Síndrome do Intestino Irritável (SII) e seus efeitos cumulativos devidos ao estresse psicológico, hipersensibilidade visceral e trânsito gastrointestinal anormal

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Introdução

A Síndrome do Intestino Irritável (SII), trata-se de um transtorno gastrointestinal funcional caracterizada por dor abdominal associada a hábito intestinal anormal. Entretanto, os pacientes geralmente também sofrem de outros sintomas gastrointestinais ou não gastrointestinais, incluindo sintomas psicológicos e comorbidades psiquiátricas. A eficácia das opções terapêuticas disponíveis para este grande número de pacientes é limitada, a qual, parcialmente é devida ao fato de que os mecanismos subjacentes da geração dos sintomas não são completamente conhecidos. A fisiopatologia da SII é considerada complexa e na maioria dos casos multifatorial, e as interações anormais trato digestivo/cérebro são consideradas de grande importância (Figura 1).

Figura 1- Representação esquemática do eixo cérebro-intestino.

Dentre os fatores fisiopatológicos individuais destaca-se a hipersensibilidade visceral, a função motora gastrointestinal anormal e a função anormal do cérebro, devido ao processamento central anormal dos sinais viscerais aferentes, os quais podem ser derivados de sintomas psicologicamente modulados. O processo e a percepção desses sinais têm sido largamente estudados, e são admitidos possuir grande importância nos sintomas dos subgrupos de pacientes com SII. Fatores do microambiente intestinal também têm sido gradualmente reconhecidos como pertencentes aos modelos fisiopatológicos da SII. Entretanto, a relevância desses fatores para a geração dos sintomas e sua intensidade na SII são altamente desconhecidos (Figura 2).  

 

Figura 2- Representação esquemática da fisiopatologia da SII.

A hipersensibilidade visceral é uma das mais bem caracterizadas anomalias fisiopatológicas na SII. Ela consiste na presença de dois componentes, a saber:

a)   Alodinia, a qual significa que um estímulo inócuo é percebido como algo muito doloroso; e

b)   Hiperalgesia, a qual significa um aumento da resposta dolorosa, como por exemplo, um estímulo doloroso é sentido mais intensamente do que o convencionalmente esperado.

Na SII a maioria dos estudos tem focalizado o baixo limiar de dor como um marcador de hipersensibilidade visceral o qual reflete a Alodinia. Entretanto, a percepção aumentada da intensidade de um estímulo doloroso, isto é, a Hiperalgesia, também tem sido descrita. Inúmeros estudos têm demostrado uma associação entre a existência de hipersensibilidade visceral, na maioria dos casos definidas como um limiar rebaixado de dor retal e colônica, e a intensidade dos sintomas da SII. Este fenômeno pode ser observado mesmo após a ocorrência do controle dos sintomas psicológicos e dos sintomas gerais relatados. Também há estudos que têm demostrado uma associação entre os percentuais da intensidade da dor durante a distensão dolorosa do reto, por meio do uso de balões insuflados, o que refletem a Hiperalgesia e a intensidade dos sintomas da SII. Além disso, estudos de avaliação da sensibilidade colorretal, nos quais a complacência é também frequentemente mensurada, tem sido também descrita uma redução da complacência retal, porém, a associação da complexidade desses sintomas ainda não está bem estabelecida.

A função motora gastrointestinal anormal é outro fator fisiopatológico da maior importância na SII, embora um padrão motor específico para a SII não tenha sido identificado, e, evidentes correlações entre achados da motilidade e os sintomas têm sido difíceis de serem demonstrados. Entretanto,  a mensuração do tempo de trânsito oro anal e colônico, como uma medida indireta da motilidade colônica, mostra achados mais consistentes, com as anormalidades do trânsito colônico que estão associadas com o subtipo da SII, sendo que o trânsito acelerado é predominantemente visto nos pacientes com diarreia, e trânsito retardado nos pacientes com constipação.

Sintomas psicológicos, tais como ansiedade e depressão, nos casos mais graves, preenchendo os critérios para as comorbidades de transtornos de ansiedade e depressão, são comuns na SII e a presença de sintomas de comorbidades, ansiedade e depressão ou síndromes, estão associados à sintomatologia geral gastrointestinal. Na última edição dos critérios diagnósticos para os transtornos funcionais gastrointestinais, os critérios de Roma IV, estes transtornos são referidos como Transtornos de interação intestino-cérebro salientando não somente a importância do intestino, mas também o cérebro na geração dos sintomas nestas condições. Na verdade, alterações no sistema nervoso central ou na função cerebral têm sido demonstradas nos pacientes com SII em comparação com indivíduos controle, por meio do uso de imagens cerebrais. Entretanto, em um estudo o grupo de pacientes com SII, cujas diferenças cerebrais se manifestaram em relação aos controles normais, elas desapareceram quando os sintomas de ansiedade e depressão foram controlados. 

A hipersensibilidade visceral está associada com fatores psicológicos, mas esta associação com sintomas gastrointestinais não é unicamente explicada pelos fatores psicológicos. A associação entre hipersensibilidade visceral e motilidade gastrointestinal tem sido avaliada em um pequeno número de ensaios clínicos com resultados inconsistentes, e sem a tentativa de avaliar sua influência combinada com os sintomas. A associação entre a motilidade gastrointestinal e os fatores psicológicos tais como estresse, ansiedade e depressão, têm sido estabelecidas por diferentes metodologias, mas suas influências combinadas com os sintomas não foram ainda avaliadas. Considerando-se a atual visão de que transtornos gastrointestinais funcionais estão diretamente combinados com a interação intestino-cérebro, parece ser razoável levantar a hipótese de que diferentes fatores envolvidos no complexo fisiopatológico da SII, devem interagir e influenciar os sintomas de uma forma cumulativa nesses pacientes. Entretanto, a evidência adquirida dando suporte a este conceito, até o presente momento, ainda não estava totalmente disponível. No entanto, recentemente o estudo conduzido por Simrén e cols., em 2019, avaliou se os fatores fisiopatológicos chave na SII têm um efeito cumulativo nos sintomas e ao mesmo tempo na qualidade de vida enfermidade-específica.

Mais detalhadamente Simrén e cols.  tiveram como objetivo determinar se a presença de hipersensibilidade visceral refletida por Alodinia e Hiperalgesia, complacência retal anormal, trânsito colônico retardado ou acelerado, refletindo motilidade colônica anormal, e sintomas de ansiedade e depressão, como reflexo da função cerebral anormal, e, ao mesmo tempo, avaliar como a presença de um ou mais destes fatores influenciam desfechos relevantes relatados por pacientes na SII, isto é, avaliar a relação entre a SII e a intensidade dos sintomas somáticos e a qualidade de vida na SII.   

Resultados

Foram incluídos neste estudo 407 pacientes com SII de acordo com os critérios de Roma IV, divididos entre três coortes, respectivamente, com 137, 128 e 142 pacientes. Não houve diferenças significativas entre a ideia média, a distribuição por sexo, ou mesmo, a distribuição pelos diferentes subtipos de SII (Figura 3 A).

Alodinia foi encontrada em 145 (36%) pacientes, Hiperalgesia em 86 (22%) pacientes, trânsito oro-anal acelerado em 73 (18%) pacientes, trânsito oro-anal retardado em 29 (7%) pacientes, ansiedade em 211 (52%) pacientes e depressão em 97 (24%) pacientes (Figura 1A).  Ansiedade e depressão estiveram associadas com o maior número de sintomas de SII, anormalidades do trânsito primariamente com distúrbios do hábito intestinal, e, Alodinia e Hiperalgesia com dor e hábito intestinal. Complacência retal a qual mostrou-se aumentada em 58 (14%) pacientes e reduzida em 38 (9%) pacientes, não se mostrou associada com sintomas mais intensos de SII, e, portanto, não foram incluídas nas análises subsequentes. Pelo menos três anormalidades fisiopatológicas relevantes em relação aos sintomas estiveram presentes em 83 (20,1%) pacientes, duas anormalidades em 121 (29,7%) pacientes e 1 anormalidade em 28 (31,4%) pacientes e, em 76 (8,7%) pacientes não foram detectadas anormalidades (Figura 3B).

Figuras 3A e 3B.

Estresse psicológico (ansiedade e/ou depressão) foi visto em 227 (56%) pacientes, hipersensibilidade (Alodinia e Hiperalgesia) em 190 (47%), e trânsito anormal (acelerado ou retardado) em 102 (25%) pacientes. Todas essas três anormalidades em 19 (4,3%) pacientes, 2 em 150 (36,9%) pacientes, 1 em 162 (39,8%) pacientes, e 76 (18,7%) pacientes não apresentaram anormalidades (Figura 4).

Figura 4.

Discussão

Este estudo possibilitou demonstrar em um grande grupo de pacientes com SII que fatores fisiopatológicos bem definidos, especificamente, hipersensibilidade visceral, trânsito oro anal ou colônico anormais, e fatores psicológicos estavam todos eles associados com a intensidade dos sintomas gastrointestinais na SII, e ficou demonstrado o efeito cumulativo sobre a intensidade dos sintomas gastrointestinais e não gastrointestinais, bem como, o prejuízo sobre a qualidade de vida na SII. Os presentes achados se encaixam perfeitamente com a visão corrente do importante papel das interações trato digestivo-cérebro, nos sintomas dos pacientes com transtornos gastrointestinais funcionais, como por exemplo a SII.      

Os achados do presente estudo, confirmam um padrão geral de associação entre motilidade/trânsito e anormalidades no hábito intestinal, hipersensibilidade visceral e dor abdominal, e fatores psicológicos sendo de real importância para a sintomatologia geral da SII. Ademais, este estudo vai além dos prévios conhecimentos, posto que, também demostra um notável efeito cumulativo destes fatores na sintomatologia geral da SII, e também, na intensidade geral dos sintomas somáticos e específicos sobre a qualidade de vida, salientando a importância de se considerar e avaliar as combinações dos fatores fisiopatológicos na SII, e, apontando com especial ênfase a importância do eixo trato digestivo-cérebro neste processo.

As opções terapêuticas existentes para SII possuem eficácia limitada. Efeitos positivos sobre os sintomas são alcançados em somente alguns poucos subgrupos de pacientes, e, na maioria deles, as terapêuticas disponíveis produzem apenas alívio parcial dos sintomas e raramente acarretam resolução completa deles. Este conceito se encaixa perfeitamente nos achados do presente estudo, posto que inúmeros pacientes apresentavam diversas anormalidades fisiopatológicas concomitantes, com um complexo padrão de superposição sintomático de variável intensidade.  Deve-se enfatizar que a tentativa de alcançar apenas um alvo dentre os múltiplos fatores fisiopatológicos da SII muito provavelmente não levará à completa resolução dos sintomas, mesmo que esta específica anormalidade esteja presente em um determinado paciente. Consequentemente, tomando-se por base os achados deste estudo, vale a pena especular que terapêuticas combinantes, que visem alcançar diferentes alvos nos níveis do eixo trato digestivo-cérebro, e, ao mesmo tempo, diferentes fatores fisiopatológicos, poderão acarretar um melhor desfecho no tratamento.

Meus Comentários

 A SII desde longa data vem chamado a atenção dos clínicos em virtude de seu característico aspecto multifatorial, muito embora apenas mais recentemente tenham se tornado do conhecimento científico alguns novos aspectos envolvidos na sua fisiopatologia. Simrén e cols., em 2009, propuseram um modelo fisiopatológico, que está resumido no esquema da Figura 5 abaixo, bastante amplo, porém ainda incompleto.  

Estes mesmos autores, em 2014, incorporando os novos conhecimentos mais recentes, dando especial ênfase aos aspectos nutricionais, em virtude da possível coexistência das intolerâncias alimentares denominadas de FODMAPS pelo grupo australiano liderado por Gibson e cols., propôs novo modelo esquemático representado abaixo na Figura 6.

Neste presente excelente estudo Simrén e cols. avançam ainda mais nos meandros obscuros da SII, para trazer mais luz a um transtorno funcional que afeta a qualidade de vida de um sem número de pessoas, de ambos os sexos, crianças, adolescentes e adultos, ao redor de todo o globo terrestre. A proposta de se abordar concomitantemente os sintomas digestivos e os distúrbios psicológicos geralmente presentes, ansiedade e/ou depressão, me parece ser altamente promissor e que deve ser altamente levado em consideração pelo clínico em atenção ao seu paciente.        

Referências Bibliográficas

1)   Simren M e cols. Gastroenterology 2019. 157:381-402.

2)   Drossma N Da e cols. Gastroenterology 2016; 150:1257-61.

3)   Simren M e cols. GUT 2018;67:255-62.

4)   Tap J e cols. Gastroenterology 2017;152:111-123.

Colite Alérgica entre primos: a evolução clínica de uma enfermidade de caráter transitório com forte evidência de herança genética (Parte 2)

Ulysses Fagundes-Neto & Jacy Alves Braga de Andrade

Discussão

CA é a manifestação clínica mais comum de alergia alimentar, em especial à proteína do leite de vaca, entre os lactentes no primeiro semestre de vida (13); sangramento retal é a queixa mais frequente, usualmente acompanhada por irritabilidade intensa e desconforto durante a amamentação (14,15). CA trata-se de uma reação imunológica não mediada por IgE desencadeada por uma proteína ou várias proteínas da dieta. Está bem estabelecido que o principal alérgeno da dieta nos primeiros meses de vida é o leite de vaca secundado pela soja (16), porém outros alimentos também podem desencadear alergia alimentar, tais como: leite de outros mamíferos, ovos, trigo, peixe, frutos do mar, cacau, nozes e amêndoas, amendoim e coco. Estes reconhecidos alérgenos alimentares ao fazerem parte da dieta da nutriz podem ser veiculados pelo leite humano. Por esta razão, lactentes que estejam recebendo aleitamento natural exclusivo e que apresentem predisposição genética para alergia, também podem apresentar sintomas de CA, ainda que muitas vezes de forma não florida (17,18). Kilshaw e Cant (19), por exemplo, demonstraram que a beta-lactoglobulina do leite de vaca pode ser detectada em amostras de leite humano entre 4 e 6 horas após a nutriz ter ingerido leite de vaca. Vale enfatizar que todos os nossos 5 pacientes receberam aleitamento natural durante um período de suas vidas e que 4 deles ainda estavam recebendo aleitamento natural exclusivo quando os sinais de colite surgiram. A tentativa de eliminar os principais alérgenos, da dieta da mãe, resultou exitosa em apenas 1 caso (VCA), visto que nos outros 2 casos, as mães decidiram suspender a lactação por não haverem conseguido levar adiante a adesão à dieta de exclusão. Inclusive a mãe de (SVBP) decidiu, por algo tempo, submeter-se a dietas extremamente restritivas, porém, ao ingerir doce de coco pela segunda vez, os sintomas de colite recrudesceram em sua filha, o que a levou a suspender a lactação de forma definitiva. Vale ressaltar que essa paciente ao atingir a idade de receber dieta sólida (6 meses) foi introduzida uma dieta à base de mistura de aminoácidos (Neocate semi-solid food). Entretanto, ao cabo de 1 semana recebendo tal dieta, surgiram lesões eczematosas nos membros superiores e inferiores, as quais desapareceram prontamente com a eliminação deste alimento.

Interessante notar, que sua prima (STBP) havia feito anteriormente uso deste mesmo produto nutricional sem que houvesse revelado quaisquer sintomas de alergia e/ou intolerância. Ficou confirmado desta intercorrência que as manifestações de alergia podem ser amplas às mais diversas proteínas heterólogas da dieta e cujas reações não obedecem a um critério universal para todos os pacientes, ou seja, podem variar de indivíduo para indivíduo (20).

No presente estudo foi possível demonstrar claramente que esta manifestação de alergia é transitória conforme é referido por outros autores (14,20,21), diferentemente de algumas intolerâncias/alergias alimentares, tais como a doença celíaca, por exemplo, enfermidade autoimune, a qual se trata de uma intolerância permanente ao trigo e derivados da dieta (22). Neste estudo tivemos a oportunidade de acompanhar os 5 pacientes desde o diagnóstico inicial até o momento em que foi realizado o desencadeamento com sucesso após um longo período de evolução que perdurou entre os 11 e os 18 meses de idade dos nossos pacientes. Até aonde nosso conhecimento alcança esta é a primeira descrição da evolução clínica completa de pacientes portadores de CA desde o diagnóstico até o exitoso momento do teste de provocação com o alimento considerado mais alergênico, o leite de vaca. Vale assinalar, também, que todos os 5 pacientes já toleravam perfeitamente todos os outros alimentos componentes da dieta rotineira da nossa cultura alimentar, antes de ser realizado o teste de provocação com leite de vaca.

As lesões colônicas macroscópicas revelaram os mesmos aspectos característicos descritos por outros autores, porém em um deles a lesão no colon direito simulando granuloma, não é um achado comum da CA (VCA). Por esta razão, foi inclusive levantada a suspeita diagnóstica de doença de Crohn, muito embora a idade precoce do paciente fosse um fator que contrariaria esta hipótese. De qualquer forma foram solicitados os testes para investigar doença inflamatória intestinal, os quais resultaram negativos, e a própria evolução clínica do paciente demonstrou tratar-se realmente de colite alérgica. Outro paciente (STBP), além das lesões características inflamatórias apresentava também uma exuberância de nódulos linfóides visíveis macroscopicamente, o que está de acordo com a experiência descrita por outros autores (23). A análise microscópica das lesões coincidiu plenamente com nossa experiência anteriormente descrita e confirma o que tem sido descrito na literatura (5,12).

Atualmente é do reconhecimento geral que existe uma predisposição genética para alergia a qual age em associação com um ou mais fatores desencadeantes (24). Particularmente, no caso da alergia alimentar alguns fatores que desempenham papel de importância no seu desencadeamento têm sido descritos, tais como, dieta materna, dieta do lactente, prematuridade, ausência de aleitamento natural exclusivo, deficiência de IgA secretora, deficiência da barreira de permeabilidade intestinal (25,26,27) etc. Entretanto, a ocorrência de CA em grupos familiares, como o verificado no presente estudo, parece sugerir uma forte evidência de predisposição genética familiar. Casos de CA têm sido raramente descritos entre irmãos ou parentes próximos. Nossos achados confirmam os de Nowak-Wegrzyn (28), em 2003, que descreveu caso de CA provocada pela proteína da soja em um par de gêmeos, bem como, os de Hill e Milla (10), em 1990, que descreveram quadro de CA em 3 irmãos, em um grupo de 13 pacientes com história de atopia em parentes de primeiro grau.

Em conclusão, tudo indica que a manifestação de CA no primeiro semestre de vida apresenta globalmente um aumento na sua incidência; foi confirmado em nosso estudo o caráter transitório desta enfermidade e, ao mesmo tempo, enfatizada uma forte evidência de predisposição genética familiar especificamente para seu desencadeamento. 

Eu sou Sueli, tenho 11 meses, agora me sinto muito bem, porém, quando eu era bem pequena meu coco tinha muito sangue e eu sentia muitas cólicas. Espero que em pouco tempo eu já poderei comer de tudo, inclusive tomar leite de vaca.  

Bibliografia

1-          Lake AM. Dietary protein-induced colitis in breast-fed infants. J Pediatr 1982; 101:906-10.

2-          Eigenmann PA. Mechanisms of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 5-11.

3-    Chung HL, Hwang JB, Park JJ, Kim SG. Expression of transforming growth factor β1, transforming growth factor type I and II receptors, and TNF-α in the mucosa of the small intestine in infants with food protein–induced enterocolitis syndrome. J All Clin Immunol 2002; 109: 150-4.

4-     Lake AM. The Polymorph in red is no Lady. J Ped Gastroenterol Nutr 1994; 19:4-6.

5-   Diaz NJ, Patricio FS, Fagundes-Neto U. Allergic colitis: clinical and morphological aspects in infants with rectal bleeding. Arq Gastroenterol 2002; 39:260-7.

6-  Behjati S, Zilbauer M, Heuschkel R, Philips A, Salvestrini C, Torrente F, Bates AW. Defining Eosinophilic Colitis in children: Insights from a retrospective case series. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:  208-15.

7-  Ozde RD, Bines J, Leichtner AM, Goldman H, Antonioli DA. Allergic proctocolitis in infants: A prospective clinicopathologic biopsy study. Human Pathol 1993; 24: 668-74.

8- Collins MH. Histopathology associated with eosinophilic gastrointestinal diseases. Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 109–117.

9-   Lake AM. Food-Induced Eosinophilic Proctocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 58-60.

10- Hill SM & Milla PJ. Colitis caused by food allergy in infants. Arch Dis Child 1990; 65: 132-140.

11- Walker-Smith JA. Diagnostic criteria for gastrointestinal food allergy in childhood. Clin Exp Allergy 1995; 25:20-2.

12-  Winter HS, Antonioli DA, Fukagawa N, Marcial M, Goldman H. Allergy-related proctocolitis in infants: diagnostic usefulness of rectal biopsy. Mod Pathol 1990; 3:5-10. 

13- Jenkins HR, Pincott JR, Soothill JF, Milla PJ, Harries JT.  Food allergy: the major cause of infantile colitis. Arch Dis Child 1984; 59:326-9.

14-  Sicherer SH. Clinical Aspects of Gastrointestinal Food Allergy in Childhood. Pediatr 2003; 111: 1609 -16.

15-  Durilova M,  Stechova K,  Petruzelkova L, Stavikova V, Ulmannova T, NevoralIs J. Is there any relationship between cytokine spectrum of breast milk and occurence of eosinophilic colitis? Acta Paediatr 2010; 99: 1666-70.

16-  Fagundes U, Viaro T, Patricio FRS. Enteropatia induzida por intolerância às proteínas do leite de vaca e da soja: critérios diagnósticos. Rev Paul Med 1987; 105:166-71.

17- Hill DJ & Hosking CS. Infantile Colic and Food Hypersensitivity. J Pediatr Gastroenterol Nutr  2000; 30: 67-76.

18- Friedman NJ & Zeiger RS. The role of breast feeding in the development of allergies and asthma. J All Clin Immunol 2005; 115: 1238-48.

19-  Kilshaw PJ & Cant AJ. The Passage of Maternal Dietary Proteins into Human Breast Milk. All & Immunol. 1984; 75:8-15.

20- Bischoff S & Crowe SE. Gastrointestinal food allergy: New insights into pathophysiology and clinical perspectives Gastroenterol.  2005; 128:1089–113.

21- Troncone R & Discepolo V. Colon in Food Allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 89-91.

22- Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S Hoffenberg EJ, Horvath K, Murray JA, Pivor M, Seidman EG. Guideline for the Diagnosis and Treatment of Celiac Disease in Children: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40:1-19.

23- Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome: Case presentations and management lessons. J All Clin Immunol 2005; 115: 149-56.

24- Rothemberg ME. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID). J All Clin Immunol 2004; 113:11-28.

25-  Björkstén B. Genetic and Environmental Risk Factors for the Development of Food Allergy Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:249-253.

26- Martine H. Gut barrier dysfunction in food allergy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 1279-85.

27- Brandtzaeg P. Current Understanding of Gastrointestinal Immunoregulation and Its Relation to Food Allergy. Ann NY Acad Sci 2002; 964: 13–45.

28- Nowak-Wegrzyn A. Food protein-induced enterocolitis, enteropathy, and proctocolitis. In Metcalfe DD, Sampson HA & Simon RA (eds.) Food Allergy: Adverse Reactions to Foods and Food Additives, 3rd edn. Malden, MA: Blakwell Science, 2003, pp. 227–241.