segunda-feira, 23 de maio de 2022

Inibidores da Bomba de Próton: eles provocam fraturas das pernas das crianças?

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

 

A renomada revista JPGN publicou um artigo de revisão, em julho de 2021, intitulado “Proton-Pump Inhibitors: do children break a leg by using them?”, de Tavares M. e Dias JA., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

Os Inibidores da Bomba de Próton (IBP) são mundialmente prescritos em larga quantidade. Desde os primórdios de 1990, os IBPs têm sido administrados com uma grande variedade de indicações. No século XXI, essa tendência foi replicada no campo da Pediatria, muito além das indicações que estão expressas nas estritas recomendações das Sociedades Pediátricas. Na população adulta, o uso crônico dos IBPs, durante décadas, em associações com múltiplas combinações farmacêuticas, e, com a coexistência de várias comorbidades tem provocado uma preocupação nos médicos a respeito dos possíveis efeitos colaterais sinérgicos ou interações antagonísticas do medicamento. O efeito do IBP é uma intensa inibição dos receptores da secreção ácida, nas células parietais do estômago, o que eleva o pH usual do estômago de 2.5 para 6, durante um período de 24 horas. Esta tendência alcalinizante pode levar à diminuição da absorção dos nutrientes, derivada da inibição de mecanismos dependentes do meio ácido gástrico. Neste caso, a biodisponibilidade de minerais e vitaminas (ferro, magnésio, cálcio e vitamina B12), ao que tudo indica, está diminuída. O pH ácido é crucial para a liberação do Cálcio ionizado, a partir dos sais insolúveis de Cálcio da dieta. A hipergastrinemia derivada da elevação do pH gástrico, acarreta hiperplasia das células das paratireoides e aumenta a síntese de paratormônio. Este fato pode estimular a ativação de osteoclastos com consequente reabsorção óssea. Teoricamente, o efeito combinado de baixos níveis de Cálcio e aumento do paratormônio, pode acarretar densidade óssea diminuída.

O IBP bloqueia a H+/K+-ATPase não somente nas células parietais, mas também nos osteoclastos, um degrau essencial para a reabsorção óssea, posto que os efeitos do IBP são também efetivos nos osteoclastos. Neste caso em particular, o IBP parece ter uma atividade osteoclástica diminuída, acarretando reabsorção óssea rebaixada e, consequentemente, tendo uma ação osteo protetiva.

Estudos e efeitos potencialmente prejudiciais em adultos.

Na população adulta, há um número considerável de estudos observacionais e epidemiológicos. Muito embora, teoricamente o resultado da supressão ácida possa ser extremamente prejudicial, os dados relatados mostraram poucas associações com a utilização dos resultados dos estudos baseados em evidências. O elevado risco potencial de infarto do miocárdio devido a interação do IBP com outros medicamentos, em estudos randomizados, não foram confirmados. Estudos de metanálise envolvendo grande número de adultos, mostraram uma fraca associação com fraturas. Levando-se em consideração inúmeros estudos com grandes populações de adultos, permite considerar que, além do risco de viés identificado na maioria dos dados publicados, a população adulta tem um risco levemente maior de fratura óssea, entre os usuários de IBP, e, este efeito está diretamente correlacionado com a duração do tratamento.

Outros potenciais efeitos colaterais adversos tais como, câncer e demência, têm sido descartados por inúmeros estudos de metanálise. Por outro lado, há uma concordância global quanto à potencial ocorrência de má absorção de minerais e vitamina B12.

Estudos pediátricos e efeitos colaterais potenciais

Nos pacientes pediátricos o uso de IBP não tem sido associado a efeitos colaterais de maior monta na prática clínica. O uso crônico em Pediatria tem sido mais uma exceção do que regra, entretanto, mesmo com o seu uso de curto prazo, no primeiro ano de vida, pode ser desafiador, em virtude da escassez de estudos confiáveis, a respeito da segurança e dos efeitos de longo prazo. Não há padrões que deem suporte ao uso rotineiro de IBP em recém-nascidos, bem como sua utilização em lactentes que não apresentam sinais claros de Doença do Refluxo (DRe). Além disso, a prescrição de IBP deve ser desencorajada para lactentes cuja queixa é choro constante ou para tratar cólica.

Por outro lado, um número crescente com outras enfermidades, tais como, Esofagite Eosinofílica ou Atresia Esofágica, podem de fato necessitar o uso de IBP por um longo período. A despeito das indicações específicas para o uso de IBP, observadas nas guias de conduta clínica, sua prescrição tem aumentado nas últimas décadas em mais de 3 vezes entre 2009 e 2018.

Alterações nas diversidades do microbioma têm sido documentadas com a utilização de IBP, e, estas são um tópico muito sensível. A diversidade do microbioma alcança a sua maturidade ao redor dos 3 anos de idade, e é dependente da modulação ambiental. Alterações no microbioma estão ligadas ao ecossistema intestinal, bem como a predisposição para infecção e maturação da imunidade. Alguns estudos levantaram essa possibilidade, porém é impossível prever como a supressão ácida gástrica por longo período, pode se tornar um modulador do sistema imunológico no futuro. Deficiências de ferro e vitamina B12, também representam risco potencial para aqueles pacientes que precisam de uma forte supressão ácida por longos períodos.

Recentemente, uma outra controvérsia emergente surgiu a respeito da associação do risco de fraturas, devido ao uso de IBP em Pediatria. Este alerta foi levantado por um estudo epidemiológico, que associou o uso de IBP a episódios de fraturas em um vasto estudo de coorte nacional em crianças. Este estudo retrospectivo analisou uma coorte utilizando os registros das prescrições farmacêuticas de 851.361 crianças de um serviço militar de saúde, desde o nascimento até os 14 anos de idade. Este estudo relatou uma maior incidência de fraturas no grupo de crianças tratado com IBP no primeiro ano de vida, mas, por outro lado, não foi observado este problema no grupo de crianças de 12 meses a 2 anos de idade. As crianças que receberam IBP no primeiro ano de vida, apresentaram um risco aumentado de fratura, porém, quando ajustadas para diferentes variáveis, a associação representava um risco praticamente desprezível. Está bem estabelecido que estes estudos retrospectivos apresentam limitações, e, podem ser influenciados por viés, posto que não há uma caracterização robusta entre os diferentes grupos estudados: um exemplo é visto no grande estudo de coorte nacional em que os padrões de fraturas, o mecanismo da lesão e mesmo o tratamento ineficaz não foram considerados para análise. É importante enfatizar que neste estudo não há informação a respeito da exposição à luz solar ou diferentes tipos de dieta, entre os grupos estudados.

Wang e cols. relataram em geral um pequeno risco de fratura nas crianças tratadas com IBP. Este efeito esteve relacionado com a duração do tratamento, mas não com a dose diária, posto que, a coorte estudada baseou-se nos registros de prescrição, nos quais resultou ser impossível definir a dose diária.

Tomando-se por base estudos divergentes e parcialmente interferidos por viés, desencadeou-se um conceito geral da possível elevação do risco de fraturas nas crianças medicadas com IBP (Tabela 1).



Tabela 1

Conclusões

O uso crônico de IBP deve estar sob estrita supervisão de um especialista capacitado, e, cuja utilização deve ser dirigida para o diagnóstico e seguimento de enfermidades do trato digestivo, cujos prognósticos podem ser mais deletérios, caso não seja levado a cabo o uso de supressão ácida. É do conhecimento geral que há grupos de pacientes que irão necessitar terapia com IBP durante um período de suas vidas. Estes casos podem estar dependentes do uso de IBP desde momentos precoces da sua vida, tais como, atresia esofágica ou usuários de longo prazo como no caso da EEo. Transtornos severos da motilidade esofágica podem necessitar do tratamento com IBP a longo prazo, considerando-se que a supressão ácida apresenta o papel relevante no seu manejo clínico. Em um cenário real de um paciente pediátrico que irá necessitar supressão ácida prolongada, a medicação deverá ser manuseada com cuidado, com a devida preocupação de detectar possíveis deficiências de minerais. Esta intercorrência pode ser evitada por meio de exames clínicos rotineiros e pela avaliação do perfil metabólico ósseo antes do início do tratamento.

No presente momento, não estão disponíveis estudos randomizados para avaliar o tipo de efeito prejudicial, a relação com a dose e/ou duração do tratamento com IBP; entretanto, quando a suspeição é levantada, torna-se urgente alcançar uma evidência solida, baseada em estudos prospectivos desprovidos de viés para o esclarecimento deste tópico. Atualmente, não há um claro mecanismo biológico que possa provar uma relação causal entre o uso de IBP e fratura óssea.

Referências Bibliográficas

·         Tavares M & Amil-Dias J – JPGN 2021;73:665-69.

·         Wang YH e cols. – JAMA Pediatr 2020;174:543-51

·         Freedberg DE e cols. – Osteoporos Int 2015;26:2501-7

·         Putman PE e cols. – J Pediatr 2009;154:475-6

 

quarta-feira, 27 de abril de 2022

Um esforço colaborativo para o desenvolvimento de medicamentos para Constipação Funcional e Síndrome do Intestino Irritável

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou um artigo de revisão colaborativo da NASPGHAN, AGA e ACG, em agosto de 2021, intitulado “A collaborative effort to advance drug development in pediatric constipation and irritable bowel syndrome”, de Saps M. e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

Os Transtornos  Funcionais Gastrointestinais (TFGs) são caracterizados por sintomas gastrointestinais persistentes que não podem ser atribuídos a anormalidades estruturais e/ ou bioquímicas. Dentre os TFGs mais frequentes encontram-se a Constipação Funcional (CF) e a Síndrome do Intestino Irritável (SII), as quais, apresentam taxas de prevalência nas crianças de 14,01% e 5,1% respectivamente. Ambas as condições clínicas apresentam um considerável impacto na qualidade de vida de seus pacientes e famíliares, bem como nos custos dos cuidados à saúde. Os diagnósticos dos TFGs são clínicos e usualmente estabelecidos de acordo com os sintomas básicos seguindo os Critérios de Roma. Os critérios de Roma IV, dividem os transtornos por grupo etário, a saber: neonatos/pré-escolares e crianças/adolescentes: a CF pode surgir em ambos os grupos etários, enquanto a SII ocorre apenas nas crianças/adolescentes. Além de facilitar um diagnóstico mais acurado e seu respectivo manejo em ambos os transtornos, os Critérios de Roma tem sido também utilizados para definir a população de pacientes para investigação clínica.

O desenvolvimento de medicamentos para os TFGs em pediatria, tem enfrentado desafios ímpares no diagnóstico e na avaliação dos desfechos (Tabela 1). Crianças mais jovens podem ser incapazes de relatar os sintomas, ou podem ter dificuldades de descrevê-los acuradamente e de quantificá-los. Por essa razão, ensaios clínicos devem, de uma maneira geral, se fiar prioritariamente nos desfechos referidos pelo observador, do que nos desfechos relatados pelos próprios pacientes. Fatores do desenvolvimento e do comportamento, tais como, o estado do treinamento do controle esfincteriano, e da boa vontade dos tutores para a permissão para o uso dos banheiros do colégio, podem prejudicar a avaliação do desfecho. Vários ensaios clínicos com medicamentos para os TFGs, incluindo alguns deles que se mostraram eficazes em adultos, têm fracassado em demonstrar um benefício geral quando comparados com placebo, nos pacientes pediátricos.



Tendo em vista as dificuldades acima referidas, a FDA patrocinou uma oficina de trabalho em março de 2018, para discutir a melhor abordagem para avaliar os possíveis tratamentos para os pacientes pediátricos portadores de CF e SII, que a seguir será descrita.

Constipação Funcional (CF)

A CF é diagnosticada clinicamente, e, comumente não requer investigação mais profunda. Os Critérios Roma IV apresentam diferentes critérios diagnósticos para lactentes e pré-escolares do que para crianças e adolescentes, e ainda mais, alguns critérios somente são aplicáveis para as crianças que adquiriram controle esfincteriano. Essas definições de CF estão baseadas em uma combinação de fatores que incluem a frequência e as características da Motilidade da Evacuação (ME), incluindo sintomas tais como dor; entretanto, estudos recentes têm demonstrado que somente 39%  dos pacientes com CF, apresentam uma frequência anormal da ME, enquanto que 75% apresentam incontinência fecal funcional. A fisiopatologia de base da CF varia de acordo com o grupo etário. Nos pré-escolares, o comportamento de retenção tende a ser o fisiopatológico mais proeminente, enquanto que nas crianças e adolescentes, são mais frequentes a constipação devido ao trânsito colônico retardado e anormalidades nas dinâmicas da evacuação. As expectativas e reações dos pais são importantes, tais como reconhecimento dos efeitos da relutância das crianças em utilizar o vaso sanitário no colégio e o bullying resultante que as crianças sofrem quando ocorre incontinência fecal funcional. O tratamento precoce da CF é primordial para prevenir problemas crônicos. Os objetivos da terapêutica farmacológica incluem desimpactação e manutenção da regularidade de fezes pastosas. As diretrizes de manejo da ESPGHAN e NASPGHAN recomendam o Polietileno Glicol como terapêutica de primeira linha de tratamento para a CF em crianças. Estudos de longo prazo demonstram resolução da constipação em 60% das crianças, porém, entre 15 e 20% ainda continuam a apresentar sintomas intratáveis, e muitas delas ainda irão apresentar CF na vida adulta. Ensaios controlados realizados em crianças fracassaram em demonstrar superioridade dos novos agentes terapêuticos incluindo secretagogos e pró-cinéticos  que tem sido eficazes na CF em adultos. Este fato pode ser explicado devido a inclusão de uma população heterogenia com uma grande variação de idades, uma heterogeneidade de fisiopatologia de base causadora dos sintomas e os desfechos inapropriados para avaliar os benefícios terapêuticos.

Marcos regulatórios de interesse na CF

1-   Redução dos sintomas: em algumas situações a resolução de todos os sintomas pode não ser necessária para se concluir a eficácia de um determinado medicamento. No caso desta abordagem ser a selecionada os esforços devem ser dirigidos para determinar a quantidade mínima da melhoria clínica para ser considerada aceitável, para um determinado sinal ou sintomas.  

2-   Motilidade evacuatória espontânea: é aquela considerada ocorrer espontaneamente sem intervenção, ou aquela que ocorre nas próximas 24 horas após a administração de uma terapia de resgate.    

3-   Redução dos episódios de incontinência fecal funcional: este tópico trata-se de um marcador importante na avaliação de um avanço na melhoria das manifestações clínicas do paciente.

4-   Alívio na maioria dos sintomas incômodos mais importantes: a avaliação na redução dos sintomas incômodos mais importantes, deve necessitar a utilização de ferramentas de avaliação para cada sinal ou sintoma, e, também, levar em consideração determinados dados para auxiliar na avaliação de quanto  significativo foi o alívio do paciente.

 

Impacto da taxa de resposta ao placebo

Nos ensaios clínicos prévios envolvendo crianças, a resposta ao placebo, foi maior do que nos adultos, enquanto que a taxa de resposta a um tratamento ativo foi similar. Os participantes do painel concordaram que os ensaios clínicos envolvendo crianças necessitam ter tamanho amostral adequado para se contrapor aos altos efeitos do placebo. Recentemente, ensaios com prucalopride demonstraram que a despeito do grau de efeito ser similar em crianças e adultos, os resultados nos estudos pediátricos não se mostraram estatisticamente significativos, possivelmente devido a um tamanho amostral limitado.

 

Síndrome do Intestino Irritável com Constipação

Não há medicamentos aprovados pelo FDA para o tratamento da SII-C para as crianças. Inúmeros ensaios clínicos fracassaram em demonstrar benefícios em comparação com placebo, enquanto que outros não apresentaram uma eficácia comprovada para o tratamento da dor abdominal. O subcomitê de Roma recomenda para ensaios clínicos em pediatria, a elaboração de ensaios duplo cego, placebo controlado, com duração de pelo menos 4 a 6 semanas. É recomendado que os critérios de inclusão deve levar em consideração uma média de dor abdominal de intensidade de 3, dentro a avaliação de 0 a 10, em um  período de 1 a 2 semanas, para assegurar que a inclusão dos pacientes seja suficientemente significativa para poder haver uma real avaliação clínica e que os pacientes tenham no mínimo 8 anos de idade.

Marcos regulatórios de interesse na CF

1)   Frequência e intensidade da dor abdominal: os dados nos pacientes pediátricos com SII, sugerem uma boa correlação entre a intensidade e a frequência da dor, e, portanto, qualquer um destes aspectos é aceitável como índice mensurável. O painel concluiu que é importante comparar os desfechos entre pacientes que apresentam dor continua versus dor intermitente.

2)   Características das fezes: O painel discutiu sobre a inclusão das características das fezes (frequência e/ou consistência) como um indicador primário, posto que as fezes podem não afetar a qualidade de vida, quanto a dor abdominal; entretanto, levantou-se a hipótese de que para alguns indivíduos as características das fezes são mais importantes que a dor.

3)   Incapacidade funcional: ainda que haja desaparecimento da incapacidade funcional, o que é um importante objetivo do tratamento, uma determinada medicação deve ser eficaz para diminuir a dor. A incapacidade não é um marcador primário apropriado, posto que ela pode ser impactada por múltiplos fatores, alguns dos quais são improváveis de alterar uma resposta direta ao tratamento farmacológico.

Conclusões

Essa oficina de trabalho, identificou a necessidade da elaboração de novos desenhos de estudo, identificando marcos regulatórios específicos para os pacientes pediátricos, que possam apreender os aspectos mais importantes das doenças em crianças, as modificações nos critérios de elegibilidade para selecionar as populações mais apropriadas para serem estudadas, e as definições alternativas das respostas dos pacientes pediátricos portadores CF e SII. Um sumário integrado por desafios primordiais que devem ser discutidos em breve futuro estão apresentados na Tabela 2.




 

Meus Comentários

A Constipação funcional e a Síndrome do intestino irritável com constipação se constituem em Transtornos funcionais do trato digestivo extremamente desafiadores na Gastroenterologia pediátrica devido a sua elevada prevalência e as respectivas dificuldades diagnósticas e terapêuticas. Até o presente momento, foi possível depreender que esta oficina de trabalho, conduzida por experts de reconhecida competência internacional, trouxe mais dúvidas a serem esclarecidas do que alguma luz no fim do túnel. Este documento enfatiza a necessidade da elaboração de desenhos de estudo com validade científica para melhor esclarecer a fisiopatologia destes transtornos, e, ao mesmo tempo,  encontrar medidas terapêuticas de eficácia comprovada, que possam eliminar o sofrimento dos nossos pacientes, ou caso esse mister não seja possível, pelo menos minimizar os sintomas para que se possa oferecer uma melhor qualidade de vida aos nossos pacientes. Enquanto estas informações não estão disponíveis ao nosso alcance, resta-nos explicar aos pacientes e seus familiares que estamos frente a um problema que não apresenta riscos de complicação, posto que não há lesão orgânica palpável, e nos cabe propor medidas terapêuticas para abrandar a sintomatologia, para melhorar a qualidade de vida dos nossos pacientes.

Referências Bibliográficas

1-   Saps M. e cols – JPGN 2021;73:45-149

2-   Robin SG. e cols – J. Pediatr2018; 195:134-9

3-   Tabbers MM. e cols – JPGN 2014; 58:265-81

segunda-feira, 14 de março de 2022

Estresse nos lactentes e pré-escolares: não responsabilize o refluxo ácido

  

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition publicou um artigo de pesquisa, em outubro de 2020, intitulado “Distress in infants and young children: don’t blame acid reflux”, de Salvatore, S. e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

O papel do Refluxo Ácido (RA), nos lactentes que choram continuamente e que se mostram estressados, tem sido debatido há muitos anos, e, ainda não está devidamente esclarecido. Os pais destas crianças geralmente se sentem muito ansiosos e estressados quando seus filhos estão chorando, e ficam muito preocupados se eles estão sentindo alguma dor e/ou uma doença orgânica.

Entretanto, estresse persistente e choro inconsolável pode resultar de um processo normal do desenvolvimento, atribuídos a transtornos funcionais que se diferenciam de doenças orgânicas, tais como, alergia alimentar, infecção, trauma ou condições cirúrgicas. O manejo desses episódios é desafiador para ambos, pais e médicos. O discernimento entre comportamento normal e estressado e cólica do lactente, relacionado ou não ao Refluxo Gastroesofágico (RGE) ou Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), é desafiador e dependente da percepção, dos cuidadores e dos profissionais de saúde, na forma de como lidar com a situação, e, bem como, na sua respectiva interpretação.

A transmissão de uma garantia de segurança aos pais, combinada com recomendações dietéticas são geralmente suficientes para reduzir a ansiedade dos mesmos e diminuir a sintomatologia da DRGE. Considerando-se que a queimação retroesternal é o principal sintoma apresentado pela DRGE em adultos, o estresse e o choro em lactentes, é geralmente percebido pelos profissionais da saúde como uma consequência do DRGE ácido. Por esta razão, antiácidos são frequentemente prescritos para os lactentes que apresentam choro inconsolável e estresse constante, e que podem se apresentar com ou sem regurgitação.

O reconhecimento e a quantificação da dor é recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para propor o melhor tratamento e aliviar o sofrimento desnecessário. O escore “The Face, Legs, Activity, Cry, Consolability” (FLACC) é uma mensuração validada para avaliar a dor em lactentes e pré-escolares. O objetivo do presente estudo foi avaliar a relação entre o escore de estresse, utilizando a escala FLACC e o RGE, investigado pela monitoração da Impedância intraluminal de múltiplos canais–pHmetria (IIMC-pH) esofágica, que é considerada a melhor técnica diagnóstica para mensurar o refluxo gastroesofágico ácido e não ácido, e, ao mesmo tempo, identificar a possível associação do sintoma com o Refluxo.

Pacientes e Métodos     

Desenho do Estudo

O estudo foi realizado de forma prospectiva e consecutiva incluindo todos os lactentes e pré-escolares abaixo de 24 meses de idade, encaminhados para a realização da IIMC-pH monitorada por 24horas, com queixa de estresse recorrente, choro inconsolável e inexplicável, como sintoma predominante ou associado a RGE. De acordo com a percepção dos pais, nenhuma criança apresentou melhora clínica suficiente após pelo menos 10 dias de educação e reforço aos pais, aconselhamento comportamental e dietético que incluiu correção do volume ingerido, espessamento e uso de fórmula com proteína hidrolisada, de acordo com a recomendação das guias de conduta para RGE.    

Objetivos

O desfecho primário foi avaliar a associação temporal entre o estresse inexplicável com choro e o RGE detectado pela IIMC-pH. Os desfechos secundários foram avaliar a relação entre o escore FLACC e os resultados do IIMC-pH, para refluxo ácido e para refluxo não ácido, a duração do refluxo, a extensão esofágica e o índice de refluxo.

Avaliação do Estresse

Os pais foram instruídos a preencher um diário dos sintomas e a escala FLACC para todos os episódios de choro inexplicável, estresse ou agitação que tenham ocorrido durante a realização do teste IIMC-pH. A escala FLACC apresenta uma avaliação de 0 a 10, sendo que 0 representa ausência e 2 a máxima expressão para qualquer um dos 5 itens do FLACC (expressão facial, posição da perna, nível de atividade, tipo de choro e choro inconsolável).

Monitoração da Impedanciometria Intraluminal de Múltiplos Canais-pHmetria

Os sintomas foram considerados como temporalmente associados com RGE, caso eles tenham ocorrido 2 minutos antes ou após um episódio de refluxo. Refluxo ácido foi definido quando o pH esofágico foi <4, enquanto que Refluxo não-ácido foi definido como um episodio de pH >4.   

Resultados

Os critérios do estudo foram preenchidos por 62 pacientes (36meninos, mediana de idade 3,5meses, variando de 15 dias a 23 meses, idade média 5,5±5,1 meses). Durante o período de monitoração, 452 episódios de estresse foram registrados e pontuados pelos pais na escala FLACC. Os números de episódios de estresse variaram de 1 a 32 episódios por paciente com uma mediana de 5 episódios e uma média de 7,3 episódios. Foram temporalmente associados ao RGE 217/452 (48%) períodos de estresse e 235 (52%) não mostraram essa associação. De acordo com o intervalo de tempo predefinido, o RGE precedeu o estresse em 128/217 (59%) dos episódios de estresse relacionados ao RGE, ao passo que a ocorrência de RGE após um episódio de estresse foi observado somente em 41/217 (19%) dos episódios de estresse relacionados ao RGE. O RGE e o estresse ocorreram simultaneamente em 48/217 (22%) episódios de estresse relacionados aos RGE (Figura 1).



No computo geral, ocorreram 361 (80%) episódios de estresse nos pacientes com índice de refluxo ácido <7% e 91(20%) nos pacientes com índice de refluxo ácido patológico. A mediana do FLACC foi significativamente mais baixo nos 12 lactentes (19%) com um índice de refluxo patológico comparado com os 50 lactentes (81%) com índice de refluxo normal. Por outro lado, em 128 episódios de estresse (28% do total de eventos, 59% dos eventos temporalmente associados ao RGE), coincidiram com refluxo não-ácido e apresentaram significância estatisticamente maior no score do FLACC em comparação com 89 eventos associados ao refluxo ácido. A duração de todos os episódios de RGE variou de 3 a 1495 segundos, apresentando uma significância de correlação negativa com os escores FLACC (Tabela 1 e 2).




Conclusão

Metade dos episódios de estresse relatados durante a realização do IIMC-pH, mostrou-se estar associado com RGE nessa população estudada. Quando o estresse ocorreu associado ao RGE, ele foi mais frequente com RGE não ácido (59%). Na população estudada o escore FLACC para refluxo não-ácido, foi maior estatisticamente significante do que o refluxo ácido (6 vs. 5; p=0.01), embora esta diferença não pareça ser clinicamente importante. Estes achados, entretanto, sugerem que o volume do material refluído ou a distensão esofágica, podem desempenhar um papel na gênese dos sintomas, especialmente porque ficou demonstrado que o RGE precede o estresse. A utilização medicamentosa de antiácido para os lactentes e pré-escolares com estresse, somente deve ser prescrita naqueles pacientes nos quais tenha sido demonstrado a associação temporal entre estresse e RGE ácido, posto que na maioria dos pacientes tal associação não ocorreu.     

Meus Comentários

 

Este estudo conduzido de forma prospectiva e consecutiva trata-se da primeira investigação realizada para avaliar irritabilidade, choro inconsolável e estresse em lactentes e pré-escolares e sua associação com RGE, a quantificação dos sintomas e sua respectiva avaliação simultânea utilizando o escore FLACC e a IIMC-pH. Neste grupo de pacientes que apresentavam queixa de estresse inexplicável e ausentes de quaisquer outras enfermidades orgânicas, que não responderam satisfatoriamente durante as próximas 2 semanas de observação, levando-se em consideração as  recomendações aos pais e os aconselhamentos dietéticos, foi caracterizada uma associação temporal entre choro inconsolável e RGE em metade dos episódios de estresse. Vale enfatizar que os escores FLACC não mostraram diferenças significativas que os episódios de estresse estivessem associados ou não ao RGE. Os escores FLACC mostraram-se menores quando associados ao RGE ácido do que aos RGE não-ácidos. Este fato nos leva a supor que o refluxo não-ácido é tão doloroso quanto o refluxo ácido.

É do conhecimento geral que a prescrição de anti-ácidos tem aumentado consideravelmente nos últimos anos para os lactentes que apresentam choro inconsolável e estresse, a despeito da falta de confirmação objetiva da existência da DRGE. Portanto, a administração empírica de anti-ácidos não deve ser recomendada para os lactentes que apresentam sintomas de estresse e choro inconsolável. Entendo que nestes casos se faz necessário uma abordagem diagnóstica de investigação mais profunda para poder oferecer o melhor tratamento para estes pacientes.

Referências Bibliográficas

1-          Salvatore S e cols. - JPGN 2020;71: 465-469

2-          Birnie KA e cols. – Pain 2019;160: 5-18

3-          Yadlapati R e cols. – J Allergy Clin Immunol 2018;141: 79-81

4-          Rosen R e cols. – JPGN 2018;66: 516-54

terça-feira, 15 de fevereiro de 2022

Enfermidades Gastrointestinais Eosinofílicas abaixo da “cintura”

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista J Allergy Clinn Immunol publicou um artigo de revisão, em janeiro de 2020, intitulado “Eosinophilic gastrointestinal disease below the belt”, de Pesek R. e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

As Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais são doenças raras do trato gastrointestinal causadas por inflamação alérgica e disfunção gastrointestinal. Inicialmente descritas em 1978, o reconhecimento destes transtornos  tem aumentado consideravelmente ao longo das últimas décadas. A Esofagite Eosinofílica a mais frequente delas, tem recebido a maioria das atenções, o que acarretou avanços significativos na compreensão dos mecanismos desta enfermidade, adoção de normas de conduta para seu diagnóstico e manejo,  e ensaios clínicos em andamento para fornecer opções terapêuticas mais amplas. As Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais, podem afetar outras partes do trato gastrointestinal, e incluem a Gastrite Eosinofílica, a Gastroenterite Eosinofílica e a Colite Eosinofílica, as quais, ainda permanecem menos compreendidas em comparação a Esofagite Eosinofílica. O presente artigo tem por objetivo fazer uma revisão dos conhecimentos atuais a respeito das Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais.  

Esofagite Eosinofílica: Padrão Ouro

A Esofagite Eosinofílica originalmente considerada uma manifestação de refluxo gastroesofágico, atualmente é reconhecida como uma enfermidade imunologicamente mediada caracterizada por inflamação eosinofílica TH2-dirigida do tecido esofágico. A incidência e a prevalência da Esofagite Eosinofílica tem aumentado significantemente ao longo das duas décadas, e, a incidência atualmente estimada é de 10 para 100mil indivíduos e a prevalência entre 10 e 57 para 100mil. Avanços significativos têm sido alcançados a respeito dos mecanismos de base da enfermidade, a identificação dos endotipos e a padronização das medidas de desfecho. Os locus da suscetibilidade genética foram identificados como 5q22 e 2p23 os quais codificam para a TH2-promovedora da citocina tímica estroma da linfopoetina e a proteína calpaim-14 da barreira esofágica, assim como as variantes próximas dos genes STAT6 e LRRC32. Recentes estudos com perfis de transcrição utilizando espécimes de biópsias da mucosa esofágica, têm permitido que os pacientes sejam divididos em 3 endotipos, a saber: um grupo relativamente benigno, um grupo inflamatório, e um grupo fibroestenótico (Figuras 1 e 2).


Figuras 1 e 2- Espécime de biópsia esofágica evidenciando na Figura 1 aumento significativo de eosinófilos (acima de 15 por campo de grande aumento); a Figura 2 evidencia verdadeiro abscesso eosinofílico.

 

Ensaios terapêuticos no passado foram prejudicados pela falta de padronização da relação entre o laudo endoscópico e o desfecho histológico, fato este que impediu a aprovação de várias terapêuticas inovadoras. Nestes últimos 5 anos, uma variedade de ferramentas tem sido desenvolvidas como esforço para retificar esse tema. O índice de atividade da Esofagite Eosinofílica direciona as medidas para o desfecho de um determinado paciente, incluindo a qualidade de vida. A pontuação endoscópica da Esofagite Eosinofílica é largamente utilizada na avaliação dos achados endoscópicos, e, o sistema de pontuação histológica mensura de forma acurada as anormalidades histológicas.

As Enfermidades Eosinofílicas não esofágicas: situação atual

Ao contrário do esôfago, eosinófilos são residentes normais do trato gastrointestinal inferior, e números aumentados têm sido tradicionalmente associados com infestação parasitária, síndrome hipereosinofílica, alergia a drogas e alimentos ou doença inflamatória intestinal, porém, pode também se constituir em uma marca padronizada das Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais. Inúmeros pacientes podem apresentar sintomas inespecíficos, tais como: dor abdominal, vômitos e/ou diarreia, e, considerando-se que as Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais são raras, outras enfermidades são frequentemente consideradas como primeira opção diagnóstica. Endoscopicamente, anormalidades variadas, tais como, nódulos, pólipos ou ulcerações, podem estar presentes, porém, os achados também podem ser sutis ou mesmo ausentes, o que pode evitar que as biópsias sejam realizadas. A Eosinofilia do trato gastrointestinal pode também ocorrer em múltiplos locais, aumentando a confusão diagnóstica. As Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágicas, tendem a ser condicionadas por um mecanismo similar ao TH2, com níveis mais elevados de IL-4, IL-5 e IL-13, do que nos indivíduos normais. A IgE não desempenha um papel central na patogênese da Esofagite Eosinofílica, e este também parece ser o caso, nos pacientes com as Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágica. Por outro lado, é interessante notar que um ensaio clínico utilizando omalizumab em pacientes com Gastrite Eosinofílica e Gastroenterite Eosinofílica, aqueles que foram assim tratados, apresentaram uma diminuição na contagem de eosinófilos no estômago e no duodeno, e, também, apresentaram uma melhoria nos escores dos sintomas clínicos. Salientando que embora a IgE não seja um efetor primário da enfermidade, poderia ter desempenhado um papel importante em um subgrupo de pacientes.

Os mecanismos da Colite Eosinofílica parecem ser mais complicados para serem elucidados. Isto se deve ao fato de poder haver substancial sobreposição com a Doença Inflamatória Intestinal, a qual pode apresentar-se com eosinofilia intestinal e aspectos clínicos semelhantes. Tudo indica haver diferenças especificas nas patogêneses, que podem diferenciar os pacientes entre essas duas enfermidades. Pacientes com Proctocolite Alérgica expressam a Eotaxina-2 de forma mais acentuada nos linfócitos intraepiteliais, e, demostram aumento da degranulação dos mastócitos em comparação com indivíduos controle ou mesmo em pacientes com Doença de Crohn ou Colite ulcerativa. Embora eosinófilos teciduais possam ser observados em ambos os casos, tanto em pacientes com as Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais como aqueles com Doença Inflamatória Intestinal, as Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais estão associadas a maior eosinofilia no sangue periférico, bem como níveis aumentados de citocinas que provocam a eosinofilia, em comparação com a Colite ulcerativa (Figuras 3 e 4).

Figura 3- Espécime de biópsia retal de paciente portador de Colite Alérgica evidenciando aumento significativo de eosinófilos na lâmina própria.

Figura 4- Espécime de biópsia retal em grande aumento de paciente portador de Colite Alérgica evidenciando aumento significativo de eosinófilos na lâmina própria e intraepetielial.

 

Tratamento das Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágicas

O tratamento das Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágicas, ainda permanece com limitações. Em pequenos grupos de pacientes, dietas a partir da eliminação de determinados alimentos tendem a beneficiar os pacientes e aplacar os sintomas clínicos  assim como as alterações histológicas, ainda que estas condutas possam ser menos efetivas nas Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais  não esofágicas do que as comprovadas na Esofagite Eosinofílica. O uso de corticoesteróides pode induzir remissão da enfermidade, mas, preparações tópicas que são efetivas em pacientes com Esofagite Eosinofílica, causam benefícios limitados em pacientes com enfermidades no trato gastrointestinal inferior. Para contornar essa dificuldade, preparações entéricas revestidas ou corticoesteróides sistêmicos devem ser utilizados, o que, entretanto, aumentam o risco de efeitos colaterais. Estudos recentes utilizando os medicamentos biológicos tais como Vedolizumab e Benralixumab têm se mostrado promissores na redução da eosinofilia gastrointestinal e mesmo quanto à necessidade de esteroides sistêmicos, porém, novos estudos são necessários para uma comprovação definitiva desta proposta terapêutica.

Perspectivas futuras

O campo das Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais, tem se expandido rapidamente ao longo das últimas décadas. No caso das Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágicas, muita pesquisa faz-se necessária para alcançar os progressos vistos no tratamento da Esofagite Eosinofílica (Tabela 1). Em primeiro lugar, critérios diagnósticos mais específicos da Gastrite Eosinofílica, Gastroenterite Eosinofílica e a Colite Eosinofílica devem ser elaborados.



Em segundo lugar, mensurações de desfecho devem ser desenvolvidas incluindo aqueles relatados pelos pacientes além das avaliações endoscópicas e histológicas. Estas informações, pavimentarão os ensaios clínicos terapêuticos, e, dessa forma, evitarão alguns dos problemas observados nos primeiros ensaios clínicos no tratamento da Esofagite Eosinofílica.

Em terceiro lugar, é necessário um esforço adicional para o conhecimento da patogênese destas enfermidades. Como previamente discutido a análise transcriptomica tem demostrado diferenças entre a Esofagite Eosinofílica e a Gastrite Eosinofílica, e, isto posto estudos adicionais são necessários naqueles pacientes portadores outras Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágicas. Por exemplo, estudos em modelos envolvendo camundongos com Gastrite Eosinofílica e Gastroenterite Eosinofílica, a depleção dos eosinófilos, assim como dos anticorpos contra Siglec-8 e CCR3, têm demonstrado a normalização dos eosinófilos teciduais, bem como dos mediadores inflamatórios, o que tem permitido a identificação de potenciais alvos terapêuticos.

Em quarto lugar, ensaios longitudinais são necessários para alcançar uma melhor compreensão dos mecanismos da doença e os desfechos a longo prazo. Entretanto, como as Enfermidades Eosinofílicas Gastrointestinais não esofágicas são raras, este fato acarreta uma  dificuldade para a realização de ensaios clínicos longitudinais. Para contornar estas dificuldades, será necessário o desenvolvimento de grupos de pacientes e fontes cientificas de pesquisa envolvendo colaboração regional, nacional e internacional.

Referências Bibliográficas

1-    Dellon ES e cols. – Gastroenterology 2018;155:1022-33

2-    Mouwad FI e cols. – Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2019;28:15-25

3-    Warners MJ e cols. – Am J Gastroenterol 2017;112:1658-69

4-    Grandinetti T e cols. – Dig Dis Sci 2019;64:2231-41