clara do ovo é um fator preditivo para a persistência da alergia ao ovo. A mensuração da ligação da IgE aos componentes do ovo (ovo mucoide, ovo albumina e ovo transferrina, da clara do ovo, e a alfalivetina, da gema) não aumentaram o fator preditivo de persistência à alergia ao ovo, em comparação com a IgE específica à clara do ovo, mas quando há uma ligação com todos os quatro alergenos, houve um aumento de quatro vezes para o risco da persistência da alergia ao ovo. Desta forma, a diversidade ou intensidade da resposta da IgE parecem contribuir para a persistência da alergia (Figura 4). 
Figura 4- Resposta alérgica mediada pela IgE sérica.

Referências Bibliográficas

1-          Berin, MC – J Allergy Clin Immunol 2019;143:453-7.
2-          Qmar, N et al – Clin Exp Allergy 2015;45:1663-72.
3-          Bunyavanich, S et al – J Allergy Clin Immunol 2016;138:1122-30.

quinta-feira, 1 de agosto de 2019

Transtornos Alimentares na Infância (Parte 2)


Fatores relacionados com a capacidade de se alimentar

Experiências de incapacidade de alimentação devido a enfermidades, lesões ou desenvolvimento retardado, podem levar a um prejuízo na capacidade da alimentação. Retardo no desenvolvimento do sistema nervoso, inibindo a alimentação, pode se tornar evidente em qualquer momento nos primeiros anos de vida, durante períodos de mudanças na anatomia orofaríngea e na coordenação neuromuscular, mudanças de texturas e transições dos utensílios para se alimentar e/ou beber. Prejuízos específicos no funcionamento sensor, motor, oral e faríngeo, podem também inibir a capacidade de se alimentar. Além disso, experiências orais alteradas devido a lesões físicas, deficiências da função neurológica, função ou estrutura oral anormal, e/ou experiências alimentares adversas ou limitadas, também podem causar prejuízo na capacidade de se alimentar. 

O prejuízo da função sensorial oral inibe e/ou limita a aceitação e a tolerância de líquidos e das texturas dos alimentos esperados para uma determinada idade; este prejuízo pode estar associado com características específicas dos líquidos e das texturas dos alimentos, tais como, sabor, temperatura, tamanho do bolus, viscosidade, textura ou aparência. A hipossensibilidade é geralmente caracterizada pela falta de percepção do alimento no interior da boca, a limitação da formação do bolus, a perda do alimento pela boca, aumento do tamanho do bolus e engasgos ou recusa de líquidos e texturas dos alimentos que não fornecem adequado estímulo sensorial. Estas crianças, caracteristicamente buscam um aumento do tamanho do bolus ou de sabores exagerados, temperaturas e texturas. Hipersensibilidade está geralmente caracterizada por engasgos com texturas especificas ou tamanho do bolus, excessiva mastigação e variedade de ingestão. Estas crianças buscam caracteristicamente sabores amenos, finamente granulados, bolus pequenos e alimentos na temperatura ambiente.    

O prejuízo da função oral motora limita o controle do bolus, manipulação e/ou o trânsito de líquidos ou sólidos; este fator pode ser caracterizado por ingestão ineficiente, alimentação confusa, baixo controle de líquidos e alimentos, formação e propulsão do bolus de forma lenta ou ineficaz, engasgos durante a formação do bolus, e a existência de resíduos pós deglutição.

Embora o clínico possa avaliar as fases orais visualmente, a avaliação das estruturas faríngeas e suas funções requerem avaliação instrumental, utilizando a deglutição de bário modificado ou a avaliação da deglutição com o endoscópio de fibra ótica. Um prejuízo na sensação faríngea, inibe a proteção aérea e eficaz da deglutição; ela está geralmente associada com deglutição retardada e incoordenada durante o trânsito faríngeo, pouca percepção da localização do bolus, presença de resíduo faringiano após a deglutição e aspiração silenciosa. Uma característica clínica de deficiência sensorial, pode incluir deglutição audível e ausência na tentativa de eliminar o resíduo após a deglutição.

O prejuízo da função motora faríngea inibe os movimentos faríngeos. Ele pode ser evidenciado pela redução da força da coordenação dos constritores faríngeos, elevação laríngea e fechamento da prega vocal. Os sintomas podem incluir múltiplos esforços para deglutir o bolus, inabilidade para eliminar o resíduo faríngeo e ineficiente proteção das vias áreas.  

Disfunção baseada na capacidade de se alimentar

A capacidade de se alimentar na infância, para ser totalmente funcional, necessita ser segura, apropriada para a idade e eficaz. A disfunção em quaisquer destas áreas constitui uma deficiência da alimentação. 

Alimentação oral não segura pode apresentar sufocação, aspiração e sinais cardiorrespiratórios adversos (apneia e bradicardia) durante as alimentações orais ou outros eventos adversos no momento da refeição (engasgos, vômitos, fadiga, recusa alimentar). 

Capacidade retardada para se alimentar pode estar presente quando a criança é incapaz de consumir líquidos e alimentos com textura apropriados para a idade. A criança pode requerer uma modificação da comida ou do líquido, desde a sua forma original, como por exemplo, amassando os sólidos até a formação de um purê. Essas crianças podem apresentar deficiência no uso dos utensílios de alimentação ou mesmo em se auto alimentar.  

Alimentação oral ineficiente pode ser representada por duração prolongada da comida na cavidade bucal ou ingestão oral inadequada.

Fatores Psicossociais

Fatores íntimos relacionados à criança, o cuidador e o ambiente da alimentação, podem afetar de forma adversa o momento da refeição e definitivamente contribuir para a ocorrência e/ou perpetuação do transtorno alimentar.

Prejuízos psicossociais

Fatores psicossociais da criança e/ou do cuidador podem contribuir para a disfunção alimentar.   

Fatores do desenvolvimento resultando em retardo das habilidades motoras, linguagem, socialização e do conhecimento podem contribuir para o surgimento do transtorno alimentar.   

Problemas mentais e de saúde comportamental da criança, do cuidador, ou em ambos podem influir de forma adversa no comportamento alimentar. 

Influências sociais incluindo as interações criança-cuidador e expectativas culturais no momento do contexto da refeição podem impactar no comportamento da criança a respeito da alimentação.

Fatores ambientais podem contribuir para o desenvolvimento de transtornos alimentares. Durante as refeições um meio ambiente de distração, como por exemplo, o uso de televisão ou outros aparelhos eletrônicos, ou o ato de recorrer a artifícios tais como, alimentar a criança somente quando ela estiver sonolenta ou mesmo adormecida, podem ser um fator inadvertido para causar comportamento inadequado.     

Disfunção psicossocial

Transtorno alimentar pode ocorrer como resultado dos prejuízos acima descritos e geralmente se manifestam das seguintes formas, a saber: (As Figuras 3-4-5-6-7 abaixo ilustram os diferentes tipos de Transtornos Alimentares em decorrência de fatores psicossociais).

Aversões aprendidas durante a refeição que resultam quando uma criança sofre repetidamente desconfortos físicos ou emocionais durante as refeições.
Figura 3

Estresse ou angústia da criança e/ou cuidador são expressas como emoções negativas decorrente das refeições.
Figura 4

Comportamentos disruptivos, tais como empurrar o prato de comida para longe (recusa), agressividade contra o cuidador, escapar do ambiente da refeição ou mesmo recusar a se auto alimentar.
Figura 5

Hiperexigência na seleção da comida e a recusa em provar novos alimentos a despeito da criança ter habilidade para comer uma dieta mais diversa.
Figura 6

Estratégias inapropriadas utilizadas pelo cuidador com o intuito de melhorar o estado nutricional da criança.
Figura 7

Conclusões

A despeito de que nem todas as crianças que sofrem de transtornos alimentares apresentem deficiências em todos os 4 domínios anteriormente referidos, a avaliação inicial de cada um destes domínios é fortemente recomendada. Esta conduta deve ser realizada porque os mesmos sinais e sintomas apresentados podem render recomendações complementares de domínio específicas, necessárias para o sucesso do tratamento, em promover a melhor forma da função desejada.

Por meio da utilização de uma terminologia consistente, detalhada e interdisciplinar que consiga englobar ambos, o prejuízo fisiológico e a função, essas definições têm o potencial para facilitar a colaboração interdisciplinar, promover um currículo educacional para o treinamento dos profissionais da saúde, e permitir a comparação dos desfechos entre os estudos (pesquisas) e os programas clínicos. Esta proposta, por sua vez, pode levar ao reconhecimento do diagnóstico específico dos subtipos de transtornos alimentares, proporcionando assim implicações no possível êxito terapêutico e no respectivo prognóstico. 

Referências Bibliográficas

1-   Godoy PS & cols. -JPGN 2019;68:124-29.
2-   Jadcherla S – Am J Clin Nutr 2016;103:622-28.
3-   Becker P & cols. – Nutr Clin Pract 2015;30:147-61.
 4- Chandran JL & cols. – Int J Eat Disord 2015;48:1176-9.