Constipação funcional: diagnóstico e tratamento (2)

TRATAMENTO

Os objetivos do tratamento das crianças com constipação devem estar voltados para restaurar o padrão rotineiro das evacuações (fezes pastosas e evacuações indolores), desaparecimento do escape fecal e prevenção de recidivas. Há quatro passos importantes para serem dados durante o processo terapêutico e que devem ser enfatizados, a saber: 1- Educação; 2- Desimpactação; 3-Prevenção da formação do bolo fecal e 4- Acompanhamento clínico.

1- Educação
O tratamento da constipação deve começar pela desmistificação, educação e ao mesmo tempo por uma abordagem não punitiva por parte dos pais e médicos. Deve ser fornecida informação detalhada a respeito da prevalência e dos sintomas, inclusive antevendo a ocorrência de períodos intermitentes de agravos e de alívios da constipação. Esta informação deve também conter uma explicação aos pais e, quando possível, à criança, a respeito da etiologia do escape fecal. O escape fecal ocorre em virtude da produção de fezes amolecidas decorrente e/ou semilíquidas da existência do bolo fecal impactado no reto, o qual provoca a produção de uma secreção serosa pela mucosa retal que arrasta pequenas quantidades de material sólido dos bordos do bolo fecal. Desta forma a criança não consegue reter este material semilíquido e, portanto, este evento não deve ser encarado como um distúrbio comportamental da criança. Uma explanação clara deste processo auxiliará os pais e a criança na melhor compreensão deste sinal tão frustrante, o que deverá ser mais facilmente aceito. Uma revisão sistemática da literatura mostrou que somente 50% de todas as crianças acompanhadas de 6 a 12 meses apresentaram recuperação total do escape fecal e foram “desmamadas” com sucesso do uso de laxantes. Os familiares e a criança devem ser informados deste percentual antes do início do tratamento para se tentar conseguir um aumento da adesão ao mesmo.

Além da educação, aconselhamento dietético também deve ser oferecido, o qual consiste na ingestão rotineira de líquidos e fibras. Não há uma evidência de que a ingestão aumentada de líquidos ou fibras no tratamento da constipação esteja suficientemente confirmada para que se faça a recomendação destes elementos no manejo da constipação funcional. Entretanto, um aumento do consumo de líquidos para alcançar os níveis diários recomendados é essencial. Usualmente, o lactente necessita receber 150 ml/kg/dia de líquidos. Crianças sadias pesando 10 ou mais quilogramas necessitam de 1000 a 1500 ml/dia. A quantidade recomendada da ingestão de fibras para crianças acima de 2 anos deve ser calculada levando-se em consideração a idade em anos, acrescida de 5 g/dia (por exemplo: uma criança de 7 anos de idade deve ingerir 12 g/dia de fibra).

A despeito do fato de que não haja uma evidência definitiva do aumento da atividade física para o alivio da constipação, exercícios físicos devem ser estimulados. Há um consenso sobre a observação clínica de que a falta de atividade física pode ser um fator contribuinte para a constipação. Uma atividade física rotineiramente recomendada consiste em uma hora por dia de exercício de intensidade moderada. Além disso, todas as crianças com idade de desenvolvimento neuropsicomotora correspondente a 4 anos de idade, devem ser instruídas a tentar evacuar no vaso sanitário durante 5 a 10 minutos depois de cada refeição (3x ao dia).

2- Desimpactação
É do conhecimento geral que o tratamento da constipação torna-se menos eficiente caso a impactação fecal não seja inicialmente tratada. Deve-se utilizar uma associação da história clínica pregressa e o exame físico para estabelecer o diagnóstico da impactação fecal – deve-se obter informação sobre possível escape fecal e o achado de bolo fecal à palpação da fossa ilíaca esquerda e/ou mesmo por meio do toque retal. A realização da desimpactação fecal previamente ao início do tratamento de manutenção por meio do uso de laxantes orais ou retais é recomendada para aumentar a taxa de sucesso e reduzir o número de episódios de escapes fecais. Há muitos anos já tem sido comprovado que a omissão da realização da desimpactação inicial passando-se diretamente para o uso de laxantes orais resulta em um aumento do número dos episódios de escape fecal. Por outro lado, um ensaio clínico controlado e randomizado recentemente realizado comparando a utilização de enemas diários e Polietilenoglicol (PEG) (1,5g/kg/dia) durante 6 dias consecutivos mostraram-se igualmente eficientes no tratamento da impactação fecal em crianças com constipação funcional. Na verdade, quando se comparou o uso do PEG com o do enema, o primeiro mostrou-se associado a um maior número de escapes fecais. Considerando-se os dados deste estudo, deve-se dar preferência à utilização de enemas para obter-se melhor resultado para debelar a impactação fecal.

3- Terapia de Manutenção
Após o curto período da desimpactação deve-se iniciar a terapia de manutenção para prevenir a formação de um novo bolo fecal. Há diversos laxantes para uso por via oral, e, em algumas ocasiões enemas, que podem ser prescritos, a saber: laxantes osmóticos, tais como a Lactulose e PEG; laxantes estimulantes, tais como bisacodil ou sena, ou umidificadores das fezes, tais como o óleo mineral. Nós discutiremos as evidências existentes no que dizem respeito aos laxantes mais frequentemente utilizados, Lactulose e PEG. Duas revisões sistemáticas avaliaram a eficácia do PEG com ou sem eletrólitos versus placebo no tratamento da constipação crônica em crianças. Embora o PEG com eletrólitos tenha resultado em um alívio significativo da constipação em comparação com o placebo no que diz respeito à diminuição da dor para evacuar e no número de evacuações por semana, ele não apresentou diferenças no número médio de episódios de escape fecal entre os grupos estudados. Recentemente foi realizada uma revisão sistemática da literatura envolvendo 5 ensaios clínicos comparando PEG com Lactulose. Dois destes estudos mostraram que a eficácia do PEG foi superior à Lactulose no que diz respeito ao aumento no numero de evacuações, enquanto que os outros três estudos não demonstraram diferenças significativas no aumento da frequência das evacuações. Em geral, a Lactulose parece ter provocado mais efeitos colaterais diversos, como por exemplo, dor abdominal, comparado ao PEG. Porém, efeitos colaterais intensos são infrequentes quando a Lactulose é usada em doses apropriadas e sob supervisão adequada.

O manual de conduta holandês recomenda o emprego de Lactulose como medicamento de primeira escolha para o tratamento da constipação funcional em crianças menores de um ano de idade. Para crianças maiores de um ano de idade ambos, Lactulose e PEG (com ou sem eletrólitos), podem ser indicados como medicamentos de primeira escolha para o tratamento da constipação funcional. Uma das principais razões para se recomendar o uso de Lactulose ao invés de PEG em crianças menores de um ano de idade na Holanda, é o aspecto da segurança, posto que a Lactulose tem sido usada durante muito mais anos do que o PEG, sem provocar efeitos colaterais graves. A Tabela 4, abaixo, descreve os laxantes orais e retais mais frequentemente utilizados e suas respectivas doses.

O manual de conduta holandês recomenda que a medicação deva ser somente gradualmente diminuída depois de pelo menos dois meses consecutivos de tratamento e o paciente deve estar livre dos sinais de constipação. As crianças que estiverem no processo de treinamento do controle esfincteriano devem permanecer recebendo laxantes até que este processo esteja bem estabelecido. Os laxantes não devem ser suspensos abruptamente, mas as doses devem ser gradualmente reduzidas durante um período de alguns meses desde que haja uma resposta positiva quanto à frequência das evacuações e a consistência das fezes. As figuras 1 e 2 mostram dois algoritmos para o diagnóstico e o tratamento da constipação funcional da criança de acordo com o manual de conduta holandês: um para crianças menores de um ano de idade e outro para crianças acima de um ano de idade.

Algorítmo 1

Algorítmo 2

No nosso próximo encontro continuarei a abordar o tratamento da Constipação Funcional na infância.

Constipação Funcional: Diagnóstico e Tratamento (1)

Constipação funcional trata-se de um grave transtorno para o paciente e os familiares, e sua prevalência tem aumentado significativamente nos últimos tempos. Em nosso meio em atendimento ambulatorial da especialidade, a constipação funcional afeta até 30% dos pacientes que buscam assistência em Gastroenterologia Pediátrica. Vale a pena enfatizar que esse transtorno funcional não representa um problema local, posto que este seja um fenômeno internacionalmente reconhecido. Como comprovação desta assertiva, o recente número do European Journal of Pediatrics (publicado on line em junho de 2011) traz uma detalhada revisão a respeito dos aspectos clínicos do diagnóstico e do tratamento da constipação funcional em artigo encabeçado por Marc A. Benninga, prestigioso pesquisador holandês nesta área do conhecimento. A seguir passo a reproduzir os principais tópicos abordados neste trabalho de revisão.

INTRODUÇÃO

A constipação crônica é um problema comum na infância com uma prevalência estimada de 3% no mundo ocidental. Entre 17 a 40% das crianças, a constipação já tem seu início no primeiro ano de vida. A constipação é uma condição clinica debilitante caracterizada por evacuações dolorosas e pouco freqüentes, escape fecal e dor abdominal. A constipação provoca um grande transtorno para a criança e sua família, e pode mesmo resultar em graves distúrbios emocionais com inclusive desarmonia familiar. A fisiopatologia da constipação funcional é indubitavelmente multifatorial e até o presente não está completamente esclarecida. O comportamento de retenção é provavelmente a causa mais importante para o desenvolvimento da constipação; este comportamento pode ter sido desencadeado por uma produção prévia de fezes de grosso calibre e endurecidas levando a dor para evacuar, e consequentemente, causando fissura anal, levando primariamente ao mecanismo de retenção fecal ou, por outro lado, ter sido desencadeado por uma resistência em utilizar outro vaso sanitário que não seja o seu próprio. Até a presente data, somente 50% de todas as crianças com constipação são tratadas com êxito e se vêem livres de laxantes depois de 12 meses de tratamento intensivo. Em nossa experiência verificamos que 25% dos pacientes que apresentaram constipação antes dos 5 anos de idade continuaram a sofrer queixas importantes de constipação, caracterizadas por evacuações dolorosas e escape fecal além da puberdade.

Nesta revisão descrevemos a abordagem diagnóstica e terapêutica da constipação na infância de acordo com o que foi deliberado pela manual de conduta holandês de 2009. Além disso, nós comparamos as recomendações do manual de conduta holandês com as recomendações do National Iinstitute for Health and Clinical Excellence. Ambos manuais de conduta foram desenvolvidos levando-se em consideração os princípios da medicina baseada em evidência.

DEFINIÇÕES

O termo constipação é derivado de uma palavra latina “constipare” que significa “reunir, estreitar, apertar”. Constipação trata-se de um diagnóstico clínico. Durante muitos anos médicos, pacientes e pais usaram diferentes definições para constipação. Por esta razão, a elaboração de um consenso para definir constipação foi necessária para tornar apropriado seu diagnóstico e também permitir que pesquisadores comparassem os resultados dos seus estudos entre si. Inicialmente os critérios de Roma II definiram constipação funcional na infância, porém estes critérios foram considerados extremamente restritivos por inúmeros pesquisadores. Por esta razão, em 2004, o grupo do consenso de Paris para a terminologia da constipação na infância modificou os critérios de Roma II, os quais foram ratificados pelos critérios de Roma III (2006) (Tabela 1). HISTÓRIA E EXAME FÍSICO

Geralmente, a obtenção de uma história clínica detalhada e a realização de um exame físico completo são suficientes para confirmar o diagnóstico da constipação funcional. Um retardo da eliminação do mecônio após as 48 horas do nascimento deve desencadear a investigação da Doença de Hirschsprung. Uma história de comportamento de retenção das fezes reduz a possibilidade de que haja uma doença orgânica. Na Tabela 2 estão discriminados os sinais de alarme que possam caracterizar uma causa de constipação orgânica e abuso sexual.

Todo médico deve interrogar e buscar por esses sinais quando consultar uma criança com queixa de constipação.

A Tabela 3 descreve os sinais e sintomas clínicos da constipação na infância.

As seguintes informações são necessárias para a confirmação diagnóstica da constipação funcional, a saber: o período de tempo que esta condição está presente, a freqüência das evacuações, a consistência e o tamanho das fezes (usar a escala de fezes de Bristol), se a evacuação é dolorosa e se a criança refere episódios de dores abdominais. Escape fecal é outra característica de grande importância e que pode ser erroneamente interpretado pelos pais como diarréia. Fezes em cíbalo, tanto à palpação abdominal quanto ao exame retal, estão presentes entre 30 e 75% das crianças constipadas. A Tabela 3 demonstra que 20% das crianças com constipação apresentam co-morbidades psicossociais.

Caso essas últimas estejam presentes, elas são geralmente secundárias a conseqüências sociais e humilhações sofridas pela criança em virtude da ocorrência de escape fecal. A história psicossocial permite acessar a estrutura familiar, a interação da criança com seus pais e a possibilidade de abuso sexual. No caso de a criança freqüentar a escola é importante saber se ela utiliza o banheiro da escola, e em caso negativo, saber por quê não o faz.

DIAGNÓSTICO: INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL E RADIOLÓGICA

Em geral investigações laboratoriais devem ser somente solicitadas em caso de dúvida ou para excluir uma enfermidade de base tal como Doença Celíaca ou Hipotireoidismo. Frequentemente a indicação de exames adicionais para o diagnóstico de constipação na infância incluem radiografia do abdome, com ou sem o uso de marcadores rádio-opacos para avaliar o tempo de trânsito colônico, e ultrassonografia abdominal. É importante ressaltar que um ou mais destes exames devem ser solicitados de acordo com as possíveis necessidades clínicas individuais, a critério do médico assistente.

No nosso próximo encontro passarei a descrever as propostas de tratamento descritas neste artigo.

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (7)

CONCLUSÕES
A presente iniciativa é o primeiro documento com representatividade internacional baseado em evidências para estabelecer uma definição formal da DRGE na população pediátrica. Uma iniciativa distinta constituída por uma Comissão mista das sociedades de gastroenterologia pediátricas européia (ESPGHAN) e norte-americana (NASPGHAN) está atualizando as normas que abordam as questões do diagnóstico e o manejo terapêutico relacionadas à DRGE.

Esta definição da DRGE na população pediátrica também destaca as semelhanças e as diferenças entre doenças relacionadas com o refluxo na faixa etária pediátrica e em adultos. Por exemplo, embora uma abordagem centrada no paciente para definir a DRGE seja razoável em adultos e em crianças escolares e adolescentes neurologicamente saudáveis, não houve consenso de que crianças abaixo dos 8 anos de idade possam comunicar com confiabilidade os sintomas relevantes. Dificuldades para a definição dos sintomas da DRGE para crianças pré-escolares e lactentes se devem a limitações de linguagem, a necessidade de que cuidadores façam os relatos dos sintomas e a eleição de um padrão-ouro para estabelecer o diagnóstico da DRGE. O presente documento também descreve as condições que colocam os pacientes pediátricos em risco maior de desenvolver a DRGE crônica e suas graves complicações. Estas condições incluem deficits neurológicos, atresia esofágica corrigida e fibrose cística, além de hérnia hiatal, obesidade e história familiar positiva para a DRGE ou suas complicações.

Historicamente, endoscopistas pediatras têm rotineiramente obtido biópsias do esôfago distal aparentemente normal e diagnosticado ou excluído a DRGE com base nos achados histológicos. Depois de revisar a literatura e de profundo debate entre os membros do grupo de consenso, alcançou-se um acordo de que parâmetros histológicos similares aos que são usados atualmente representam alterações reativas inespecíficas, as quais são insuficientemente sensíveis ou específicas para o diagnóstico da DRGE. O consenso alcançado foi que o valor da biópsia esofágica, na atualidade, é diagnosticar ou descartar outras condições, tais como, esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, infecção e doença de Crohn. O termo "metaplasia esofageana endoscopicamente suspeita" é proposto para conclusões endoscópicas consistentes com o esôfago de Barrett. Estas conclusões devem ser confirmadas por uma análise histologica criteriosa, e, a presença ou ausência de metaplasia intestinal específica deve ser explicitada. Esta é uma mudança significativa na abordagem diagnóstica e que está em conformidade com a definição de Montreal a respeito da DRGE em adultos.

Um esclarecimento também é oferecido sobre o estado atual das evidências a respeito de uma aparente associação entre a DRGE e uma variedade de sintomas extra-esofágicos. O consenso de Montreal incluiu declarações sobre a síndrome do refluxo com dor no peito, mas a raridade da doença isquêmica do coração em crianças fez com que esta afirmação fosse desnecessária para a definição da DRGE na população pediátrica.

Muitas áreas da DRGE em Pediatria se ressentem com a falta de testes de um suficiente alto nível de evidência. Estas incluem a necessidade da criação de escores de sintomas validados, evidência objetiva da DRGE para vários grupos etários, a caracterização da doença não-erosiva, incluindo o papel da histologia, estudos populacionais sobre os resultados em longo prazo das lesões esofágicas, e o papel do refluxo como causa de transtornos extra- esofágicos em pacientes pediátricos.

Estudos prospectivos, multicêntricos, com coleta uniforme, processamento e critérios de avaliação são extremamente necessários.

Pretendeu-se aqui que as definições da DRGE venham a proporcionar informações consistentes para sua utilização na prática clínica e para a elaboração de pesquisas nos diversos grupos etários pediátricos. As definições estabelecem padrões de referência para as agências de fomento, órgãos reguladores e indústria farmacêutica para que sejam empreendidos esforços para a realização de investigações relevantes.

CONFLITO DE INTERESSES
Responsável pelo artigo: Philip M. Sherman, MD.

Contribuições de autores específicos: Todos os autores participaram das reuniões de consenso e contribuíram com comentários gravados que comprovam as declarações. PMS escreveu uma primeira versão deste artigo com base nestas contribuições, que foi revisada por todos os autores e revista por PMS e EH Todos os autores aprovaram a versão final antes da apresentação.

Suporte financeiro: As reuniões foram organizadas e financiadas pela INSINC Consulting (Guelph, ON) com financiamento irrestrito da AstraZeneca Investigação e Desenvolvimento (M lndal ö, Suécia). O patrocinador não teve presença no desenvolvimento, conteúdo, comportamento e produção do manuscrito decorrentes das oficinas de trabalho.

Interesses concorrentes potenciais: UFN, SK, e CR não têm interesses financeiros significantes a relatar.

Conselho Consultivo:
Abbott (PMS, SK), AstraZeneca (SK), Mead Johnson (PMS), Movetis (SK, YV), Santarus (BDG). Consultor: Abbott (EH), Altana (EH), AstraZeneca (BDG, NV, SO), Axcan (BDG), Biocodex (YV), Braintree Labs (SO), Bristol Myers Squibb (SO), INSINC Consulting (PMS), Malesci (NV), McNeil (SO), Mead, Meridian (NV), Johnson and Johnson (SO), Novartis (NV), Orexo (NV), Proctor & Gamble (NV, PMS), Reliant (SO), Salix (SO), Santarus (BDG), Shire (NV), SHS (SK, YV), TAP (BDG, EH, SO, NV), Wyeth (BDG, SO).

Apoio à investigação: Altana (NV), AGI (NV), AstraZeneca (EH, SK, NV, YV), Boston Scientific (NV), Fresenius (SK), Institute Rosell (PMS), Medtronics (NV), Nestlé (SK, YV), Novartis (NV), Numico (YV), Shire (NV), SHS (SK, YV), TAP (BDG), Wyeth (YV). Speaker’s Bureau: AstraZeneca (BDG, SK, NV), Novartis (NV), Takeda (NV), TAP (BDG, NV). Stockholder: Antibe_therapeutics (PMS), Orexo (NV).

Outros: Nestlé Nutrition (PMS — educational program, YV).

AGRADECIMENTOS
Desejamos agradecer a cada um dos revisores ad hoc por sua colaboração e feedback de acordo com o desenvolvimento das afirmações e ao Sr. Paul Sinclair, INSINC Consulting Inc., por facilitar este processo e iniciativa.

Dra. Catherine Henderson prestou assistência editorial, preparando as atas das reuniões e gerenciando o banco de dados da literatura. PMS é recebedor de uma bolsa de investigação do Canadá para a doença gastrointestinal. BDG é financiado em parte por subvenções do NIH, DK-53708 e DK-06544.

Um agradecimento muito especial à Dra. Jacy C. Andrade por sua inestimável colaboração na elaboração deste documento na língua portuguesa.

REFERÊNCIAS
1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classifi cation of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900 – 20.

2. Diaz DM, Winter HS, Colletti RB et al. Knowledge, attitudes and practice
styles of North American pediatricians regarding gastroesophageal reflux disease . J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45: 56 – 64.
3. Fried M, Quigley EM, Hunt RH et al. Are global guidelines desirable, feasible and necessary? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5: 2 – 3 .
4. Grade Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004; 328: 1490 – 4.
5. Vakil N , Jones R , K ahrilas P et al. Imaginary drugs, imagined conflicts, and the conspiracy theory. Am J Gastroenterol 2007; 102: 461 – 2.
6. Stanford EA, Chambers CT, Craig KD . The role of developmental factors in predicting young children’s use of a self-report scale for pain. Pain 2006; 120: 16 – 23.
7. Von Baeyer CL, Spagrud LJ. Systematic review of observational (behavioral) measures of pain for children and adolescents aged 3 – 18 years. Pain 2007; 127: 140 – 50.
8. Kleinman L, Revicki DA, Flood E. Validation issues in questionnaires for diagnosis and monitoring of gastroesophageal reflux disease in children. Curr Gastroenterol Rep. 2006; 8: 230 – 6.
9. Deal L, Gold BD, Grems e DA e t al. Age-specific questionnaires distinguish
GERD symptom frequency and severity in infants and young children: development and initial validation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 41: 178– 85.
10. Gupta SK, Hassall E, Chiu Y-L et al. Presenting symptoms of nonerosive
and erosive esophagitis in pediatric patient. Dig Dis Sci 2006; 51: 858 – 63.
11. Gunasekaran TS, Dahlberg M, Ramesh P et al. Prevalence and associated
features of gastroesophageal reflux symptoms in a Caucasian-predominant adolescent school population. Dig Dis Sci 2008; 53: 2373 – 9.
12. Orenstein SR , Shalaby TM , Cohn JF. Reflux symptoms in 100 normal infants: diagnostic validity of the infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin Pediatr (Phila) 1996; 35: 607 – 14.
13. Orenstein SR, McGowan JD. Efficacy of conservative therapy as taught in the primary care setting for symptoms suggesting infant gastroesophageal reflux. J Pediatr 2008; 152: 310 – 4.
14. Orenstein SR, Hassall E, Furma ga-Jablonska W et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial assessing efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr 2009; PMID:19054529 (in press).
15. Ashorn M, Ruuska T, Karikoski R et al. The natural course of gastroesophageal reflux disease in children. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 638 – 41.
16. Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophageal reflux disease in children. J Pediatr 2005; 146: S3 – S12.
17. Nelson SP, Chen EH, Syniar GM et al. Prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. A pediatric practice-based survey.
Pediatric Practice Research Group. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151: 569 – 72.
18. Martin AJ, Pratt N, Kennedy JD et al. Natural history and familial relationships of infant spilling to 9 years of age. Pediatrics 2002; 109: 1061 – 7.
19. Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H et al. Prevalence of gastro-esophageal reflux-related symptoms in Japanese infants. Pediatr Int 2002; 44: 513 – 6.
20. Barr RG. Crying behaviour and its importance for psychosocial development
in children. In: Tremblay RE, Barr RG, Peters RDeV (eds). Encyclopedia of Early Childhood Development. Centre for Excellence for Early Childhood Development: Montreal, Quebec, 2006, pp. 1 – 01.
21. St James-Roberts I, Halil T. Infant crying patterns in the first year: normal community and clinical findings. J Child Psychol Psychiatry 1991; 32: 951 –68.
22. Hassall E. Talk is cheap, often effective: symptoms in infants often respond to non-pharmacologic measures. J Pediatr 2008; 152: 301 – 3.
23. Orenstein SR, Hassall E. Infants and proton pump inhibitors: tribulations,
on trials . J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45: 395 – 8.
24. Shalaby TM, Orenstein SR. Efficacy of teaching of conservative therapy for infants with symptomatic gastroesophageal reflux referred by pediatricians gastroenterologists. J Pediatr 2003; 142:57-61.
25. Orenstein SR, Peters JM. Vomiting and regurgitation. In: Kleigman RM, Greenbaum LA, Lye PS (eds). Pratical Strategies in Pediatric Diagnosis and Therapy, 2nd edn. WB Saunders Company: Philadelphia, 2004.
26. Orenstein SR, Cohn JF, Shalaby TM et al. Realiability and validity of and infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin Pediatr (Phila) 1993; 32: 472-84.
27. Moore DJ, Tao BS, Lines DR et al. Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gstroesophageal reflux. J Pediatr 2003; 143: 219-23.
28. Heine RG, Jordan B, Lubitz L et al. Clinical predictors of pathological gastro-esophageal reflux in infants with persistent distress. J Paediatr Child Health 2006; 42: 134-9.
29. Jordan B, Heine RG, Meehan M et al. Effect of antireflux medication, placebo and infant mental health intervention on persisten crying: a randomized clinical trial. J Paediatr Child Health 2006, 42: 49-58.
30. Kleinman L, Rothman M, Strauss R et al. The infant gastroesophageal reflux questionnaire revised: development and validation as an evaluative instrument. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 588-96.
31. Salvatore S, Hauser B, Vandemaele K et al. Gastroesophageal reflux disease in infants: how much is predictable with questionnaires, pH-metry, endoscopy and histology? J. Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40:210-5.
32. Hill DJ, Heine RG, Cameron DJ et al. Role of food protein intolerance in infants with persistent distress attributed to reflux esophagitis. J Pediatr 2000, 136:641-7.
33. Semeniuk J, Kaczmarski M. Gastroesophageal reflux in children and adolescents. Clinical aspects with special respect to food hypersensitivity. Adv Med Sci 2006; 51:327-35.
34. Nielsen RG, Bindslev-Jesen C, Kruse-Andersen S et al. Severe gastroesophageal reflux disease and cow milk hypersensitivity in infants and children: disease association and evaluation of a new challenge procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: 383-91.
35. Iacono G, Carroccio A, Cavataio F et al. Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy in infants: a prospective study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:822-7.
36. Nelson SP, Chen EH Syniar GM et al. Prevalence of symptoms of Gastroesophageal reflux during childhood: a pediatric practice-based survey. Pediatric Practice Research Group. Arch Pediatr Adolesc Med 200;154:150-4.
37. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Wallander MA et al. Natural history of gastro-esophageal reflux disease diagnosed in general practice. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:751-60.
38. Chitkara DK, Talley NJ, Weaver AL et al. Incidence o presentation of non functional gastrointestinal disorders in children from birth to 5 years: a cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:186-91.
39. Hassal E. Co-morbidities in childhood Barret’s esophagus. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25:255-60.
40. Hassal E, Kerr W, El-Serag HG. Characteristics of children receiving proton pump inhibitors continuously for up to 11 years duration. J Pediatr 2007;150:262-7.
41. Vandenplas Y, Hassal E. Mechanisms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:119-36.
42. Bohmer CJ, Klinkenberg-Knol EC, Niezen-de Boer MC et al. Gastroesophageal reflux disease in intellectually disabled individuals: how often, how serious, how manageable? Am J Gastroenterol 200; 95:1868-72.
43. Taylor ACF, Breen KJ Auldist A et al. Gastroesophageal reflux and related pathology in adults who were born with esophageal atresia: a long-term follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:702-6.
44. Koivusalo A, Pakarien MP, Rintala RJ. The cumulative incidence of significant gastroesophageal reflux in patients with oesophageal atresia with a distal fistula – a systematic clinical, pH-metric, and endoscopic follow-up study. J Pediatr Surg 2007;42:370-4.
45. Bagolan P, Iacobelli Bd B, De Angelis P et al. Long gap esophageal atresia and esophageal replacement: moving toward a separation? J Pediatr Surg 2004;39:1084-90.
46. Button BM, Roberts S, Kotsimbos TC et al. Gastroesophageal reflux (symptomatic and silent): a potentially significant problem in patients with cystic fibrosis before and after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2005;24:1522-9.
47. Romero Y, Cameron AJ, Schaid DJ et al. Barrett’s esophagus: prevalence in symptomatic relatives. Am J Gastroenterol 2002;97:1127-32.
48. Trudgill N. Familial factors in the etiology of Gastroesophageal reflux disease, Barrett’s esophagus, and esophageal adenocarcinoma. Chest Surg Clin N Am 2002;12:15-24.
49. El-Serag H. Role of obesity in GORD-related disorders. Gut 2008;57:281-4.
50. Gerson LB A little weight gain, how much Gastroesophageal reflux disease? Gastroenterology 2006;131:1644-6.
51. Hassall E. Israel D, Shepherd R el at. Omeprazole for treatment of chronic erosive esophagitis in children: a multicenter study of efficacy, safety, tolerability and dose requirements. International Pediatric Omeprazole Study Group. J Pediatr 2000;137:800-7.
52. Fiedorek S, Tolia V, Gold BD et al. Efficacy and safety of lansoprazole in adolescents with symptomatic erosive and non-erosive Gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:319-27.
53. Ang D, Sifrim D, Tack J. Mechanisms of heartburn. Nat Clin Pract Gatroenterol Hepatol 2008;5:383-92.
54. Hoffman I, Tertychnyy A, Ectors N et al. Duodenogastro-esophageal reflux in children with refractory gastro-esophageal reflux disease. J Pediatr 2007;151:307-11.
55. Wu JC, Cheung CM, Wong VW et al. Distinct clinical characteristics between patients with nonerosive reflux disease and those with reflux esophagits. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:690-5.
56. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic revivew and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007;133:1342-63.
57. Fass R. Erosive esophagitis and nonerosive reflux disease (NERI): comparison of epidemiologic, physiologic, and therapeutic characteristics. J Clin Gastroenterol 2007;41:131-7.
58. Dent J, Brun J, Fendrick AM et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop report. Gut 1999;44(Suppl 2):S1-S16.
59. Tolia V, Ferry G, Gunasekaran T et al. Efficacy of lansoprazole in treatment of Gastroesophageal reflux disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35(Suppl 4):S308-18.
60. Kiesslich R, Kanzler S, Vieth M et al. Minimal change esophagitis: prospective comparison of endoscopic and histological and normal controls using magnifying endoscopy. Dig Dis 2004;22:221-7.
61. Gunnbjornsdottir MI, Omenaas E, Gislason T et al. Obesity and nocturnal gastro-esophageal reflux are related to onset of asthma and respiratory symptoms. Eur Respir J 2004;24:116-21.
62. Roland MM, Baran AS, Richert AC. Sleep-related laryngospasm caused by Gastroesophageal reflux. Sleep Med 2008;9:451-3.
63. Micthell RB, Call E, Kelly J. Ear, nose and throat disorders in children with Down syndrome. Laryngoscope 2003;113:259-63.
64. Kahn A, Rebuffat E, Sottianux M et al. Arousaks induced by proximal esophageal reflux in infants. Sleep 1991;14:39-42.
65. Gahem M, Armstrong KL, Trocki O et al. The sleep patterns of infants and young children with gastro-esophageal reflux. J Paediatr Child Health 1998;34:160-3.
66. Vandenplas Y, Deneyer M, Verlinden M et al. Gastroesophageal reflux incidence and respiratory dysfunction during sleep in infants: treatment with cisapride. J Pediatr Gastroenterol Nutr 198;8:31-6.
67. Turzikova J, Spicak V, Fuchs M ET AL. Exercise-induced Gastroesophageal reflux in nonasthmatic children. Allergy Clin Immunol Int 2001;13:49-53.
68. Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130:1527-37.
69. Chial HJ, Camilleri M, Williams DE et al. Rumination syndrome in children and adolescents: diagnosis, treatment, and prognosis. Pediatrics 2003;111:158-62.
70. Knan S, Hyman PE, Cocjin J et al. Rumination syndrome in adolescents. J Pediatr 2000;136:528-31.
71. Hyman PE, Milla PJ, Benninga MA et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2006;130:1519-26.
72. El-Serag, Bailey HB, Gilger M et al. Endoscopic manifestations of Gastroesophageal reflux disease in patients between 18 months and 25 years without neurological deficits. Am J Gastroenterol 2002;97:1635-39.
73. Dent J. Microscopic esophageal mucosal injury in nonerosive reflux disease. Clin Gastroentrol Hepatol 2007;5:4-16.
74. van Malestein H, Farre R, Sifrim D. Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am J Gastroenterol 2008;103:1021-8.
75. Dahms BB. Reflux esophagitis: sequelae and differential diagnosis in infants and children including eosinophilic esophagitis. Pediatr Dev Pathol 2004;7:5-16.
76. Ismail-Beigi F, Horton PF, Pope CE II. Histological consequences of Gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology 1970;58:163-74.
77. Weinstein WM, Bogoch ER, Bowes KL. The Normal Human esophageal mucosa: a histological reappraisal. Gastroenterology 1975;68:40-4.
78. Orenstein SR, Shalaby TM, Helsey SF et al. Natural history of infant reflux esophagitis: symptoms and morphometric histology during one year without pharmacotherapy. Am J Gastroenterol 2006;101:628-40.
79. Zentilin P. Savarino V, Mastracci L et al. Reassessment of the diagnostic value of histology in patients with GERD, using multiple biopsy sites and an appropriate control group. Am J Gastroenterol 2005;100:2299-306.
80. Sabri MT, Hussain SZ, Shalaby TM et al. Morphometric histology for infant gastroesophageal reflux disease: evaluation of reliability in 497 esophageal biopsies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:27-34.
81. DiGiorgio CJ, Orenstein SR, Shalaby TM et al. Quantitative computer-assisted image analysis of suction biopsy in pediatric Gastroesophageal reflux. Pediatr Pathol 1994;14:653-64.
82. Winter HS, Madara JL, Stafford RJ et al. Intraepithelial eosinophils: a new diagnostic criterion for reflux esophagitis. Gastroenterology 1982;83:818-23.
83. Spechler SJ, Genta RM, Souza RF. Thoughts on the complex relationship between Gastroesophageal, reflux disease and eosinophilic esophagitis. Am J Gastroenterol 2007;102:1301-6.
84. Heine RG, Cameron DJ, Chow CW et al. Esophagitis in distressed infants: poor diagnostic findings agreement between esophageal pH monitoring and histopathologic findings. J Pediatr 2002;140:14-9.
85. Nielsen RG, Fenger C, Bindslev-Jensen C et al. Eosinophilia in the upper gastrointestinal tract is not a characteristic feature in cow’s milk sensitive gastro-oesophageal reflux disease. Measurement by two methodologies. J Clin Pathol 2006;59:89-94.
86. Behar J, Sheahan D. Histologic abnormalities in reflux esophagitis. Arch Pathol 1975;99:387-91.
87. Biller JA, Winter HS, Grand RJ et al. Are endoscopic changes predictive of histologic esophagitis in children? J Pediatr 1983;103:215-8.
88. Black DD, Haggitt RC, Orentein SR et al. Esophagitis in infants Morphometric histological diagnosis and correlation with measures of gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1990;98:1408-14.
89. Steiner SJ, Gupta SK, Croffie JM et al. Correlation between number of eosinophils and reflux index on same day esophageal biopsy and 24h esophageal pH monitoring. Am J Gastroenterol 2004;99:801-5.
90. Ravelli AM, Panarotto MB, Verdoni L et al. Pulmonary aspiration shown by scintigraphy in gastroesophageal reflux-related respiratory disease. Chest 2006; 130:1520-6.
91. Caviglia R, Ribolsi M, Maggiano N et al. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 2005;100:543-8.
92. Calabrese C, Bortolotti M, Fabri A et al. Reversibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment. Am J Gastroenterol 2005;100:537-42.
93. Boccia G, Maguso F, Miele E at al. Maintenace therapy for erosive esophagitis in children after healing by omeprazole: is it advisable? Am J Gastroenterol 2007; 102:1291-7.
94. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95:903-12.
95. Gunasekaran TS, Hassall EG. Efficacy and safety of omeprazole for severe Gastroesophageal reflux in children. J Pediatr 1993;123:148-54.
96. Lundell LR, Dent J, Bennett JR et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-80.
97. Dohil R, Hassall E. Esophageal stenosis in children. Gastrointest Endosc Clin N Am 1998;8:369-90.
98. Hassall E. Barrett’s esophagus: new definitions and approaches in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;16:345-64.
99. Hassall E. Cardia-type mucosa as an esophageal metaplastic condition in children: Barrett’s esophagus, intestinal metaplasia-negative. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47:102-6.
100. Meining A, Ott R, Becker I et al. The Munich Barrett follow-up study: suspicion of Barrett’s oesophagus based on either endoscopy or history only-what is the clinical significance? Gut 2004;53:1402-7.
101. Ofman JJ, Shaheen NJ, Desai AA et al. The quality of care in Barrett’s esophagus: endoscopist and pathologist practices. Am J Gastroenterol 2001;96:876-81.
102. Cameron AJ. Barrett’s esophagus: prevalence and size of hiatal hernia. Am J Gastroenterol 1999;94:2054-9.
103. Hassall E. Endoscopy in children with GERD: “the way we were” and the way we should be. Am J Gastroenterol 2002;97:1583-6.
104. Weinstein WM, Ippoliti AF. The Diagnosis of Barrett’s esophagus: goblets, goblets, goblets. Gastrointest Endosc 1996;44:91-5.
105. Reid BJ, Blount PL, Feng Z et al. Optimizing endoscopic biopsy detection of early cancers in Barrett’s high-grade dysplasia. Am J Gastroenterol 2000;95:3089-96.
106. Chandrasoma PT, Der R, Dalton P et al. Distribution and significance of epithelial types in columnar-lined esophagus. Am J Surg Pathol 2001;25:1188-93.
107. Qualman SJ, Murray RD, McClung HJ et al. Intestinal metaplasia is age related in Barrett’s esophagus. Arch Pathol Lab Med 1990;114:1236-40.
108. Haggitt RC. Barrett’s esophagus, dysplasia, and adenocarcinoma. Hum Pathol 1994;25:982-93.
109. Sharma P, McQuaid K, Dent J et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett’s esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology 2004;127:310-30.
110. Byrne JP, Bhatnagar S, Hamid B et al. Comparative study of intestinal metaplasia and mucin staining at the cardia and esophagogastric junction in 225 symptomatic patients presenting for diagnostic open-access gastroscopy. Am J Gastroenterol 1999;94:98-103.
111. Peitz U, Vieth M, Pross M et al. Cardia-Type metaplasia arising in the remnant esophagus after cardia resection. Gastrointest Endosc 2004;59:810-7.
112. MacNeil-Covin L, Casson AG, Malatialian D et al. A survey of Canadian gastroenterologists about the management of Barrett’s esophagus. Can J Gastroenterol 2003;17:313-7.
113. Kinbourne M. Hiatus hernia with contortions of the neck. Lancet 1964;13:1058-61.
114. Cerimagic D, Ivkic G, Bilic E. Neuroanatomical basis of Sandifer’s syndrome: a new vagal reflex? Med Hypotheses 2008;70:957-61.
115. El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M et al. Extraesophageal associations of Gastroesophageal reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001;121:1294-9.
116. Tasker A, Dettmar PW, Panetti M et al. Reflux of gastric juice and glue ear in children. Lancet 2002;359:493.
117. Crapko M, Kerschener JE, Syring M et al. Role of extra-esophageal reflux in chronic otitis media with effusion. Laryngoscope 2007;117:1419-23.
118. Havemann B, Henderson CA, El-Serag HB. The association between Gastroesophageal reflux disease and asthma: a systematic review. Gut 2007;56:1654-64.
119. Debley JS, Carter ER, Redding GJ. Prevalence and impact of Gastroesophageal reflux in adolescents with asthma: a population-basead study. Pediatr Pulmonol 2006;41:475-81.
120. Stordal K, Johannesdottir GB, Bentsen BS et at. Asthma and overweight are associated with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Acta Paediatr 2006;95:1197-201.
121. Hancox RJ, Poulton R, Taylor DR et al. Associations between respiratory symptoms, lung function and gastro-oesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort. Respir 2006;7:142-50.
122. Kiljander TO, Harding SM, Field SK et al. Effetcs of esomeprazole 40mg twice daily on asthma: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1091-7.
123. Littner MR, Leung FW, Ballard ED II et al. Effects of 24 weeks of lansoprazole therapy and asthma sumptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthma patients with acid reflux symptoms. Chest 2005;128:1128-35.
124. Stordal K, Johannesdottir GB, Bentsen BS et al. Acid suppression does not change respiratory symptoms in children with asthma and gastro-oesophageal reflux disease. Arch Dis Child 2005;90:956-60.
125. Khoshoo V, Haydel R Jr. Effect of antireflux treatment on asthma exacerbations in nonatopic children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:331-5.
126. Block BB, Brodsky L. Hoarseness in children: the role of laryngopharyngeal reflux. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007;71:1361-9.
127. Mitzner R, Brodsky L. Multilevel esophageal biopsy in children with airway manifestations of extraesophageal reflux disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 2007;116:571-5.
128. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI et al. The prevalence of hypopharynx findings associated with Gastroesophageal reflux in normal volunteers. J Voice 2002;16:564-79.
129. Branski RC, Bhattacharyya N, Shapiro J. The reliability of the assessment of endoscopic laryngeal findings associated with laryngopharyngeal reflux disease. Laryngoscope 2002;112:1019-24.
130. Qadder MA, Phillips CO, Lopez AR et al. Proton pump inhibitor therapy for suspected GERD-related chronic laryngitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2006;101:2646-54.
131. Gatta L, Vaira D, Sorrenti G ate al. Meta-analysis: the efficacy of proton pump reflux inhibitors for laryngeal symptoms attributed to gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:385-92.
132. Vaezi MF, Ricther JE, Stasney CR et al. Treatment of chronic posterior laryngitis with esomeprazole. Laryngoscope 2006;116:254-60.
133. Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolonged non-specific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; October 18;4:CD004823.
134. Linnett V, Seow WK, Connor F et al. Oral health od children with gastro-esophageal reflux disease: a controlled study. Aust Dent J 2002;47:156-62.
135. Ersin NK, Oncag O, Tumgor G et al. Oral and dental manifestations of Gastroesophageal reflux disease in children: a preliminary study. Pediatr Dent 2006; 28:279-84.
136. Dahshan A, Pater H, Delaney J et al. Gastroesophageal reflux disease and dental erosion in children. J Pediatr 2002;140:474-8.
137. Jensdottir T, Arnadottir IB, Thorsdottir I et al. Relationship between dental erosion, soft drink consumption, and Gastroesophageal reflux among Icelanders. Clin Oral Investig 2004;8:91-6.
138. Pace F, Pallotta S, Tonini M et al. Systematic review: gastro-oesophageal reflux disease and dental lesions. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:1179-86.
139. Hrabovsky EE, Mullett MD. Gastroesophageal reflux and the premature infant. J Pediatr Surg 1986;21:583-7.
140. Radford PJ, Stillwell PC, Blue B et al. Aspiration complication bronchopulmonary dysplasia. Chest 1995;107:185-8.
141. Akinola E, Rosenkrantz TS, Papagallo M et al. Gastroesophageal reflux in infants <32 weeks gestational age at birth: lack of relationship to chronic lung disease. Am J Perinatol 2004;21:57-62.
142. Bhat RY, Rafferty GF, Hannam S et al. Acid Gastroesophageal reflux in convalescent preterm infants: effect of posture and relationship to apnea. Pediatr Res 2007;62:620-3.
143. Thach BT. Maturation of cough and other reflexes that protect the fetal and neonatal airway. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:365-70.
144. Molloy EJ, Di Fiore JM, Martin RJ. Does Gastroesophageal reflux cause apnea in preterm infants? Biol Neonate 2005;87:254-61.
145. Poets CF. Gastroesophageal reflux: a critical review of its role in preterm infants. Pediatrics 2004;113:128-32.
146. McGovern MC, Smith MB. Causes of apparent life threatening events in infants. A systematic review. Arch Dis Child 2004;89:1043-8.
147. Semeiuk J, Kaczmarski M, Wasilewska J et al. Is acid Gastroesophageal reflux in children with ALTE etiopathogenetic factor of life threatening symptom? Adv Med Sci 2007;52:213-21.
148. McMurray JS, Geber M, Stern Y et al. Role laryngoscopy, dual pH probe monitoring, and laryngeal mucosal biopsy in the diagnosis of pharyngoesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001;110:299-304.
149. Ramaiah RN, Stevenson M, McCallion WA. Hypopharyngeal and distal esophageal pH monitoring in children with Gastroesophageal reflux and respiratory symptoms. J Pediatr Surg 2005;40:1557-61.
150. Little JP, Mattews BL, Glock MS et al. Extraesophageal pediatric reflux: 24-h double-probe pH monitorinh of 222 children. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 1997;169:1-16.
151. Nurko S, Rosen R. Use of multi-channel intraluminal impedance (MII) in the evaluation of children with respiratory symptoms: a new phenomenon? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:166-8.