terça-feira, 20 de setembro de 2016

Pancreatite Crônica: diagnóstico e tratamento (Parte 4)

Ana Catarina Gadelha de Andrade & Ulysses Fagundes Neto


B- Testes Indiretos

Os testes indiretos são usados ​​rotineiramente na prática clínica, pois são simples, não invasivos, mais rápidos e menos dispendiosos do que os testes diretos. O desenvolvimento de novos testes indiretos facilitou a abordagem diagnóstica, porém, deve-se enfatizar que os testes indiretos têm sensibilidade e especificidade limitadas, especialmente em pacientes com insuficiência pancreática leve a moderada (Tabelas 5 e 6).

Os testes indiretos avaliam a função pancreática exócrina através da quantificação da capacidade digestiva da glândula e dos níveis de enzimas pancreáticas nas fezes.

Desde um ponto de vista metodológico, os testes indiretos podem ser classificados da seguinte forma, a saber: orais e fecais.

Os testes orais baseiam-se na ingestão de um substrato é em uma refeição teste. Em condições normais as enzimas pancreáticas hidrolisam o substrato no duodeno e os metabólitos liberados são absorvidos no intestino e podem ser medidos nas fezes ou respiração. Os principais testes indiretos de uso rotineiro na prática clínica são:

1-  Quantificação da gordura fecal: calcula-se o coeficiente de absorção de gordura após uma dieta com sobrecarga de gordura por 5 dias. É considerada o padrão-ouro para insuficiência pancreática exócrina com má absorção de gordura;

2-  Quimiotripsina fecal: quantifica a atividade da quimotripsina isolada em pequena amostra de fezes. A quimotripsina é variavelmente inativada durante a passagem intestinal, de tal forma que a atividade da quimiotripsina fecal não reflete com precisão a secreção pancreática. Além disso, a diluição em pacientes com diarreia de qualquer etiologia também irá diminuir a atividade fecal da enzima. O teste é consistentemente normal em casos de PC leve e em cerca de metade dos pacientes com doença moderada ou grave. O resultado sofre interferências das enzimas pancreáticas exógenas, sendo utilizado para avaliação da terapia de reposição enzimática.

3-  Elastase fecal: a elastase é altamente estável ao longo do trânsito gastro-intestinal, e sua concentração fecal se correlaciona significativamente com a quantidade de enzima secretada pelo pâncreas exócrino. A metodologia utilizada para quantificar a enzima é baseada em anticorpos humanos monoclonais específicos, e não sofre interferência da terapia de substituição enzimática oral. A quantificação da elastase fecal não é sensível o suficiente para detectar pacientes com PC leve, porém sua sensibilidade nas doenças moderadas a graves atinge valores próximos a 100%. A especificidade também é alta, limitada apenas pela diluição em casos de diarréia aguda. A determinação da elastase fecal é um teste de fácil aplicabilidade clínica e pode ser usado como primeiro teste para o estudo de pacientes com suspeita clínica de doença pancreática crônica e para o acompanhamento de pacientes suficientes pancreáticos.

4-  Teste Respiratório: é considerado um teste alternativo ao da quantificação de gordura fecal. Neste teste o substrato (triglicerídeos) marcado é administrado por via oral com uma refeição teste.  Ocorre hidrólise intra-duodenal do substrato por enzimas pancreáticas específicas e metabólitos marcados com C¹³ são liberados, absorvidos pelo intestino e metabolizados no fígado. Como conseqüência do metabolismo hepático, ¹³CO₂ é liberado e eliminado com o ar expirado. É usado para a avaliação da terapia de substituição enzimática.

Tabela 5- Testes Diretos e Indiretos de avaliação da função pancreática



Tabela 6- Principais testes indiretos de avaliação da função pancreática


Tratamento

O tratamento da PC baseia-se nos seguintes pilares, a saber:

A- Suporte nutricional; B- Controle da dor; C- Tratamento da insuficiência pancreática exócrina; D- Tratamento do diabetes; E- Uso de anti-oxidantes; F- Suplementação vitamínica; G- Tratamento cirúrgico

SUPORTE NUTRICIONAL

Apesar da escasses de dados a respeito da nutrição enteral em Pediatria, este procedimento tem sido amplamente adotado. Uma sonda de alimentação naso-jejunal é colocada radiologicamente ou por via endoscópica. O paciente é alimentado com uma fórmula contendo alto teor de  proteína e baixo teor de gordura, até o início da ingestão por via oral.

Por outro lado, estudos referem que a nutrição parenteral total prejudica a imunidade humoral e a mediada por células, aumenta a resposta pró-inflamatória, induz à translocação bacteriana, e consequentemente aumenta as taxas de infecção.

CONTROLE DA DOR

O tratamento da dor deve ser iniciado com analgésicos convencionais. No caso de não se alcançar o alívio da dor, a prescrição de tramadol, morfina ou opiáceos pode ser necessário.

Outras estratégias de alívio da dor, ainda não comprovadas,  incluem a inibição da secreção de enzimas pancreáticas usando terapia de enzimas pancreáticas e uso de antioxidantes.

Abordagens invasivas, como o bloqueio do plexo celíaco, procedimentos endoscópicos e drenagem cirúrgica  também têm sido usados ​​como terapia para a dor.

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA PANCREÁTICA EXÓCRINA (IPE)

Consiste na terapia de reposição das enzimas pancreáticas, assim que esta for diagnosticada.

Os objetivos são: ter uma dieta normal ou com maior quantidade de gordura, evitar a perda de peso e sintomas relacionados a IPE, reduzir deficiências vitamínicas e melhorar o estado nutricional.

O parâmetro clínico mais importante para monitorar a eficácia do tratamento é o peso corporal.

As enzimas pancreáticas exógenas são basicamente extraídas de fonte suína, e as preparações contêm uma mistura variável de protease, lipase e amilase, dependendo do fabricante.

Para lactentes, sugere-se que mini-microesferas ou microesferas sejam utilizadas. Para cada 120 ml de fórmula láctea ou leite materno, uma dose inicial de 2500-4000 UI lipase devem ser usadas (400-800 UI de lipase por grama de gordura na dieta).

As micro/mini-microesferas são misturadas a uma pequena quantidade de fórmula, leite materno ou papa de frutas,
e oferecidas com colher. Idealmente, a dose deve ser dividida entre o início, meio e fim da alimentação. 

A dose é aumentada gradualmente de acordo com sinais e sintomas, por exemplo, a aparência e a frequência das fezes, ganho de peso, crescimento e absorção de gordura.

Uma vez que o alimento sólido é introduzido, a dose da enzima é titulada, individualmente, de acordo com a ingestão de gordura. O objetivo é manter a ingestão de lipase abaixo de 10.000 UI/kg/dia.

Para crianças maiores e adultos, a dose inicial sugerida 10.000-20.000 UI lipase por refeição. As enzimas devem ser administradas a todos os alimentos contendo gordura. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras, quando possível (crianças de 3 ou 4 anos). Não devem ser esmagadas ou mastigadas na boca. Caso as microesferas sejam removidas das cápsulas, não devem ser misturadas com toda a refeição, mas sim com um pouco de líquido ou alimento e deglutidas na integra de forma imediata.

Evidência de que a absorção de gordura foi controlada, deve ser constatada pelo esteatócrito ou através da quantificação da gordura fecal de 3 dias.

TRATAMENTO DA DIABETE MELITO (DM)

O tratamento é semelhante ao indicado para a DM 1. Os pacientes com PC têm um risco aumentado de hipoglicemia devido à deficiência co-existente de glucagon, principalmente os que mantém ingestão de álcool ou com neuropatia autonômica. Nesses pacientes, deve-se evitar a hipoglicemia através do uso de insulina de ação simples. Aproximadamente 50% dos pacientes não terão sobrevida superior a 10 anos após o diagnóstico inicial e, portanto, não irão se beneficiar de insulinoterapia agressiva.

TRATAMENTO CIRÚRGICO

A principal indicação para a terapia endoscópica e cirúrgica é a dor intratável. O objetivo principal é restabelecer uma   drenagem adequada dos ductos pancreáticos. Os dados pediátricos são escassos e limitados a pequenas séries de casos, e a decisão de cirurgia em crianças é, muitas vezes, baseada na experiência com adultos. Terapia endoscópica refere-se à colocação de stent, o que somente será útil se houver uma  estenose dominante com evidências de obstrução do ducto pancreático. Uma opção cirúrgica importante inclui o procedimento de drenagem como a Pancreaticojejunostomia lateral, que é útil para grandes estenoses do ducto na metade distal do pâncreas. Este procedimento tem baixa morbidade e mortalidade. O alívio imediato da dor é observado em 80% dos pacientes.

quinta-feira, 15 de setembro de 2016

Pancreatite Crônica: diagnóstico e tratamento (Parte 3)

Ana Catarina Gadelha de Andrade & Ulysses Fagundes Neto

Diagnóstico

O diagnóstico da PC deve ser baseado na análise de um conjunto de dados que envolve os seguintes aspectos, a saber: quadro clínico, enzimas séricas, testes de função pancreática, exames de imagem e estudo anátomo-patológica. 

Exame Anátomo-patológico

A investigação anátomo-patológica, de material obtido por biópsia, constitui-se no padrão-ouro diagnóstico da doença em seu estágio inicial. Esta deveria ser obtida por uma adequada biópsia cirúrgica, o que, no entanto, é raramente disponível. As lesões iniciais são geralmente focais, o que pode levar a resultados falso-negativos.

A tríade de doença estável, na visão histológica, é a perda acinar, infiltração de células mononucleares e fibrose, independentemente da causa ou local. Cada processo inflamatório causa necrose focal de gordura, o que pode levar a formação de pseudocistos ou fibrose. Os nervos mostram perda do perineuro adjacente ao foco inflamatório, enquanto que a expressão dos nociceptores nas terminações nervosas encontra-se aumentada.

Enzimas séricas

Nos pacientes com dor típica, os níveis das enzimas pancreáticas, principalmente a lipase, devem ser solicitados pois suas elevações identificam um episódio agudo da doença. Por outro lado, na ausência de quadro agudo, podem ser encontrados níveis séricos de lipase e/ou amilase reduzidos. Porém, a sensibilidade destes testes é baixa, e nenhum deles, isoladamente, são úteis para se estabelcer o diagnóstico definitivo.

Testes da função pancreática

As principais indicações para a realização dos testes da função pancreática são: diarréia crônica, esteatorréia, dor abdominal, ganho de peso insuficiente e/ou perda de peso.

A função pancreática exócrina pode ser avaliada por testes diretos ou indiretos.

A-        Testes Diretos

TESTE DA SECRETINA-COLECISTOCININA

Dentre os testes diretos, o teste da secretina-colecistocinina é o que apresenta maior sensibilidade e especificidade. Devido à sua confiabilidade, o teste da secretina-colecistocinina é o procedimento padrão para a avaliação da função pancreática exócrina. Entretanto, deve-se ponderar que se trata de um teste demorado, caro, desconfortável e que não está padronizado em crianças, o que o torna inadequado para uso rotineiro em pacientes pediátricos. O teste direto avalia a secreção do bicarbonato e das enzimas pancreáticas na secreção duodenal, a qual é obtida através da estimulação da glândula por administração intravenosa de secretina/colecistoquinina ou por meio de uma refeição padrão por via oral.

O teste da secretina-colecistocinina pode ser realizado por 2 métodos distintos, a saber:

1-  Intubação Duodenal- neste caso é necessária realizar a intubação nasoduodenal por meio de uma sonda flexível, para em seguida fazer a infusão intravenosa de secretina ou colecistocinina. Após este procedimento inicial passa-se a coletar a secreção do suco duodenal, por aspiração em seringa, para quantificação das enzimas pancreáticas e do bicarbonato. Este teste permite a classificação da insuficiência pancreática exócrina em disfunção leve, moderada ou grave. O teste possui sensibilidade e especificidade superiores a 90%.

2-  Endoscopia- nesta situação inicialmente é necessária realizar-se a sedação do paciente para efetuar a endoscopia digestiva alta (EDA). Após a administração intravenosa de secretina ou colecistoquinina, faz-se a aspiração da secreção duodenal guiada por EDA nos tempos 0, 15, 30, 45 60 minutos para a análise da concentração do bicarbonato e/ou da atividade das enzimas pancreáticas.

EXAMES DE IMAGEM

Pancreatografia com ressonância magnética

Este exame permite uma avaliação quantitativa do volume da secreção pancreática, além disso, fornece informações sobre alterações do ducto pancreático e da função da glândula. É necessária providenciar a infusão intravenosa de secretina.

Ultrassonografia (US) do Abdome e Endoscópico

 A US de abdome geralmente é o exame de imagem inicial. Achados compatíveis com pancreatite crônica incluem: dilatação do ducto pancreático (2.84±0.67 mm), calcificações intraductais, irregularidades na glândula, mudanças na ecotextura e  pseudocistos. Apresenta sensibilidade entre 50-80% e especificidade 90%.

Ultra-sonografia endoscópica permite mostrar anormalidades sutis da estrutura pancreática antes de surgirem anormalidades em imagens tradicionais ou testes funcionais, através de estudo mais detalhado do ducto pancreático e do parênquima.


Figura 8- Ultrassonografia transabdominal do pâncreas demonstra uma glândula hipoecoica com múltiplas calcificações (flechas) ao longo da glândula.

Tomografia Computadorizada (TC) do Abdome

A TC do abdome tem baixa sensibilidade para identificar anormalidades ductais e alterações sutis do parênquima, e submete o paciente a alta dose de radiação. Por outro lado, é útil no diagnóstico tardio da PC e suas complicações. Os achados relacionados à PC são dilatação do ducto pancreático, calcificações pancreáticas e atrofia parenquimatosa.



Figura 9- Tomografia computadorizada contrastada demonstrando múltiplas calcificações difusas (flecha) em um paciente portador de PC devido a abuso de álcool.

Colangiopancreatografia com Ressonância Magnética (CPRM)

A CPRM tem as vantagens de ser um exame não-invasivo e não usar radiação. Ao contrário da CPRE,  pode ser realizada na fase aguda da pancreatite. Na CPRM, os ductos são visualizados em seu estado fisiológico normal, enquanto que na CPRE são visualizados sob pressão. A CPRM pode fornecer uma morfologia abrangente dos ductos biliares e pancreáticos. É possível visualizar ductos de até 1mm. No entanto, a CPRM é limitada em crianças devido ao pequeno calibre de ductos não dilatados, sinal fraco e movimentação do paciente.

A administração de secretina por via intravenosa ao longo de 1 minuto induz a um aumento de líquido no ducto pancreático, com aumento subsequente da excreção de líquidos para o duodeno.

Imagens em T2 ao longo do ducto pancreático são repetidas a cada 30s por 10 minutos. A resposta normal é o aumento do sinal e do diâmetro do ducto pancreático em 3 mm, com progressiva redução até a linha de base em 10 minutos.

A secretina é provavelmente mais importante em crianças do que em adultos, uma vez que aumenta a detectabilidade dos ductos pancreáticos, normalmente menores.



Figura 10- Adolescente do sexo feminino de 14 anos de idade portadora de PC. Estudo demonstra ductos pancreáticos dilatados (flecha longa) com formações de bolsas irregulares que representam ramos pancreáticos dilatados (flechas curtas).

terça-feira, 6 de setembro de 2016

Pancreatite Crônica: diagnóstico e tratamento (Parte 2)

Ana Catarina Gadelha de Andrade & Ulysses Fagundes Neto


FIBROSE CÍSTICA

A fibrose cística (FC) é causada por uma mutação autossômica recessiva do gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) localizado no cromossomo 7.

A pancreatite é uma complicação rara (2%) na evolução de pacientes com FC. Pode ocorrer de forma aguda, isolada ou recorrente, ou evoluir para a cronicidade com destruição progressiva da glândula.

Os dois mecanismos pelos quais a disfunção do CFTR leva a episódios de pancreatite são a produção de secreção viscosa com déficit de água e bicarbonato, tamponando os ductos pancreáticos, e o processo inflamatório associado.

Na tabela 3, abaixo estão descritos os pacientes de acordo com suas características clínicas e genotípicas em relação ao número de episódios de pancreatites.


Tabela 3



PANCREATITE HEREDITÁRIA

Para se estabelecer o diagnóstico da PC hereditária, é necessário descartar qualquer outra causa detectável de PC, e o paciente deve ter um parente de primeiro ou segundo grau com PC comprovada.

A descoberta de pancreatite associada a mutações do gene tripsinogênio catiônico (PRSS1), em 1996, demonstrou que o tripsinogênio desempenha um papel central na patogênese da pancreatite humana. Estas mutações afetam o equilíbrio das proteases e seus inibidores no interior do pâncreas, levando à autodigestão do órgão. O risco de câncer de pâncreas com uma mutação PRSS1 parece ser elevada.

A PC hereditária é definida como uma doença autossômica dominante com uma penetrância de 80%, e manifesta-se tipicamente em uma idade mais avançada. Calcificação pancreática e Diabetes mellitus são complicações menos freqüentes, em relação à PC alcoólica.


Figura 6- Modelo da pancreatite hereditária. No pâncreas normal (esquerda) a tripsina que é prematuramente ativada no interior do pâncreas é inibida pelo SPINK1, e, em uma segunda linha pela tripsina e pela mesotripsina, o que previne sua autodigestão. Na pancreatite hereditária (direita), mutações no PRESS1 ou no SPINK1 acarretam um desequilíbrio das proteases e suas inibidoras, resultando em autodigestão. O papel do CFTR é pouco conhecido.   

PANCREATITE TROPICAL

A pancreatite tropical é uma forma especial de PC, que ocorre em países em desenvolvimento na Ásia, África e América Central. É prevalente em crianças e adolescentes e é caracterizada por dor abdominal, calcificação pancreática e diabetes. O mecanismo patogenético é semelhante às outras formas de PC, ou seja, uma lesão aguda causa necrose seguida por fibrose (hipótese necrose-fibrose). No entanto, as causas da lesão pancreática inicial seriam devidas a alguns fatores específicos, tais como: desnutrição grave, consumo de glicosídeos cianogênicos  da mandioca, estase pancreática,  infecções e mecanismos auto-imunes. Entretanto, atualmente, apenas dois fatores etiológicos são considerados verdadeiros, a saber: estresse oxidativo e mutações genéticas (Figura 7).



Figura 7- Ilustração diagramática dos fatores genéticos e ambientais e suas suspeitadas influências na patogênese da PC: ACP- alcoólica; TCP- tropical; ICP- idiopática; HCP- hereditária.

ERROS INATOS DO METABOLISMO

PC e PA recorrente têm sido relatadas em pacientes que apresentam uma variedade de erros inatos do metabolismo (hiperlipidemias,  distúrbios da degradação da cadeia ramificada de aminoácidos, homocistinúria, doenças hemolíticas, porfiria aguda intermitente e vários defeitos do transportador de aminoácidos).

Algumas destas entidades são doenças extremamente raras. A maioria dessas síndromes são herdadas e, muitas vezes, famílias inteiras são portadoras de mutações que podem estar associadas a pancreatites de diferentes graus.

PANCREATITE IDIOPÁTICA

É das formas de apresentação mais frequentes de PC, secundada apenas pela pancreatite alcoólica, na civilização ocidental.

A PC idiopática é diagnosticada através da exclusão de outras potenciais causas de pancretite (10-25%). Está associada a mutações de genes que regulam a ativação do tripsinogênio (PRSS1)/inativação (SPINK-1) e CFTR.

O início das manifestações é precoce, ocorre nas primeiras duas ou três décadas da vida, e acarreta prejuízos na função e morfologia pancreáticas lentamente.

Existe também o início tardio, que se manifesta após a quinta década da vida, e a insuficiência pancreática pode ser a primeira manifestação da enfermidade.

PANCREATITE AUTOIMUNE

A PC é caracterizada pela presença de autoanticorpos, níveis elevados de imunoglobulinas e a lesão histopatológica apresenta um infiltrado inflamatório linfoplasmocitário com destruição ductal e atrofia acinar.

Admite-se que a incidência varia entre 1,9% e 6,6% dos casos de PC. A maioria dos relatos envolve pacientes com idade adulta avançada, porém a doença pode afetar uma ampla faixa etária. Anticorpos contra antígenos da anidrase carbônica II são positivos em 30 a 59% e anticorpos contra a lactoferrina estão presentes em 50 a 76% dos casos.

Em 60% dos casos, existe a associação com outras doenças auto-imunes, tais como colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune,  síndrome de Sjogren e outras doenças inflamatórias.

Manifestações Clínicas

Dor Abdominal

A dor abdominal é o sintoma clínico predominante, e também a indicação mais comum para intervenção cirúrgica em pacientes com PC.

A dor leva à diminuição do apetite, contribuindo para a desnutrição e perda de peso. Geralmente, é de localização epigástrica e pode ser irradiada para o dorso. Pode ser atenuada na posição sentada, com o tronco curvado para a frente ou com a posição de cócoras, e pode ser agravada no período pós-prandial.

A dor pode ser recorrente ou contínua. A maioria dos pacientes pode ter alívio ou resolução da dor abdominal com o passar do tempo. O alívio da dor pode coincidir com o início da insuficiência pancreática exócrina.

Má Absorção Intestinal

É o resultado da insuficiência pancreática exócrina (IPE). Esteatorréia e perda de peso são as características mais importantes da PC. Esteatorréia é um sintoma de doença avançada e não ocorre até que a secreção de lipase pancreática esteja reduzida para menos de 10% do normal. Má absorção de lipídios ocorre mais precocemente do que a de outros nutrientes (proteínas e carboidratos), já que a secreção de lipase diminui mais rapidamente do que a secreção de protease e amilase.

Diabete

O Diabetes mellitus pode se desenvolver no curso de longa duração da doença. O diabete é classificado como tipo IIIc, de acordo com a American Diabetes Association, e é caracterizado pela destruição das células produtoras de insulina e glucagon. A deficiência co-existente da síntese de glucagon agrava os episódios de hipoglicemia.