quinta-feira, 19 de dezembro de 2019

Doença Celíaca Potencial e sua possível progressão para tornar-se ativa em crianças e adolescentes

Prof. Dr Ulysses Fagundes Neto

O número de agosto de 2019 da Revista Gastroenterology apresenta uma publicação de Renata Auricchio e colaboradores, intitulada: “Progression of Celiac Disease in children with antibodies against tissue transglutaminase and normal duodenal architecture”, cujo resumo abaixo encontra-se transcrito.  

Introdução

A Doença Celíaca (DC) é uma enfermidade sistêmica autoimune provocada pelo glúten e suas prolaminas similares nos indivíduos geneticamente susceptíveis, caracterizada pela presença de uma combinação variável de manifestações clínicas, associada a anticorpos específicos, haplotipos HLA-DQ2 e/ou DQ8, e que se traduz por uma enteropatia com atrofia vilositária.  A intensidade da lesão intestinal pode variar desde atrofia vilositária total que é típica dos quadros mais marcantes, a alterações histológicas de menor monta ou mesmo ausentes. Na verdade, o termo Doença Celíaca Potencial (DCP) foi criado para identificar um subgrupo de pacientes caracterizado pela presença do anticorpo anti-transglutaminase (ATG) sérico, porém, com morfologia intestinal normal. Os pacientes com DCP podem ser assintomáticos e podem ou não evoluir para atrofia vilositária total.  Por esta razão, o manejo clínico destes pacientes é discutível. No que diz respeito aos pacientes portadores de DCP sintomáticos, a comunidade científica manifesta-se propensa a propor um ensaio terapêutico com uma dieta isenta de glúten. Não obstante, recentemente foi demonstrado que apenas aproximadamente metade desses pacientes, na realidade, apresentam uma melhoria clínica. Por outro lado, o manejo clínico dos pacientes assintomáticos, resulta ser mais complexo, posto que, considera-se em geral que a DCP poderia ser o primeiro degrau para o surgimento de uma enfermidade florida, e, nessa circunstância, uma dieta isenta de glúten poderia vir a ser prescrita de forma indiscriminada para todos os pacientes indistintamente. Entretanto, em um recente estudo demonstrou-se que somente 1/3 desses pacientes irão evoluir para atrofia vilositária em um espaço de tempo de 9 anos. Além disso, um outro terço, deixará de produzir os autoanticorpos. Desta forma, considerando-se os achados acima referidos, a prescrição de uma dieta isenta de glúten de forma indiscriminada para todos os pacientes poderia representar um tratamento abusivo.  Tudo indica ser evidente que a DCP é uma condição heterogenia, e, portanto, os pacientes devem necessitar um manejo personalizado. Infelizmente, até o presente momento, não há nenhum meio disponível para diferenciar, desde o início quais serão os pacientes que irão desenvolver atrofia vilositária daqueles que não apresentarão tal lesão.  Algumas investigações têm tentado identificar os fatores de risco envolvidos, tais como sexo, inflamação da mucosa no momento do diagnóstico e o perfil genético do paciente.  Entretanto, esses resultados somente podem ter um valor indicativo, e, consequentemente, não auxiliam o clínico a respeito da escolha de prescrever ou não uma dieta isenta de glúten para o paciente com DCP.

Objetivos

Este artigo analisa a maior coorte de pacientes com DCP e o mais longo seguimento clínico até então disponível, e visa fornecer um algoritmo preciso capaz de prever, baseado em fatores de risco no momento do diagnóstico, a probabilidade de desenvolver atrofia vilositária ao longo do tempo.

Métodos

Desenho do Estudo
Foram incluídas 340 crianças com idades compreendidas entre 2-18 anos, rastreadas pelo ATG devido a suspeição de DC, baseada nos sintomas clínicos, risco familiar, ou no diagnóstico de enfermidades associadas à DC. Os pacientes ingressaram no estudo, após a realização da biópsia de intestino delgado, com pelo menos dois testes consecutivos positivos para ATG, confirmados pelo anticorpo Antiendomisio positivo e dosagem de IgA normal, e arquitetura histológica duodenal normal, em todas as cinco amostras de biópsias analisadas, e, positivos para o complexo genético HLA-DQ2 e/ou DQ8.

Todas as crianças cujos sintomas eram sugestivos de DC, foram imediatamente submetidas a uma dieta isenta de glúten. Todos os pacientes assintomáticos remanescentes mantiveram-se recebendo uma dieta contendo glúten. A cada 6 meses todos os pacientes foram avaliados a respeito das condições clínicas e dos anticorpos, e a cada 2 anos foi realizada uma nova biópsia duodenal, sempre que não houvesse a ocorrência de sintomas antes deste período (Figura 1).

Resultados

Pacientes
Durante um período médio de seguimento de 60 meses (mínimo de 18 meses e máximo de 12 anos), 42 (15%) das 280 crianças desenvolveram atrofia vilositária durante a avaliação histológica bienal e 89 (32%) deixaram de produzir anticorpos: entres estes últimos, nenhum deles que realizou biópsia do intestino delgado desenvolveu atrofia vilositária. No geral, 59% (166/280) permaneceram como DCP aos 12 anos de seguimento (Figuras 2 e 3).


Figura 2A- Biópsia de intestino delgado revelando atrofia vilositária total e hiperplasia das criptas.


Figura 3A- Critérios de Marsh para o diagnóstico de DC.


Durante todo o período do estudo ocorreu o surgimento de dois agrupamentos de eventos no caso das crianças que desenvolveram atrofia vilositária, a saber: o primeiro deles entre 24/48 meses e o segundo em um intervalo de tempo de 96 /120 meses. Após 12 anos de seguimento a incidência acumulada de atrofia vilositária foi 58% em meninos e 39% em meninas, 43% no global. Na análise multivariada os fatores basais que mais fortemente se mostraram associados com o desenvolvimento de atrofia vilositária, foram os números dos linfócitos intraepiteliais gama/delta, seguidos pela idade e a presença homozigótica para o complexo genético HLA-DQB1*02. Na análise discriminatória esses fatores basais identificaram 80% das crianças que desenvolveram atrofia vilositária (Figura 4).


Conclusões

Esse estudo confirmou que a DCP é uma condição extremamente heterogenia, e não é necessariamente o primeiro passo para o surgimento de uma enfermidade florida; desse modo, uma dieta isenta de glúten não deve ser prescrita indistintamente para todos os pacientes que se enquadram nessa categoria clínica. Aspectos individuais, tais como: idade, perfil genético, infiltração da mucosa e inflamação no momento do diagnóstico, podem auxiliar na diferenciação de um sub-grupo de pacientes que poderá desenvolver atrofia vilositária ao longo do tempo.  Vale ressaltar que nesse estudo de longa duração envolvendo 280 crianças com suspeita de DC (baseando-se no anticorpo anti-transglutaminase e anti-endomisio) recebendo dietas contendo glúten, a incidência cumulativa para progressão de atrofia vilositária foi de 43% durante o período de 12 anos. Esse estudo permitiu identificar fatores que podem ser utilizados para apontar as crianças que apresentam maior risco de desenvolver atrofia vilositária.  Esta abordagem pode ser utilizada para determinar se crianças com suspeita de DC devem imediatamente iniciar uma dieta isenta de glúten ou serem rigorosamente monitoradas recebendo uma dieta normal.

Meus Comentários

Cada vez mais frequentemente o clínico que cuida de pacientes com a suspeita de apresentar DC vê-se envolvido no dilema do diagnóstico e do tratamento do paciente portador de DCP. Como conduzir estes casos? Poderemos prever quais pacientes irão evoluir para o surgimento florido da enfermidade no caso de serem mantidos em uma dieta contendo glúten? Correremos o risco de realizarmos sub-diagnóstico ou sobre-diagnóstico de DC nestes pacientes? Todos estes aspectos intrigantes que dizem respeito à DC são tratados neste artigo na tentativa de se buscar uma resposta para estas questões.

O sub-diagnóstico é um problema globalmente bem conhecido, e alguns fatores podem ser identificados, tais como, a ausência ou a presença de mínimos sintomas, a negligência em se testar grupos de alto risco, interpretação equivocada dos testes sorológicos, a obtenção inapropriada no número de amostras da biópsia duodenal, e, por fim, a interpretação equivocada das biópsias realizadas.

Por outro lado, o sobre-diagnóstico irá incriminar pacientes como supostamente portadores da DC, quando na realidade este diagnóstico não é verdadeiro. Como consequência deste equívoco diagnóstico, este grupo de indivíduos será submetido desnecessariamente a uma dieta isenta de glúten de forma permanente ao longo de toda a vida, o que inevitavelmente irá afetar sua qualidade de vida.

Considerando-se todos estes aspectos relevantes a respeito da DC o presente artigo traz informações extremamente importantes na abordagem desta enfermidade, que, ao contrário do que se pensava em tempos não muito remotos, não é rara no mundo ocidental, e cuja incidência é de pelo menos 1:100 indivíduos.

Referências Bibliográficas
1-   Auricchio R e, cols. Gastroenterology 2019; 157:413-20.
2-   Nandile R e cols. J Pediatr GAstroenterol Nutr 2018; 66:654-56.
3-   Imperatore N e cols. Dig Liver Dis 2017; 49:878-82.
4-   Werkstetter KJ e cols. Gastroenterology 2017; 153:924-35.

quarta-feira, 20 de novembro de 2019

Colite Ulcerativa de grau moderado: revisão do manejo terapêutico (Parte 2)



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto


Questão 5: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, tratados com mesalamina oral a administração de dose única é comparável a administração de múltiplas doses por dia?

Em uma Metanálise envolvendo 51 estudos prospectivos utilizando-se um monitoramento eletrônico para mensurar a aderência comparando-se o regime de uma única dose diária com doses 2, 3 e 4 vezes por dia, as aderências foram 6,7%, 13,5% e 19,2% menores do que a dose única. Na prática clínica a aderência à mesalamina é baixa (entre 40-60%) particularmente durante a fase de manutenção. A não aderência está associada com risco significativamente elevado de recidiva da enfermidade, com comprometimento da saúde do paciente. De uma maneira geral a não aderência nos pacientes com CU de leve a moderada, pode ser atribuída a fatores diretamente relacionados aos pacientes (baixa idade, sexo masculino, solteiros e ocupação profissional em tempo integral), fatores relacionados à enfermidade (remissão sintomática e diagnóstico recente), fatores relacionados ao tratamento (regime de doses múltiplas, percepção da falta de benefício da medicação e efeitos colaterais). Um fator chave modificável para melhorar a adesão ao tratamento é a simplificação do regime de doses sem comprometer a eficácia. Baseando-se em ensaios clínicos foi observado em grau de confiabilidade moderada que o uso da mesalamina em uma única dose diária, pode ser tão eficaz e segura quanto ao uso de várias doses ao dia, tanto para a indução da remissão quanto para a manutenção do tratamento.

Questão 6: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, qual é o papel das formulações de budosonida (budosonida MMX e budosonida de liberação ileal controlada (ILC))?            

A budosonida é um corticoesteróide de alta potência e baixa atividade sistêmica, devido ao alto metabolismo de primeira passagem da ILC. Enquanto a budesonida ILC é primariamente liberada no íleo distal e colon ascendente, e é utilizada nos pacientes com Doença de Chron, a budesonida MMX foi desenvolvida para ser liberada através de todo o intestino grosso, para uso em pacientes com CU. Baseado em evidências a budesonida MMX 9mg é uma alternativa terapêutica segura e eficaz, na indução da remissão em pacientes com CU leve a moderada. Entretanto, há uma escassez de dados a respeito da segurança de longo prazo, e uma evidência de baixa qualidade da eficácia da budesonida como terapêutica de manutenção; consequentemente, este medicamento mostrou-se inadequado para a manutenção da remissão. Há uma evidência de qualidade moderada, de que a budesonida MMX é provavelmente eficaz, nos pacientes refratários a mesalamina como uma terapêutica coadjuvante; entretanto, a magnitude dos benefícios é pequena, e, portanto, os riscos e benefícios devem ser levados em consideração no contexto da intensidade da enfermidade, riscos no agravo da enfermidade e eficácia e tolerabilidade do tratamento alternativo. Na prática clínica, nos pacientes que se mostram refratários a mesalamina, a típica decisão que se apresenta para pacientes e médicos no curto prazo, é eleger a melhor escolha entre a budesonida MMX versus a prednisona oral.

Questão 7: Nos pacientes com Proctosigmoidite Ulcerativa (PSU) ou Proctite Ulcerativa (PU) de leve a moderada, é o tratamento retal com 5-aminosalicilatos superior aos 5-aminosalicinatos (5-ASA) por via oral para indução da remissão e sua manutenção?           

Para os pacientes com colite distal, a evidência sugere que o tratamento retal com 5-ASA pode ser mais eficaz do que o tratamento oral com 5-ASA, para indução e manutenção da remissão, embora, exista um baixo grau de confiabilidade nessas estimativas. Este efeito benéfico pode estar relacionado à liberação tópica de maior dose do 5-ASA no local de maior atividade da enfermidade. Entretanto, decisões a respeito da via preferencial do tratamento, são dependentes da sensibilidade dos pacientes com variabilidade entre os indivíduos. O uso do 5-ASA por via retal pode ser inconveniente para alguns pacientes, e, em pacientes com enfermidade em atividade a retenção dos enemas pode ser dificultada. Os pacientes geralmente preferem a administração por via oral sobre a retal, e desejam reservar o tratamento por via retal como um auxiliar para ser utilizado durante os episódios agudos.

Questão 8: Nos pacientes com Proctosigmoidite Ulcerativa (PSU) de leve a moderada, qual é o papel dos enemas de mesalamina e corticoesteróides para indução da remissão e sua manutenção?

Os usos de enemas retais de mesalamina e corticoesteróides são ambos eficazes na indução da remissão dos pacientes com PSU, sendo que provavelmente a mesalamina é mais eficaz. Enemas retais de mesalamina são também eficazes para a manutenção da remissão; embora o estudo que foi incluído nesta análise tenha se baseado na manutenção com enemas diários de mesalamina na dose de 1g, outros ensaios comparando o uso da mesalamina por via retal em relação a via oral para manutenção da remissão tenha demonstrado eficácia à dose de 4g por dia, com enemas realizados duas vezes por semana. No que diz respeito aos corticoesteróides por via retal, a segunda geração deste fármaco tal como a budesonida, parece ser mais segura e mais bem tolerada do que os corticoesteróides convencionais por via retal, posto que os riscos dos efeitos colaterais são baixos.

Questão 9: Nos pacientes com Proctite Ulcerativa (PU) de leve a moderada, qual é o papel dos supositórios de mesalamina e dos supositórios de corticoesteróides para indução da remissão e sua manutenção?

Os supositórios de mesalamina são seguros e eficazes, e apresentam uma melhor retenção do que os enemas. Nos ensaios terapêuticos comparando-se a administração dos supositórios de mesalamina uma vez ao dia versus múltiplas vezes ao dia, não demostrou diferença significativa com relação a sua eficácia.

Questão 10: Nos pacientes com Colite Ulcerativa (CU) de leve a moderada, qual é o papel dos probióticos para a indução da remissão e sua manutenção?

Pacientes com CU de leve a moderada, geralmente discutem o papel dos probióticos no manejo da enfermidade. Diferentes formulações de probióticos foram estudadas e, baseados nas evidências até o presente existentes, os benefícios dos probióticos para a indução da remissão e sua manutenção, em relação aos placebos, e, também à mesalamina são incertos. Muito embora os probióticos sejam bem tolerados, na ausência de uma clara evidencia de benefícios, há um potencial prejuízo porque o uso dos probióticos pode retardar a utilização de tratamentos mais eficazes. 

Meus Comentários

A maioria dos pacientes portadores de CU sofre algum prejuízo na sua qualidade de vida, dependendo da gravidade da lesão, sua extensão e da capacidade de manter a menor taxa possível de sintomas, recidivas e o risco de necessitar se submeter à colectomia. Por estes motivos a eleição do melhor esquema terapêutico torna-se crucial, bem como o rigoroso monitoramento para prevenir as possíveis complicações desta enfermidade crônica de longa duração. O ótimo manejo terapêutico destes pacientes diminui o risco e a extensão da enfermidade para os segmentos proximais do intestino grosso e a necessidade de ter instituído tratamento com imunossupressores e mesmo os mais complexos biológicos. Preservar a melhor qualidade de vida dos pacientes deve ser sempre uma meta a ser alcançada, e, para que este objetivo venha a ser atingido, a perfeita interação médico-paciente trata-se de um pilar básico a ser constituído, o qual é de fundamental importância recíproca para a missão a ser cumprida.    
  
Referências Bibliográficas

1)   Singh S. e cols. Gastroenterology 2019;158:769-808.
2)   Roda G e cols. Aliment Farmacol Ther 2017; 45:1481-92.
3)   Ng SC e cols. Lancet 2018; 390:2769-78.
4)   Frolkis AD e cols. Gastroenterology 2013; 145:996-1006.


quarta-feira, 13 de novembro de 2019

Colite Ulcerativa de grau moderado: revisão do manejo terapêutico (Parte 1)



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

O número de fevereiro de 2019 da revista Gastroenterology apresenta uma publicação de Siddharth Singh e cols. intitulada: AGA Technical Review on the Management of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis, cujo resumo abaixo encontra-se transcrito:

Introdução

A Colite Ulcerativa (CU) é uma enfermidade inflamatória intestinal que provoca incapacitação crônica e que geralmente perdura ao longo de toda a vida. Trata-se de uma enfermidade cuja incidência continua a aumentar e a maioria dos pacientes apresenta um curso de grau leve a moderado, geralmente mais ativa no momento do diagnóstico, e posteriormente com variáveis períodos de remissão; cerca de 14 a 17% dos pacientes podem sofrer um curso mais agressivo. Além de um significativo impacto na qualidade de vida, devido aos sintomas debilitantes a CU está também associada com o risco aumentado de câncer colo-retal. De uma maneira geral, cerca de 2/3 dos pacientes com CU, têm a doença limitada ao reto ou ao cólon esquerdo no momento do diagnóstico, e, aproximadamente ¼ dos pacientes com CU limitada, ela se estende com o passar do tempo, usualmente dentro dos primeiros 10 anos a partir do diagnóstico, com riscos mais elevados caso a enfermidade não seja adequadamente controlada.

Nas coortes populacionais mais de 90% dos pacientes são tratados com 5-aminossalicilatos (5-ASA), dentro do primeiro ano do diagnóstico, para o manejo da CU, e, no seguimento de longo termo, 60 a 87% dos pacientes continuam utilizando 5-ASA; somente 50% dos pacientes recebem corticoesteróides durante o curso da sua enfermidade, sendo que o uso de terapia com imunosupressores (20%), e, biológicos (5-10%), apresentam taxas ainda mais baixas. Embora considerável atenção tenha sido dada ao manejo de pacientes com CU moderada a grave, com alto risco de colectomia, a maioria dos pacientes com CU apresenta atividade da enfermidade de leve a moderada com baixo risco de colectomia. O manejo exitoso de pacientes com CU, baseia-se nos seguintes pontos, a saber: o acurado risco de estratificação, com identificação preditiva precoce do curso, moderado versus grave, um escalonamento terapêutico apropriadamente agressivo, e, um  rigoroso monitoramento dos pacientes que apresentam alto risco de colectomia; e um manejo ótimo dos pacientes com baixo risco de colectomia com atividade da enfermidade de leve a moderada, com a expectativa de que um controle ótimo irá reduzir o risco da progressão da enfermidade e suas respectivas complicações.

Objetivos 

O objetivo deste trabalho de revisão focaliza as opções de tratamento para o manejo de pacientes ambulatoriais com CU, que apresentam atividade de leve a moderada, cuja maioria deles apresenta baixo risco para colectomia.  A classificação da atividade da CU de leve a moderada é vagamente baseada nas pontuações dos critérios de Trulove-Witts e da Mayo Clinic, a saber: pacientes com menos de 4-6 evacuações diárias, discreto a moderado sangramento retal, ausência de sintomas clínicos e baixos agravos inflamatórios baseados nas avaliações bioquímicas e endoscópica, e ausência de aspectos sugestivos de alto grau de gravidade da enfermidade (ausência de úlceras endoscópicas profundas, altos agravos inflamatórios, hospitalizações repetidas e dependência de corticoesteróides). A extensão da enfermidade baseou-se na classificação de Montreal, como se segue: extensa (estendendo-se além da flexura esplênica), cólon esquerdo (até a flexura esplênica) e proctite. Foram endereçadas as seguintes questões para serem respondidas, a saber:

1) eficácia e tolerabilidade comparativas entre diferentes regimes terapêuticos orais com 5-ASA (sulfasalazina, 5-ASAs tais como Balsalazida e Olsalazida, e mesalamina) para indução e manutenção da remissão nos pacientes com CU extensa de grau leve a moderado.

2) eficácia e tolerabilidade comparativas entre regimes terapêuticos com diferentes doses de mesalamina (baixa - {menor que 2g/dia} versus padrão {2-3g/dia} versus  alta – {maior que 3g/dia}; uma vez ao dia versus  múltiplas vezes ao dia, oral versus  retal versus oral + retal), para indução e manutenção da remissão nos pacientes com CU extensa de grau leve a moderado. 

3) eficácia e tolerabilidade comparativas no uso da 5-ASA retal e formulações com corticoesteróides para indução e manutenção da remissão nos pacientes com proctosigmoidite ou proctite ulcerativa.

4) papel da budesonida no manejo dos pacientes com CU de leve a moderada.

5) papel das terapêuticas alternativas, tais como, probióticos e curcumina no manejo da CU de leve a moderada.         

Resultados 

Questão 1: Em pacientes com CU extensa de leve a moderada, qual a dose de mesalamina é eficaz para induzir a remissão e sua manutenção?

Embora todas as doses de mesalamina são efetivas, o padrão e a dose elevada são mais eficazes do que as doses baixas para induzir a remissão e a manutenção. Considerando-se que a ausência de toxicidade dose/dependente e o risco potencial de controle sub ótimo da enfermidade, com dose baixa de mesalamina, a dose padrão deve ser a preferida como estratégia terapêutica quando esses medicamentos são utilizados. A magnitude dos benefícios com doses elevadas de mesalamina sobre a dose padrão foram pequenos, e esta estava associada com doses mais elevadas. Alta dose de mesalamina pode ser levada em consideração para a indução da remissão em um subgrupo de pacientes com alto risco de fracasso terapêutico antes de se subir no escalonamento para tratamento com drogas imunossupressoras, tais como nos pacientes virgens de tratamento, com atividade moderada da enfermidade, pacientes com respostas sub ótimas à dose padrão, e naqueles pacientes que necessitam do uso de corticoesteróides para alcançar a remissão. O benefício da continuidade de altas doses de mesalamina para a manutenção da remissão não está claramente comprovado, com grau de confiança moderado nas avaliações do apoio, como apenas um pequeno benefício, em relação à dose padrão de mesalamina.

Questão 2: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, são os 5-Aminosalicilatos ligados ao diazo (Balsalazide, Olsalazine) eficazes para indução da remissão e sua manutenção? 

Baseados nas evidências existentes, os medicamentos 5-ASA ligados ao diazo são eficazes e constituem uma alternativa segura à mesalamina para o tratamento da maioria dos pacientes com CU de leve a moderada. A potencial superioridade observada nos 5-ASA ligados ao diazo sobre a mesalamina, deve ser observada com cautela, posto que a Olsalsazine, mas não a Balsalazide, apresenta efeito colateral dose/dependente, com diarreia secretora em até 20% dos pacientes, o que pode ser um fator limitante à sua tolerabilidade, especialmente para o tratamento de manutenção.

Questão 3: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, é a sufasalazina eficaz para indução da remissão e sua manutenção? 
A sulfasalazina é metabolizada pela flora colônica em sulfapiridina e 5-ASA, as quais agem como agentes antiinflamatórios. A sulfasalazina é uma opção eficaz para a indução da remissão e da manutenção do tratamento, embora pode não ser tão eficaz quanto a dose padrão de mesalamina. A sulfasalazina especialmente em doses elevadas, pode não ser bem tolerada, o que limita a graduação da dose nos pacientes com respostas sub ótimas, enquanto a dose de mesalamina pode ser escalonada usualmente sem apresentar quaisquer eventos adversos. Consequentemente, a mesalamina pode ser a opção preferencial do tratamento para a maioria dos pacientes com CU de leve a moderada.  Entretanto, os pacientes que tenham tolerado e alcançado a remissão com a sulfasalazina toleram-na bem a longo prazo, e, portanto, podem ser mantidos com o mesmo esquema terapêutico. Além disso, a sulfasalazina pode ser benéfica nos pacientes que apresentam colite associada a artralgias posto que esta droga é eficaz no manejo da artrite reumatoide leve.

Questão 4: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, é o tratamento combinado oral e retal com 5-ASA superior ao tratamento oral com 5-Aminosalicilato para a indução da remissão e sua manutenção?   

A otimização do tratamento com 5-ASA é um passo crítico antes de ser escalonado para o tratamento com drogas imunossupressoras nos pacientes com CU de leve a moderada. Com evidência de moderada qualidade para apoiar o benefício do tratamento combinado oral + retal com 5-ASA sobre a dose padrão 5-ASA, este regime terapêutico combinado trata-se de uma estratégia potencialmente eficaz para todos os pacientes com CU extensa de leve a moderada, particularmente naqueles cujo controle clínico com a terapia oral 5-ASA isolada mostra-se sub ótimo, ou mesmo naqueles pacientes que apresentam atividade moderada da enfermidade. Entretanto, alguns estudos têm demostrado uma baixa adesão ao tratamento retal e a maioria dos pacientes tem desejado reservar o tratamento retal como um auxiliar para ser utilizado durante os períodos de inflamação aguda.

Referências Bibliográficas
1)   Singh S. e cols. Gastroenterology 2019;158:769-808.
2)   Roda G e cols. Aliment Farmacol Ther 2017; 45:1481-92.
3)   Ng SC e cols. Lancet 2018; 390:2769-78.
4)   Frolkis AD e cols. Gastroenterology 2013; 145:996-1006.



quarta-feira, 9 de outubro de 2019

Síndrome do Intestino Irritável (SII) com predominância de Diarreia: protocolo de avaliação clínica e laboratorial



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A revista Gastroenterology em seu exemplar de setembro de 2019, publicou as recomendações oficiais da American Gastroenterology Association (AGA) a respeito de um protocolo de avaliação laboratorial da diarreia funcional e da Síndrome do Intestino Irritável (SII-D) com predominância de diarreia. O foco deste protocolo tem por objetivo auxiliar os clínicos na escolha mais apropriada dos testes laboratoriais com o propósito de excluir outras hipóteses diagnósticas quando a suspeita principal, trata-se de diarreia funcional ou a SII-D. Estas orientações se aplicam na avaliação de pacientes imunologicamente competentes portadores de diarreia aquosa com pelo menos quatro semanas de duração. Estas orientações, portanto, visam excluir aqueles pacientes que apresentam diarreia sanguinolenta, diarreia com sinais de má absorção de gorduras, manifestações clínicas com sinais de alarme, tais como, parada do ritmo do crescimento, perda de peso, anemia e hipoalbuminemia, aqueles pacientes com história familiar de doença inflamatória intestinal, doença celíaca e aqueles que tenham viajado para regiões especificamente reconhecidas pela elevada prevalência de microrganismos enteropatogênicos (Tabelas 1 e 2).




Recomendações 

1-   Calprotectina e Lactoferrina fecal: esses testes têm sido propostos como marcadores para condições inflamatórias, tais como Doença Inflamatória Intestinal (DII). Inúmeros estudos têm utilizado a calprotectina fecal com diferentes limiares de valores normais para identificar pacientes com DII. Baseando-se em uma revisão dos dados disponíveis, tudo indica que o uso da calprotectina fecal com um limiar de 50ug/g oferece o melhor desempenho. Dentre os estudos que utilizam esse limiar, o conjunto da sensibilidade para DII foi de 0,81 e o conjunto da especificidade foi de 0,87. O risco de viés e a imprecisão estatística influenciaram a decisão para considerar o uso da calprotectina fecal como uma evidência de baixa qualidade, ou seja, a confiança desta estimativa é limitada. Em outras palavras, o verdadeiro efeito pode ser substancialmente diferente do que a eficácia estimada.
Da mesma maneira, a lactoferrina fecal tem sido estudada como um marcador para DII. Utilizando-se os dados dos estudos disponíveis, levando-se em consideração os limiares dos valores normais entre 4,0 a 7,25ug/g o conjunto da sensibilidade para DII foi 0,79 e o conjunto da especificidade 0,93. O risco de viés, a significativa heterogeneidade, e a imprecisão estatística influenciaram a determinação da decisão para considerar o uso da lactoferrina fecal como uma evidência de baixa qualidade, ou seja, a confiança desta estimativa é limitada. Em outras palavras, o verdadeiro efeito pode ser substancialmente diferente do que a eficácia estimada.

A baixa qualidade das evidências para apoiar o uso destes testes é composta pela pequena probabilidade de que um teste positivo deveria indicar o início de uma avaliação confirmatória posterior, levando a um diagnóstico mais precoce de DII, comparado aos 10% de probabilidade de que indivíduos não portadores de DII, poderiam ser desnecessariamente expostos a testes confirmatórios mais detalhados.  

2-   Hemossedimentação e/ou Proteína C Reativa: nos pacientes portadores de diarreia crônica a AGA se manifesta contra o uso desses marcadores como rastreadores para DII. Ambos os testes têm sido avaliados em populações com diarreia para identificar pacientes com DII. Nos estudos utilizando-se o valor de 5-6mg/l como limiar para o nível da PCR, o conjunto da sensibilidade foi de 0,73 e o conjunto da especificidade foi de 0,78. Estudos similares utilizando o limiar de valores de 10-15mm/h para hemossedimentação resultaram em estimativas baixas para a acurácia diagnóstica da DII. Entretanto, naquelas situações em que os testes fecais de lactoferrina ou calprotectina, não se encontraram disponíveis, o uso da PCR deve ser considerado, por ser uma opção razoável para o rastreamento da DII. 

3-   Teste para Giardia: de uma maneira geral a infestação por Giardia é uma causa frequente de diarreia aquosa que pode ser prontamente tratada. Teste diagnósticos modernos para Giardia apresentam características de bom desempenho, sendo que vários estudos têm demonstrado sensibilidade e especificidade acima de 95%. Os testes melhor avaliados utilizam tanto a detecção dos antígenos da Giardia como a reação da polimerase em cadeia. Considerando-se que os tratamentos para Giardia são extremamente eficazes esses testes devem ser utilizados para a avaliação da diarreia crônica líquida.

4-   Pesquisa de parasitas nas fezes: naqueles pacientes que apresentam diarreia crônica e que não referem viagens recentes ou imigração para áreas de alto risco, a AGA sugere que não se faça estudo parasitológico fecal.

5-   Teste para Doença Celíaca: aqueles pacientes que apresentam diarreia crônica, a AGA recomenda fortemente que se realizem testes para pesquisa de Doença Celíaca (DC) por meio do anticorpo antitransglutaminase IgA. A DC é uma importante causa de diarreia crônica e também de outras manifestações clínicas. Naqueles pacientes que apresentam diarreia crônica e que não sofrem de deficiência de IgA, a determinação do anticorpo antitransglutaminase IgA, representa uma estratégia altamente eficiente na determinação da existência da DC. Entretanto, apesar da alta especificidade deste teste, acima de 90%, a realização da biópsia duodenal para confirmar a DC faz-se necessária. É importante enfatizar, que a prescrição de uma dieta isenta de glúten só deve ser proposta após a confirmação da DC por meio da biópsia duodenal.  

Resumo     

Estas recomendações práticas para avaliação da diarreia funcional e da SII-D com intuito de excluir outros diagnósticos, foram propostos para reduzir as diversidades de conduta na prática clínica, e, ao mesmo tempo, promover cuidados de alta qualidade neste grupamento populacional. As presentes evidências apoiam o emprego da calprotectina fecal e da lactoferrina fecal, a pesquisa fecal de Giardia nos pacientes que apresentam diarreia crônica. O painel se mostra contrário ao uso de testes sanguíneos como o PCR e a hemossedimentação para rastrear a DII. Nossa evidência recomenda fortemente a pesquisa da DC por meio do anticorpo antitransglutaminase IgA. Uma ferramenta para apoiar a decisão clínica está incluída na figura abaixo para guiar a avaliação dos pacientes com diarreia liquida crônica (Figura 1 e Tabela 3).


  

Meus comentários
      
A SII trata-se de um transtorno digestivo funcional, e, segundo os critérios de Roma IV, pode se manifestar clinicamente por 3 formas distintas, a saber: diarreia, constipação e mista (diarreia alternada com constipação). Tendo em vista a inexistência de qualquer teste laboratorial que possibilite estabelecer o diagnóstico de certeza, este diagnóstico acaba sendo estabelecido por exclusão.

Historicamente a primeira descrição da SII-D foi feita por Murray Davidson, na década de 1960, nos Estados Unidos, sob a denominação de Diarreia Crônica Inespecífica. Posteriormente, esta entidade clínica foi confirmada por Horácio Toccalino, na década de 1970, na Argentina, sob a denominação de Diarreia Fermentativa. No nosso meio tive a primazia de descrever a SII-D, na década de 1980 (Fagundes Neto U e cols – Síndrome do colon irritável e diarreia na infância: diagnóstico e evolução - Jornal de Pediatria 58;366-70,1985), avaliando um grupo de crianças portadoras de diarreia crônica, cuja investigação laboratorial revelou-se normal para os testes de avaliação da função digestivo-absortiva disponíveis à época. Um dado clínico que despertou a atenção foi o fato de os pacientes não apresentarem qualquer agravo do estado nutricional para peso e estatura, a despeito da queixa de diarreia crônica, informações que analisadas em conjunto excluíam anormalidades nos processos digestivo-absortivos.

Como é do conhecimento geral a diarreia crônica apresenta um amplo espectro de diagnóstico diferencial envolvendo inúmeras enfermidades que são devidas a lesões orgânicas, a saber: infecções, doença celíaca, intolerância à lactose, intolerância à frutose, doença inflamatória intestinal, síndrome do sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado (sigla em inglês SIBO – small intestinal bacterial overgrowth) (Figura 2), colite microscópica entre outras. Levando-se em consideração que estas enfermidades orgânicas em algumas circunstâncias podem apresentar manifestações clínicas que venham se sobrepor à SII-D, torna-se crucial a realização de uma abordagem clínico-laboratorial para que elas possam ser descartadas, e, desta forma, permitir, por exclusão, selar o diagnóstico da SII-D com ampla margem de segurança.


Figura 2- Teste de sobrecarga com lactulose evidenciando pico precoce de elevação do Hidrogênio no ar expirado, o que caracteriza a SIBO.

Vale a pena ressaltar que além dos testes diagnósticos referidos no presente artigo do protocolo da AGA, saliento a necessidade de serem realizados também outros testes de investigação não invasivos. Neste sentido refiro-me aos testes do Hidrogênio no ar expirado com sobrecargas de lactose, frutose e lactulose (investigação de SIBO). A título de informação, em 2013 publicamos na revista Arquivos de Gastroenterologia 50;226-30 o artigo intitulado ”Fructose malabsorption in children with functional digestive disorders” cujos autores são: Lozinsky AC, Boé C, Palmero R e Fagundes-Neto U. Foram estudados 43 pacientes, de forma consecutiva, de ambos os sexos com idades que variaram de 3 meses a 16 anos, mediana 2,6 anos, que apresentavam queixa de transtornos gastrointestinais e/ou nutricionais. Deste grupo, 16 pacientes foram diagnosticados portadores da SII-D, e o teste do Hidrogênio no ar expirado com sobrecarga de frutose mostrou-se alterado em 7 (22,8%) deles (Figuras 3-4 e 5).   


Figura 5- Menina portadora de intolerância à frutose com distensão abdominal após ingestão de grande quantidade de frutose e em condições normais.

Recentemente, 2 biomarcadores tornaram-se potencialmente viáveis, e, ao que tudo indica, poderão vir a ser de utilidade para confirmar o diagnóstico da SII-D, a saber: um anticorpo contra uma neurotoxina (CdtB) produzida por diversas bactérias enteropatogênicas, que interage com a proteína vinculina na mucosa intestinal, mecanismo que é postulado para a lesão do trato gastrointestinal causado pela infecção entérica aguda, o que poderia identificar um grupo de pacientes que apresenta a SII-D pós-infecciosa. Estudos realizados para avaliar o desempenho dos anticorpos anti-neurotoxina e anti-vinculina em pacientes portadores da SII-D mostraram-se significativamente mais elevados do que os verificados em controles sadios, mas não se diferenciaram de pacientes com doença celíaca. Tudo indica que a especificidade destes anticorpos seja razoavelmente boa, com elevado valor preditivo positivo, entretanto, por outro lado, a sensibilidade foi baixa, menor que 50%. Portanto, quando o teste for positivo aumenta a probabilidade de confiança para o diagnóstico da SII-D. Por outro lado, o teste negativo não permite a possibilidade de descartar o diagnóstico da SII-D. Vale ressaltar que estes testes ainda se encontram em fase de experimentação, e, portanto, ainda não se encontram disponíveis para a serem utilizados na prática clínica diária.

Em conclusão, devido a inexistência, até o presente momento, da disponibilidade de biomarcadores que permitam estabelecer o diagnóstico de certeza da SII-D, na ausência de sinais clínicos de alarme, o diagnóstico da SII-D continua sendo de exclusão.
     
Referências Bibliográficas

1-          Smalley W. e cols. - Gastroenterology 2019; 157:851-54.
2-          Carrasco-Labra A. e cols. – Gastroenterology 2019; 157:859-80.



quinta-feira, 12 de setembro de 2019

Esofagite Eosinofílica: fatores de risco associados aos primórdios da vida



Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A Esofagite Eosinofílica (EEo) trata-se de uma enfermidade inflamatória do esófago, caracterizada por inflamação eosinofílica crônica e fibrose, acarretando disfunção esofágica (Figura 1).
Figura 1- Imagem endoscópica do esôfago apresentando traqueização (E); microfotografia de grande aumento da mucosa esofágico apresentando número aumentado de infiltração eosinofílica (D).

A criança que sofre de EEo pode apresentar uma grande variedade de sintomas, a saber: intolerância alimentar, disfagia, impactação alimentar, dor abdominal e/u vômitos. Esta constelação inespecífica de sintomas pode provocar um retardo diagnóstico ou mesmo a sua não realização, o que em última análise, pode impactar no desenvolvimento e no crescimento do paciente (Figura 2).
Figura 2- Representação esquemática dos principais sintomas da EEo.

A prevalência da EEo tem mostrado um aumento global na última década, e, apesar deste aumento sua patogênese ainda não está amplamente compreendida. Um estudo realizado na Austrália estimou um aumento da prevalência da EEo de 0,05 para 0,89 casos por 100 mil pacientes nesta última década. Um informe norte americano demonstrou um aumento de 70 vezes na prevalência da EEo entre 1994 e 2011. A presente estimativa da prevalência da EEo em crianças e adultos nos EUA, abrange cerca de 1 para 2.000 indivíduos. 

A EEo tem sido geralmente descrita como um fenômeno atópico, e, o aumento da sua prevalência, ocorre simultaneamente com o aumento da prevalência da asma, eczema e alergias alimentares (Figura 3).
Figura 3- Fotografia de lesão eczematosa peri-labial.

Pesquisadores têm comprovado detalhadamente que os deflagradores ambientais para doenças atópicas se iniciam por infiltração celular, predominantemente por eosinófilos e células T, sendo que estas últimas são responsáveis pelas respostas da citocina Th2. A potencial existência de um possível mecanismo unitário para a ruptura das barreiras epiteliais e a subsequente inflamação que ocorre na EEo, eczema e asma, ainda permanece sob investigação. Particularmente no que diz respeito à EEo, tem sido sugerido que a ruptura de permeabilidade do epitélio esofágico pode se dar devido a expressão reduzida de uma proteína de adesão intracelular denominada desmogleina-1. Leung e cols., examinaram a permeabilidade gástrica e intestinal nos pacientes com EEo, em comparação com grupo controle, e não encontraram diferenças significativas nos resultados do teste de avaliação da permeabilidade utilizando a relação lactose/manitol na urina. Esses autores levantaram a hipótese na qual, ao invés da alteração mais distal da permeabilidade, uma expressão anormal das proteínas da barreira esofágica, devem exercer um papel na resposta imunológica local. Essa ruptura é importante porque a exposição crônica dos antígenos ambientais sobre o esôfago pode, a longo prazo, resultar em fibrose e disfunção.

Quando ocorre a ruptura do epitélio intestinal, há também um retardo nos processos imunológicos naturais para a colonização bacteriana sadia. Há uma íntima conexão entre alterações precoces no microbioma intestinal e o aparecimento de enfermidades atópicas. Um importante exemplo do significado destas deslocações do microbioma tem sido demonstrado pela ocorrência de enfermidades atópicas associadas a eventos com alterações precoces do microbioma, como aqueles apresentados pelas crianças nascidas de parto cesárea. Jensen e cols., também demostraram um aumento de 6 vezes na EEo nas crianças expostas a antibioticoterapia em momentos precoces da vida.

Witmer e cols. recentemente, em 2018, realizaram um estudo retrospectivo caso-controle com o objetivo de identificar as exposições e as condições em idades precoces da vida que possam estar associadas com a ocorrência da EEo em Pediatria, cujo resumo segue abaixo.

Estudo retrospectivo caso-controle

Métodos

O grupo estudado abrangeu o período de out/2008 a set/2015. A população selecionada para este estudo referiu-se aos pacientes portadores de EEo, os quais foram incluídos por apresentarem um histórico clínico detalhado da mãe e da criança ao nascer. Estes pacientes foram posteriormente seguidos desde o nascimento e tiveram o diagnóstico de EEo estabelecido após o sexto mês de vida. Os fatores de risco para EEo investigados ocorreram obrigatoriamente durante os primeiros seis meses de vida. Foram selecionados os seguintes fatores de risco, a saber: prematuridade (menos de 30 semanas de gestação), parto cesárea, corioaminioite e ruptura prolongada da membrana amniótica. As afecções atópicas durante o período de lactentes incluíram as seguintes condições clínicas: eczema, dermatite seborreica, eritema tóxico neonatal, alergia à proteína do leite de vaca, hematoquezia, asma, refluxo gastroesofágico, problemas alimentares, cólica do lactente e candidíase oral. Exposições medicamentosas precoces na vida foram investigadas e incluíram: antibióticos, inibidores de bomba de próton e antagonistas dos receptores de histamina-2.

Resultados

A população estudada incluiu 1.410 crianças com EEo que foram confrontadas com 2.820 crianças controles. A mediana de idade por ocasião do diagnóstico de EEo foi de 4,2 anos com uma variação do interquartil de 2,1 para 7,2 anos e uma variação geral de 6 meses a 13,7 anos. Houve aumento do fator de risco para o surgimento de EEo, estatisticamente significativo, associada às seguintes variáveis: exposição a determinados medicamentos, exposições perinatais e diagnósticos clínicos nos primeiros seis meses de vida. No que diz respeito à exposição a medicamentos, houve um risco aumentado para os inibidores da bomba de próton e os antagonistas dos receptores de histamina-2. Exposição a antibiótico também se mostrou estatisticamente significativa, porém não tão elevada quanto às anteriores. Com relação aos fatores de risco perinatais, prematuridade e nascimento de parto cesárea mostraram-se estatisticamente significantes. No que diz respeito às enfermidades atópicas, em idades precoces da vida, os fatores de risco aumentados revelaram-se para alergia à proteína do leite e hematoquezia (Figura 4).
Figura 4- Imagem de sangue misturado às fezes característica em lactente portador de colite alérgica.

 Outras manifestações atópicas da pele, que apresentaram fatores de risco aumentados para EEo, incluíram eczema e dermatite seborreica (Figura 5).
Figura 5- Imagem de dermatite seborreica em lactente.

Dentre os fatores potenciais de risco, considerando-se a categoria miscelânia, estão incluídos o eritema toxico neonatal e o refluxo gastroesofágico.   

Discussão

Considerando-se a associação entre o uso de inibidores da bomba de próton, os antagonistas de receptores de histamina-2 e os antibióticos, pode-se especular que esses medicamentos, estão potencialmente envolvidos na alteração do desenvolvimento do microbioma intestinal e do desenvolvimento do sistema imunológico. Do ponto de vista das exposições perinatais, a prematuridade pode estar associada pela imaturidade da barreira de permeabilidade intestinal exposta a antígenos orais tais como o leite de vaca. O parto cesárea e a corioaminionite também mostraram um aumento potencial do fator de risco para a prevalência da EEo, embora com importância bem menor do que as causas anteriormente citadas. Dentre as enfermidades atópicas, a alergia à proteína do leite de vaca mostrou-se a mais fortemente associada a EEo, seguida da hematoquezia, a qual é uma manifestação comum de alergia à proteína do leite de vaca nos lactentes. Um achado inédito observado neste estudo diz respeito à associação da EEo com o eritema tóxico neonatal. O eritema tóxico neonatal (ETN) tem sido descrito como uma erupção cutânea benigna no período de recém-nascido, que regride dentro das primeiras semanas de vida. Ele é caracterizado pela presença de pápulas e pústulas, halos eritematosos que apresentam infiltrado eosinofílico no seu interior, tanto no interior das pústulas como no esfregaço da pele, e menos comumente no sangue periférico (7% a 15% dos casos) (Figura 6).
Figura 6- Imagem de recém-nascido apresentando Eritema tóxico.

 Embora ainda não seja conhecida a fisiopatologia do ETN, tem sido proposta sua etiologia estar relacionada a mediadores pró-inflamatórios, tais como as interleucinas e as sintases do ácido nítrico, as quais possivelmente seriam geradas em resposta à colonização microbiana no interior dos folículos pilosos do recém-nascido durante os primeiros dias de vida.   

Conclusões  

A exposição a medicamentos bloqueadores de ácidos e antibióticos mostrou-se inegavelmente associada como um fator de aumento de risco, nos primórdios da vida, para a ocorrência da EEo em Pediatria. Por esta razão, os profissionais da saúde devem ter precaução ao prescrever esses medicamentos em idades precoces, e, ao mesmo tempo, estar vigilantes quando os sintomas apresentados por seus pacientes forem compatíveis com a suspeita de EEo. Em relação às crianças que apresentam alguns sintomas sugestivos, condições atópicas precoces e/ou dificuldades alimentares no período de lactentes, estes são fatores que podem auxiliar no aumento da suspeita de EEo e estratificar o risco da necessidade da realização de testes invasivos para se obter um diagnóstico conclusivo. Conceitualmente, a identificação dos fatores de risco, nos primórdios da vida, que podem contribuir para o surgimento da EEo, poderia levar a um melhor conhecimento da fisiopatologia de base desta enfermidade, bem como servir como mais um alvo efetivo de prevenção e intervenção. Este estudo definitivamente constrói uma evidência que eventos que ocorrem em períodos precoces da vida contribuem para aumentar o risco da prevalência da EEo.

Referências Bibliográficas
1-   Leung et al – JPGN 2015;60:2236-9.
2-   Jensen et al – JPGN 2013;57:67-71.
3-   Witmer et al – JPGN 2018;67:610-15.