Doença Celíaca (5)

Um problema de saúde pública universal (5)

O papel desempenhado pela Genética na Doença Celíaca

A suscetibilidade para a ocorrência da DC está, em parte, determinada por uma associação com um Antígeno de Histocompatibilidade (HLA – human leukocytes antigen) dominante comum: especificamente, com o mais importante complexo de antígenos classe II de histocompatibilidade, DQ2 e DQ8. Esses genes são codificados para glicoproteinas que se ligam a peptídeos e formam um complexo antigênico HLA que pode ser reconhecido pelas células T receptoras CD4+ na mucosa intestinal. O gene DQ2 está presente em cerca de 90% dos pacientes e quando esses alelos são homozigotos respondem pela instalação precoce da forma clássica da DC. Vale ressaltar que embora o gene DQ2 represente a base da suscetibilidade genética da DC, eles estão presentes em cerca de 30% de toda a população. O gene DQ8 está presente na maioria dos restantes 10% dos pacientes. Portanto, como as moléculas de DQ2 e DQ8 respondem pela quase totalidade dos pacientes com DC, a ausência das mesmas, nos testes genéticos, praticamente exclui a possibilidade da existência da DC em um determinado indivíduo. Vale ressaltar, porém, que embora DQ2 esteja presente em 30% da população geral e que tanto DQ2 como DQ8 estejam presentes em 40% da população geral, a auto-imunidade para DC irá surgir em apenas cerca de 3% da população geral que possui DQ2. Desta forma as sondas genéticas para DQ2 e DQ8 apresentam alta sensibilidade (baixas taxas de falso negativo), mas baixa especificidade (altas taxas de falso positivo), indicando, portanto, baixo valor preditivo positivo, mas um alto valor preditivo negativo para a DC.

Diagnóstico

O diagnóstico da DC usualmente é suspeitado em um primeiro momento pela presença dos auto-anticorpos, porém, deve sempre ser confirmado pela realização da biópsia de intestino delgado. Há uma série de artigos disponíveis na literatura médica demonstrando que o diagnóstico baseado em critérios clínicos levando-se em consideração apenas as manifestações gastrointestinais mostraram-se incorretos em mais de 50% dos casos. Exames radiológicos ou mesmo outros testes laboratoriais também são incapazes de definir corretamente a existência ou não da atrofia vilositária. Entretanto, a visão macroscópica obtida quando da realização da endoscopia digestiva poderá em certos casos antecipar a existência de atrofia vilositária sub-total (Figuras 1 & 2).

Figura 1- Visão macroscópica da mucosa duodenal evidenciando nitidamente as vilosidades integras.

Figura 2- Visão macroscópica da mucosa duodenal evidenciando atrofia vilositária com aspecto cerebriforme.

Atualmente, é consenso internacional que crianças maiores de 2 anos de idade (em crianças menores as mesmas alterações histológicas também podem ser observadas em lactentes portadores de enteropatia por alergia à proteína do leite de vaca), que apresentam manifestações clínicas sugestivas da DC associadas a lesões morfológicas características do intestino delgado, e que evoluem para a recuperação clínica e nutricional quando submetidas à dieta isenta de glúten, o diagnóstico da DC pode ser considerado definitivamente correto, sem que haja necessidade da realização de novas biópsias do intestino delgado. Além disso, caso tenham sido demonstrados auto-anticorpos antes do diagnóstico e o conseqüente desaparecimento dos mesmos, após a introdução da dieta isenta de glúten, estes eventos reforçam ainda mais o acerto diagnóstico da DC.

As características lesões morfológicas da mucosa do intestino delgado descritas na DC incluem um número aumentado de linfócitos intra-epiteliais (>30 linfócitos por 100 enterócitos), índice mitótico dos linfócitos intra-epiteliais superior a 0,2%, diminuição na altura das células epiteliais, com transformação cuboidal, hiperplasia das criptas, atrofia vilositária parcial ou total, com nítida diminuição da relação vilosidade:cripta (Figuras 3 & 4).

Figura 3- Aspecto histopatológico característico da Doença Celíaca. Atrofia vilositária total, transformação cuboidal do epitélio, com hiperplasia das criptas e infiltrado intra-epitelial de linfócitos.

Figura 4- Aspecto da histologia normal da mucosa do intestino delgado, apresentando vilosidades digitformes, células epiteliais cilíndricas com núcleo em posição basal e glândulas crípticas preservando a relação vilosidade/cripta 4ou5:1.

Presentemente, os critérios diagnósticos de graduação das alterações morfológicas da mucosa intestinal aceitos internacionalmente para o diagnóstico da DC são os propostos por Marsh, em 1992 (Figuras 5 & 6) (Gastroenterology 102: 330-54).

Figura 5- Representação esquemática dos critérios de Marsh para o diagnóstico da Doença Celíaca.

Figura 6- Graduação histológica das lesões do intestino delgado na Doença Celíaca.

Marsh classificou as alterações histológicas para o diagnóstico da DC nos seguintes graus, a saber: Grau 0, estágio pré-infiltrativo (normal), Grau 1, lesão infiltrativa (aumento do número de linfócitos intra-epiteliais), Grau 2, lesão hiperplásica (Grau 1 + hiperplasia das criptas), Grau 3, lesão destrutiva (Grau 2 + atrofia vilositária parcial), Grau 4, lesão hipoplásica (atrofia vilositária total com hipoplasia críptica). A lesão Grau 3 foi modificada para ser subdividida em Grau 3a (atrofia vilositária parcial), Grau 3b (atrofia vilositária subtotal) e Grau 3c (atrofia vilositária total).

A existência de lesão Marsh Grau 3 com atrofia vilositária, ou mais intensa, é aceita como claro aspecto diagnóstico da DC. A ocorrência de lesão Marsh Grau 2 associada à positividade de marcadores sorológicos é altamente sugestiva da DC. A existência da lesão histológica Marsh Grau 1 é considerada inespecífica, porém, se essa lesão vier acompanhada de positividade dos marcadores sorológicos deve-se considerar fortemente o diagnóstico de DC. Nesta situação deve-se realizar a tipagem HLA e se necessário repetir a biópsia do intestino delgado, ou então, indicar o emprego da dieta isenta de glúten e após 6 meses repetir os testes sorológicos e a biópsia do intestino delgado.