Colite Ulcerativa de grau moderado: revisão do manejo terapêutico (Parte 2)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Questão 5: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, tratados com mesalamina oral a administração de dose única é comparável a administração de múltiplas doses por dia?

Em uma Metanálise envolvendo 51 estudos prospectivos utilizando-se um monitoramento eletrônico para mensurar a aderência comparando-se o regime de uma única dose diária com doses 2, 3 e 4 vezes por dia, as aderências foram 6,7%, 13,5% e 19,2% menores do que a dose única. Na prática clínica a aderência à mesalamina é baixa (entre 40-60%) particularmente durante a fase de manutenção. A não aderência está associada com risco significativamente elevado de recidiva da enfermidade, com comprometimento da saúde do paciente. De uma maneira geral a não aderência nos pacientes com CU de leve a moderada, pode ser atribuída a fatores diretamente relacionados aos pacientes (baixa idade, sexo masculino, solteiros e ocupação profissional em tempo integral), fatores relacionados à enfermidade (remissão sintomática e diagnóstico recente), fatores relacionados ao tratamento (regime de doses múltiplas, percepção da falta de benefício da medicação e efeitos colaterais). Um fator chave modificável para melhorar a adesão ao tratamento é a simplificação do regime de doses sem comprometer a eficácia. Baseando-se em ensaios clínicos foi observado em grau de confiabilidade moderada que o uso da mesalamina em uma única dose diária, pode ser tão eficaz e segura quanto ao uso de várias doses ao dia, tanto para a indução da remissão quanto para a manutenção do tratamento.

Questão 6: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, qual é o papel das formulações de budosonida (budosonida MMX e budosonida de liberação ileal controlada (ILC))?            

A budosonida é um corticoesteróide de alta potência e baixa atividade sistêmica, devido ao alto metabolismo de primeira passagem da ILC. Enquanto a budesonida ILC é primariamente liberada no íleo distal e colon ascendente, e é utilizada nos pacientes com Doença de Chron, a budesonida MMX foi desenvolvida para ser liberada através de todo o intestino grosso, para uso em pacientes com CU. Baseado em evidências a budesonida MMX 9mg é uma alternativa terapêutica segura e eficaz, na indução da remissão em pacientes com CU leve a moderada. Entretanto, há uma escassez de dados a respeito da segurança de longo prazo, e uma evidência de baixa qualidade da eficácia da budesonida como terapêutica de manutenção; consequentemente, este medicamento mostrou-se inadequado para a manutenção da remissão. Há uma evidência de qualidade moderada, de que a budesonida MMX é provavelmente eficaz, nos pacientes refratários a mesalamina como uma terapêutica coadjuvante; entretanto, a magnitude dos benefícios é pequena, e, portanto, os riscos e benefícios devem ser levados em consideração no contexto da intensidade da enfermidade, riscos no agravo da enfermidade e eficácia e tolerabilidade do tratamento alternativo. Na prática clínica, nos pacientes que se mostram refratários a mesalamina, a típica decisão que se apresenta para pacientes e médicos no curto prazo, é eleger a melhor escolha entre a budesonida MMX versus a prednisona oral.

Questão 7: Nos pacientes com Proctosigmoidite Ulcerativa (PSU) ou Proctite Ulcerativa (PU) de leve a moderada, é o tratamento retal com 5-aminosalicilatos superior aos 5-aminosalicinatos (5-ASA) por via oral para indução da remissão e sua manutenção?           

Para os pacientes com colite distal, a evidência sugere que o tratamento retal com 5-ASA pode ser mais eficaz do que o tratamento oral com 5-ASA, para indução e manutenção da remissão, embora, exista um baixo grau de confiabilidade nessas estimativas. Este efeito benéfico pode estar relacionado à liberação tópica de maior dose do 5-ASA no local de maior atividade da enfermidade. Entretanto, decisões a respeito da via preferencial do tratamento, são dependentes da sensibilidade dos pacientes com variabilidade entre os indivíduos. O uso do 5-ASA por via retal pode ser inconveniente para alguns pacientes, e, em pacientes com enfermidade em atividade a retenção dos enemas pode ser dificultada. Os pacientes geralmente preferem a administração por via oral sobre a retal, e desejam reservar o tratamento por via retal como um auxiliar para ser utilizado durante os episódios agudos.

Questão 8: Nos pacientes com Proctosigmoidite Ulcerativa (PSU) de leve a moderada, qual é o papel dos enemas de mesalamina e corticoesteróides para indução da remissão e sua manutenção?

Os usos de enemas retais de mesalamina e corticoesteróides são ambos eficazes na indução da remissão dos pacientes com PSU, sendo que provavelmente a mesalamina é mais eficaz. Enemas retais de mesalamina são também eficazes para a manutenção da remissão; embora o estudo que foi incluído nesta análise tenha se baseado na manutenção com enemas diários de mesalamina na dose de 1g, outros ensaios comparando o uso da mesalamina por via retal em relação a via oral para manutenção da remissão tenha demonstrado eficácia à dose de 4g por dia, com enemas realizados duas vezes por semana. No que diz respeito aos corticoesteróides por via retal, a segunda geração deste fármaco tal como a budesonida, parece ser mais segura e mais bem tolerada do que os corticoesteróides convencionais por via retal, posto que os riscos dos efeitos colaterais são baixos.

Questão 9: Nos pacientes com Proctite Ulcerativa (PU) de leve a moderada, qual é o papel dos supositórios de mesalamina e dos supositórios de corticoesteróides para indução da remissão e sua manutenção?

Os supositórios de mesalamina são seguros e eficazes, e apresentam uma melhor retenção do que os enemas. Nos ensaios terapêuticos comparando-se a administração dos supositórios de mesalamina uma vez ao dia versus múltiplas vezes ao dia, não demostrou diferença significativa com relação a sua eficácia.

Questão 10: Nos pacientes com Colite Ulcerativa (CU) de leve a moderada, qual é o papel dos probióticos para a indução da remissão e sua manutenção?

Pacientes com CU de leve a moderada, geralmente discutem o papel dos probióticos no manejo da enfermidade. Diferentes formulações de probióticos foram estudadas e, baseados nas evidências até o presente existentes, os benefícios dos probióticos para a indução da remissão e sua manutenção, em relação aos placebos, e, também à mesalamina são incertos. Muito embora os probióticos sejam bem tolerados, na ausência de uma clara evidencia de benefícios, há um potencial prejuízo porque o uso dos probióticos pode retardar a utilização de tratamentos mais eficazes. 

Meus Comentários

A maioria dos pacientes portadores de CU sofre algum prejuízo na sua qualidade de vida, dependendo da gravidade da lesão, sua extensão e da capacidade de manter a menor taxa possível de sintomas, recidivas e o risco de necessitar se submeter à colectomia. Por estes motivos a eleição do melhor esquema terapêutico torna-se crucial, bem como o rigoroso monitoramento para prevenir as possíveis complicações desta enfermidade crônica de longa duração. O ótimo manejo terapêutico destes pacientes diminui o risco e a extensão da enfermidade para os segmentos proximais do intestino grosso e a necessidade de ter instituído tratamento com imunossupressores e mesmo os mais complexos biológicos. Preservar a melhor qualidade de vida dos pacientes deve ser sempre uma meta a ser alcançada, e, para que este objetivo venha a ser atingido, a perfeita interação médico-paciente trata-se de um pilar básico a ser constituído, o qual é de fundamental importância recíproca para a missão a ser cumprida.    

  

Referências Bibliográficas

1)   Singh S. e cols. Gastroenterology 2019;158:769-808.

2)   Roda G e cols. Aliment Farmacol Ther 2017; 45:1481-92.

3)   Ng SC e cols. Lancet 2018; 390:2769-78.

4)   Frolkis AD e cols. Gastroenterology 2013; 145:996-1006.

Colite Ulcerativa de grau moderado: revisão do manejo terapêutico (Parte 1)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

O número de fevereiro de 2019 da revista Gastroenterology apresenta uma publicação de Siddharth Singh e cols. intitulada: AGA Technical Review on the Management of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis, cujo resumo abaixo encontra-se transcrito:

Introdução

A Colite Ulcerativa (CU) é uma enfermidade inflamatória intestinal que provoca incapacitação crônica e que geralmente perdura ao longo de toda a vida. Trata-se de uma enfermidade cuja incidência continua a aumentar e a maioria dos pacientes apresenta um curso de grau leve a moderado, geralmente mais ativa no momento do diagnóstico, e posteriormente com variáveis períodos de remissão; cerca de 14 a 17% dos pacientes podem sofrer um curso mais agressivo. Além de um significativo impacto na qualidade de vida, devido aos sintomas debilitantes a CU está também associada com o risco aumentado de câncer colo-retal. De uma maneira geral, cerca de 2/3 dos pacientes com CU, têm a doença limitada ao reto ou ao cólon esquerdo no momento do diagnóstico, e, aproximadamente ¼ dos pacientes com CU limitada, ela se estende com o passar do tempo, usualmente dentro dos primeiros 10 anos a partir do diagnóstico, com riscos mais elevados caso a enfermidade não seja adequadamente controlada.

Nas coortes populacionais mais de 90% dos pacientes são tratados com 5-aminossalicilatos (5-ASA), dentro do primeiro ano do diagnóstico, para o manejo da CU, e, no seguimento de longo termo, 60 a 87% dos pacientes continuam utilizando 5-ASA; somente 50% dos pacientes recebem corticoesteróides durante o curso da sua enfermidade, sendo que o uso de terapia com imunosupressores (20%), e, biológicos (5-10%), apresentam taxas ainda mais baixas. Embora considerável atenção tenha sido dada ao manejo de pacientes com CU moderada a grave, com alto risco de colectomia, a maioria dos pacientes com CU apresenta atividade da enfermidade de leve a moderada com baixo risco de colectomia. O manejo exitoso de pacientes com CU, baseia-se nos seguintes pontos, a saber: o acurado risco de estratificação, com identificação preditiva precoce do curso, moderado versus grave, um escalonamento terapêutico apropriadamente agressivo, e, um  rigoroso monitoramento dos pacientes que apresentam alto risco de colectomia; e um manejo ótimo dos pacientes com baixo risco de colectomia com atividade da enfermidade de leve a moderada, com a expectativa de que um controle ótimo irá reduzir o risco da progressão da enfermidade e suas respectivas complicações.

Objetivos 

O objetivo deste trabalho de revisão focaliza as opções de tratamento para o manejo de pacientes ambulatoriais com CU, que apresentam atividade de leve a moderada, cuja maioria deles apresenta baixo risco para colectomia.  A classificação da atividade da CU de leve a moderada é vagamente baseada nas pontuações dos critérios de Trulove-Witts e da Mayo Clinic, a saber: pacientes com menos de 4-6 evacuações diárias, discreto a moderado sangramento retal, ausência de sintomas clínicos e baixos agravos inflamatórios baseados nas avaliações bioquímicas e endoscópica, e ausência de aspectos sugestivos de alto grau de gravidade da enfermidade (ausência de úlceras endoscópicas profundas, altos agravos inflamatórios, hospitalizações repetidas e dependência de corticoesteróides). A extensão da enfermidade baseou-se na classificação de Montreal, como se segue: extensa (estendendo-se além da flexura esplênica), cólon esquerdo (até a flexura esplênica) e proctite. Foram endereçadas as seguintes questões para serem respondidas, a saber:

1) eficácia e tolerabilidade comparativas entre diferentes regimes terapêuticos orais com 5-ASA (sulfasalazina, 5-ASAs tais como Balsalazida e Olsalazida, e mesalamina) para indução e manutenção da remissão nos pacientes com CU extensa de grau leve a moderado.

2) eficácia e tolerabilidade comparativas entre regimes terapêuticos com diferentes doses de mesalamina (baixa - {menor que 2g/dia} versus padrão {2-3g/dia} versus  alta – {maior que 3g/dia}; uma vez ao dia versus  múltiplas vezes ao dia, oral versus  retal versus oral + retal), para indução e manutenção da remissão nos pacientes com CU extensa de grau leve a moderado. 

3) eficácia e tolerabilidade comparativas no uso da 5-ASA retal e formulações com corticoesteróides para indução e manutenção da remissão nos pacientes com proctosigmoidite ou proctite ulcerativa.

4) papel da budesonida no manejo dos pacientes com CU de leve a moderada.

5) papel das terapêuticas alternativas, tais como, probióticos e curcumina no manejo da CU de leve a moderada.         

Resultados 

Questão 1: Em pacientes com CU extensa de leve a moderada, qual a dose de mesalamina é eficaz para induzir a remissão e sua manutenção?

Embora todas as doses de mesalamina são efetivas, o padrão e a dose elevada são mais eficazes do que as doses baixas para induzir a remissão e a manutenção. Considerando-se que a ausência de toxicidade dose/dependente e o risco potencial de controle sub ótimo da enfermidade, com dose baixa de mesalamina, a dose padrão deve ser a preferida como estratégia terapêutica quando esses medicamentos são utilizados. A magnitude dos benefícios com doses elevadas de mesalamina sobre a dose padrão foram pequenos, e esta estava associada com doses mais elevadas. Alta dose de mesalamina pode ser levada em consideração para a indução da remissão em um subgrupo de pacientes com alto risco de fracasso terapêutico antes de se subir no escalonamento para tratamento com drogas imunossupressoras, tais como nos pacientes virgens de tratamento, com atividade moderada da enfermidade, pacientes com respostas sub ótimas à dose padrão, e naqueles pacientes que necessitam do uso de corticoesteróides para alcançar a remissão. O benefício da continuidade de altas doses de mesalamina para a manutenção da remissão não está claramente comprovado, com grau de confiança moderado nas avaliações do apoio, como apenas um pequeno benefício, em relação à dose padrão de mesalamina.

Questão 2: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, são os 5-Aminosalicilatos ligados ao diazo (Balsalazide, Olsalazine) eficazes para indução da remissão e sua manutenção? 

Baseados nas evidências existentes, os medicamentos 5-ASA ligados ao diazo são eficazes e constituem uma alternativa segura à mesalamina para o tratamento da maioria dos pacientes com CU de leve a moderada. A potencial superioridade observada nos 5-ASA ligados ao diazo sobre a mesalamina, deve ser observada com cautela, posto que a Olsalsazine, mas não a Balsalazide, apresenta efeito colateral dose/dependente, com diarreia secretora em até 20% dos pacientes, o que pode ser um fator limitante à sua tolerabilidade, especialmente para o tratamento de manutenção.

Questão 3: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, é a sufasalazina eficaz para indução da remissão e sua manutenção? 

A sulfasalazina é metabolizada pela flora colônica em sulfapiridina e 5-ASA, as quais agem como agentes antiinflamatórios. A sulfasalazina é uma opção eficaz para a indução da remissão e da manutenção do tratamento, embora pode não ser tão eficaz quanto a dose padrão de mesalamina. A sulfasalazina especialmente em doses elevadas, pode não ser bem tolerada, o que limita a graduação da dose nos pacientes com respostas sub ótimas, enquanto a dose de mesalamina pode ser escalonada usualmente sem apresentar quaisquer eventos adversos. Consequentemente, a mesalamina pode ser a opção preferencial do tratamento para a maioria dos pacientes com CU de leve a moderada.  Entretanto, os pacientes que tenham tolerado e alcançado a remissão com a sulfasalazina toleram-na bem a longo prazo, e, portanto, podem ser mantidos com o mesmo esquema terapêutico. Além disso, a sulfasalazina pode ser benéfica nos pacientes que apresentam colite associada a artralgias posto que esta droga é eficaz no manejo da artrite reumatoide leve.

Questão 4: Nos pacientes com CU extensa de leve a moderada, é o tratamento combinado oral e retal com 5-ASA superior ao tratamento oral com 5-Aminosalicilato para a indução da remissão e sua manutenção?   

A otimização do tratamento com 5-ASA é um passo crítico antes de ser escalonado para o tratamento com drogas imunossupressoras nos pacientes com CU de leve a moderada. Com evidência de moderada qualidade para apoiar o benefício do tratamento combinado oral + retal com 5-ASA sobre a dose padrão 5-ASA, este regime terapêutico combinado trata-se de uma estratégia potencialmente eficaz para todos os pacientes com CU extensa de leve a moderada, particularmente naqueles cujo controle clínico com a terapia oral 5-ASA isolada mostra-se sub ótimo, ou mesmo naqueles pacientes que apresentam atividade moderada da enfermidade. Entretanto, alguns estudos têm demostrado uma baixa adesão ao tratamento retal e a maioria dos pacientes tem desejado reservar o tratamento retal como um auxiliar para ser utilizado durante os períodos de inflamação aguda.

Referências Bibliográficas

1)   Singh S. e cols. Gastroenterology 2019;158:769-808.

2)   Roda G e cols. Aliment Farmacol Ther 2017; 45:1481-92.

3)   Ng SC e cols. Lancet 2018; 390:2769-78.

4)   Frolkis AD e cols. Gastroenterology 2013; 145:996-1006.