Lesões de manchas vermelhas no bulbo duodenal são sinais endoscópicos altamente específicos de Doença Celíaca: Um estudo prospectivo

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN de fevereiro de 2019, publicou um importante artigo de autoria de Silvester J. e cols., intitulado “Red spot lesions in the duodenal bulb are a highly specific endoscopic sign of Celiac Disease: a prospective study ” que a seguir passo a abordar em seus aspectos de maior relevância.

INTRODUÇÃO

O reconhecimento de algumas características no duodeno durante a realização da endoscopia, pode induzir ao diagnóstico de uma, até então, não suspeitada Doença Celíaca (DC). Dentre os sinais endoscópicos, frequentemente  relatados na DC, incluem um padrão de mucosa nodular ou em mosaico e, ausência ou achatamento das pregas Kercking, no duodeno distal. Outros sinais incluem profundas ranhuras na mucosa, vasos submucosos visíveis e erosões duodenais. Ainda que muitos desses achados sejam frequentes à atrofia vilositária, e mesmo assim podem não ser específicos para DC, eles têm sido relatados possuir sensibilidade moderada (40%-70%) e alta especificidade (maior que 90%) nas populações nas quais a DC é uma causa frequente de atrofia vilositária.

A utilização de técnicas de ampliação da imagem podem melhorar a acurácia do diagnóstico endoscópico. A Endoscopia de alta resolução e as técnicas de imersão em água, possibilitam a visualização das vilosidades individualmente. A imagem de banda estreita é um sistema que pode equipar um endoscópio com um filtro de banda estreita que seleciona as luzes azuis e verdes. Esses comprimentos de ondas são altamente absorvíveis pela hemoglobina e, assim sendo, facilitam a visualização dos aspectos vasculares de forma mais sensível do que a luz branca.

O presente trabalho avaliou um achado raramente observado na endoscopia, que pode estar associado a DC, qual seja, a existência de manchas vermelhas que aparecem como pequenos e discretos pontos vermelhos, sobrejacentes à mucosa, na ausência de uma lesão óbvia.

MÉTODOS

Desenho do Estudo

Esse estudo cego, endoscópico-histológico incluiu crianças de até 18 anos submetidas a esofagogastroduodenoscopia com a realização de biópsias duodenais, em pacientes com sintomas digestivos compatíveis com DC, no Boston Children’s Hospital, entre novembro de 2007 a outubro de 2008. Os sintomas de DC foram amplamente definidos por incluir dor abdominal, cólicas ou distensão, diarreia, constipação, náusea ou vômitos, perda do apetite, perda de peso ou ganho de peso insuficiente, refluxo gastroesofágico, intolerância aos lácteos e úlceras orais. Os achados endoscópios visuais associados a DC (nodularidade, ulceração, pregas achatadas, perdas das vilosidades mais além do bulbo duodenal ao exame macroscópico e as manchas vermelhas no bulbo duodenal) foram sistematicamente registradas em uma folha de escore anotada pelo endoscopista, imediatamente após o procedimento. As manchas vermelhas foram definidas por 2 ou mais lesões vermelhas pleiomórficas de 1 a 3mm, na ausência de ulceração.

Procedimentos Endoscópicos

Os endoscopistas foram treinados na técnica das imagens de banda estreita e utilizaram esta técnica e a da luz branca para visualizar a mucosa. Um mínimo de 6 fragmentos de biópsias foram obtidos, 2 deles do bulbo duodenal e 4 do duodeno distal. Foram realizadas as reações sorológicas para a pesquisa de DC: anticorpo anti-transglutaminase (IgA) e anticorpo anti-endomisio em todos os pacientes no momento da endoscopia.

Procedimentos Histológicos

Todos os fragmentos foram examinados por patologistas com experiência na área, que relataram a presença ou ausência de achados diagnósticos compatíveis com DC, de acordo com a classificação de Marsh.  

Diagnóstico de DC  

O diagnóstico de DC foi confirmado em pacientes com lesões Marsh II ou III, além da positividade para os anticorpos anti-transglutaminase ou anti-endomisio, ou resposta clínica positiva com a instituição dieta isenta de glúten durante 6 meses, nos pacientes soro negativos.

RESULTADOS     

Um total de 171 crianças (53% meninas, com idade média de 9 anos) foram incluídas no estudo. Neste grupo de participantes 75 deles confirmaram os critérios para DC, posto que todos eles apresentaram lesão Marsh III. Os 96 pacientes que não preencheram os critérios diagnósticos de DC, serviram como controles. Os grupos DC e controle demonstraram similaridades com respeito a idade e apresentação clínica, exceto para a presença de uma prevalência maior de sintomas de refluxo gastroesofágico no grupo controle e uma maior prevalência de diabetes no grupo de DC (Tabela 1).

 Aspectos endoscópicos

Um aspecto flagrantemente anormal do bulbo duodenal foi observado mais frequentemente nos pacientes com DC do que no grupo controle (72% versus 12%). Dentre os pacientes com DC, nodularidades (40%), manchas vermelhas (31%) e ulceração (3%), foram os achados mais frequentemente observados no bulbo duodenal (Tabela 2). A nodularidade e as lesões de manchas vermelhas, cada uma delas, foi significativamente mais frequente no bulbo duodenal no grupo DC do que no grupo controle. Embora qualitativamente diferentes, os achados no duodeno distal também foram significantemente mais frequentes entre os pacientes com DC do que o grupo controle. Nesta região a ausência de vilosidades, nodularidades e pregas achatadas, foram os achados mais frequentes.

Quando foi utilizada a imagem de banda estreita, houve um aumento das lesões de manchas vermelhas, inicialmente identificadas com a luz branca (Figura 1).

Sensibilidade e Especificidade dos sinais endoscópicos na DC

Todos os sinais endoscópicos apresentaram comparavelmente baixa sensibilidade e alta especificidade para DC (Tabela 2). Ainda que as lesões de manchas vermelhas tenham apresentado alta especificidade para DC, 6 pacientes que apresentaram estas manchas vermelhas no duodeno não apresentaram achados histopatológicos compatíveis com DC. Dentre estes, 2 tinham Doença de Crohn, 1 apresentou resolução dos sintomas utilizando a dieta isenta de glúten, ainda que os critérios histopatológicos para DC não se mostraram compatíveis, e 3 deles não tiveram um diagnóstico definitivo.

Associação das lesões e manchas vermelhas com o anticorpo anti-transglutaminase (IgA)

As lesões de manchas vermelhas mostraram-se significantemente associadas com níveis anormais do anticorpo anti-transglutaminase (IgA) 7% para tTG IgA <20 versus 33% para tTG IgA >20; P <0.0001). 

DISCUSSÃO

Um maior conhecimento dos sinais endoscópicos da DC, pode levar a realização de biópsias com alvo objetivo, e esses achados aumentam o reconhecimento da DC entre pacientes que são submetidos a endoscopia alta, e nos quais o diagnóstico não é suspeitado. Embora seja difícil quantificar o número de DC não diagnosticadas, o tempo médio de intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico, em pacientes adultos, encontra-se aproximadamente de uma década. Esses sintomas, em geral são indicativos de endoscopia pensando-se na síndrome do intestino irritável (SII) ou Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), nos quais a biópsia duodenal pode não ser uma indicação rotineira.

As lesões de manchas vermelhas no bulbo duodenal podem passar desapercebidas, principalmente em comparação com os sinais endoscópicos específicos observados na DC, tais como: nodularidade, padrão em mosaico e pregas da mucosa achatadas. Nos pacientes submetidos a EDA indicada por sintomas gastrointestinais, a visualização das lesões de manchas vermelhas pelo endoscopista, pode  imediatamente levantar a suspeita de DC e, desta forma, facilitar ao endoscopista para a realização de biópsias mais adequadas, tanto no bulbo duodenal quanto no duodeno distal.

Referências Bibliográficas

1-  Silvester, J e cols. JPGN 2019;68:251-55.

2-  Lebwohl, B e cols. Lancet 2017;6736:1-12

3-  Hnida, K e cols. J Biol Chem 2016;291:25542-5

4-  Shah, VH e cols Gastrointest Endosc 2000;51:717-20

O eixo microbiota-intestino-cérebro: da motilidade ao estado emocional

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista Gastroenterology publicou um artigo de revisão, em abril de 2021, intitulado “The microbiota-gut-brain axis: from motility to mood”, de Margolis KG e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

Introdução

A compreensão de que o cérebro e o intestino coparticipam, de forma contínua, um fluxo de comunicação bidirecional foi reconhecido em tempos tão remotos quanto a Grécia antiga, onde os filósofos Hipócrates, Platão e Aristóteles já haviam postulado que o cérebro e o restante do corpo estão intrinsicamente conectados. Esta noção levou à compreensão de que para estudar o processo das enfermidades, o indivíduo como um todo deve ser levado em consideração, mais do que um sistema de órgão isolado. Entretanto, foi apenas em 1840 que William Beaumont demonstrou experimentalmente que o estado emocional afetava o ritmo da digestão e, assim sendo, que o cérebro afeta o intestino, desta forma concluindo que existe um eixo cérebro-intestino. Embora este conceito tenha sido subsequentemente reconhecido por renomados biólogos incluindo Darwin, Pavlov, James Bernard e Cannon, foi apenas nos primórdios do século XX que, as primeiras observações cientificamente descritas, foram elaboradas para correlacionar as mudanças da fisiologia do trato digestivo com as alterações da emoção. Entretanto, esses estudos resultaram limitados em consequência das técnicas rudimentares existentes, e a inexistência de estudos dos efeitos recíprocos das alterações na fisiologia do trato digestivo sobre as funções mentais. Informações emergentes têm confirmado as conexões entre a saúde do cérebro e do trato digestivo e, além disso, têm sugerido diversos fundamentos mecanicistas. Transtornos na função gastrointestinal e sintomas digestivos têm sido relatados associados a um número cada vez mais crescente de transtornos do Sistema Nervoso Central (SNC), tais como a Síndrome do Intestino Irritável (SII), a qual está frequentemente associada a sintomas psicológicos e diagnósticos psiquiátricos. Além disso, com o advento das imagens do cérebro, as interações reciprocas puderam ser visualizadas pela primeira vez, demonstrando que o estímulo digestivo pode ativar regiões chave do cérebro envolvidas na regulação da emoção.

Inúmeros aspectos da fisiologia gastrointestinal estão sob controle neural, o qual é exercido por meio de uma vasta rede de neurônios entéricos intrínsecos e a glia, que se difundem através do Sistema Nervoso Entérico (SNE), músculo liso do trato gastrointestinal, e a lâmina própria da mucosa, bem como a inervação extrínseca desde as fibras aferentes primárias e autônomas que conectam o intestino à medula espinhal e o cérebro. Embora o SNE regule o peristaltismo intestinal de forma praticamente independente da ação do SNC, sua motilidade é também modulada por fatores intrínsecos ao SNE, incluindo o cérebro e outras divisões sistema nervoso autônomo (SNA), sistema imunológico associado ao intestino, e o microbioma intestinal. A influência sobre o intestino não é unidirecional, pois o intestino também envia informações para esses vários sistemas através de trajetos complexos que funcionam como conduites bidirecionais para a homeostase, e, anormalidades desta comunicação estão associadas a enfermidades. A função adequada do intestino é, portanto, um fator crítico para não somente a sobrevivência a longo prazo, mas também, para a homeostase do eixo cérebro-intestino. A informação precisa de como ocorre a comunicação intestino-cérebro na saúde e na enfermidade em humanos, entretanto, permanece como uma área de ativa investigação.

Recentemente, o microbioma intestinal (os trilhões de microrganismos que residem no intestino) surgiu como um participante integral na comunicação intestino-cérebro e por isso passou a ser proposta a designação eixo microbioma-intestino-cérebro. Embora estudos dos mecanismos sobre como esta comunidade de microrganismos em expansão influencia no desenvolvimento do SNE e SNC humano, motilidade gastrointestinal, estado emocional, cognição e aprendizado, ainda estão dando seus primeiros passos, já oferecem propriamente um aspecto potencialmente importante para futuras intervenções terapêuticas (Figura 1).

 

A microbiota intestinal se comunica com o SNC por meio de canais de sinalização imunológicos neuronais e endócrinos. Por outro lado, o SNC pode afetar a microbiota intestinal de forma direta por meio de expressão genética induzida por mediadores de violência e indiretamente através SNA que intermedia o controle da função intestinal (por exemplo motilidade, modulação imunológica e secreção) (Figura1). Além disso, o SNE pode modular diretamente a composição microbiana por meio de alterações na secreção, motilidade, permeabilidade e defesa imunológica. Estas vias paralelas e de integração estão emergindo para os investigadores na forma de uma matriz complexa de comunicação, a qual também tem sido referida como a conexão intestinal.

Microbiota e o Desenvolvimento do SNC

De uma maneira geral, os processos fundamentais neurais centrais, incluindo o desenvolvimento da mielinização, neurogênese e ativação da microglia, foram demonstrados ser dependentes da composição da microbiota. A evidência mais forte a respeito do papel da microbiota no neurodesenvolvimento veio de pesquisas em camundongos livres de germes (LG). Estudos onde roedores LG foram recolonizados com uma microbiota “normal” em diferentes idades, demonstraram que a recolonização após o desmame é mais eficiente para restaurar as deficiências dos LG do que a recolonização na vida mais tardia, no mínimo, para aspectos específicos do cérebro, função imunológica e comportamento. Além disso, outras funções nos animais LG, tais como, aquelas que afetam a neurotransmissão serotonérgica do SNC, não podem ser restauradas pela recolonização na idade do desmame, sugerindo que a janela para a influência microbiana nestas funções já está fechada.    

Embora estes estudos em camundongos LG tenham sido importantes para fornecer evidencias que dão suporte ao conceito de que o microbioma está envolvido nos processos do encéfalo em relação a sinalização de estresse hormonal, função neural e neuro proteção, ainda existem significativas limitações para traduzir estes achados para os seres humanos.

Mecanismos de Sinalização da Microbiota para o Eixo Intestino- Cérebro

O ramo aferente do nervo vago é o principal conduite que conecta o trato gastrointestinal ao núcleo do trato solitário e a maior rede de regulação da emoção no cérebro dos mamíferos. Embora este ramo aferente não pareça interagir diretamente com a microbiota intestinal, a evidência sugere que o nervo vago pode ser o sensor dos sinais microbianos na forma de metabólitos bacterianos, ou ser influenciado via a modulação mediada pela microbiota sobre as células enteroendócrinas e enterocromafins localizadas no epitélio intestinal (Figura 2).

Por exemplo, as bactérias intestinais produzem metabólitos dos ácidos graxos de cadeia curta, os quais regulam funções fisiológicas intestinais, incluindo aquelas que envolvem a motilidade, a secreção e a inflamação, através dos seus receptores cognatos ácidos livres de gordura. Além disso, outros receptores presentes nas fibras do nervo vago, tais como aqueles para a serotonina e outros receptores intestinais, também podem facilitar essa via de mensagem. Estudos realizados em camundongos vagotomizados, salientam os possíveis papeis exercidos pelo nervo vago, na comunicação do SNC-Microbiota, a qual pode ser traduzida para o estado emocional dos seres humanos e pelos transtornos neurocomportamentais. Por exemplo, em camundongos a vagotomia demonstrou ser capaz de bloquear a sinalização central para as espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium, resultando no aprisionamento dos seus efeitos modificadores do estado emocional.

Um sistema bidirecional de comunicação entre a dieta, o microbioma intestinal, as células enterocromafins e o nervo vago, foi recentemente descrito. As células enterocromafins contém mais de 80% da serotonina corporal, e, a síntese e a liberação da serotonina pelas células enterocromafins é modulada pelos ácidos graxos de cadeia curta e 2BAs produzidos por esporos formadores de Clostridiales. Estes microrganismos aumentam suas ações estimulantes sobre as células enterocromafins induzindo a uma aumentada disponibilidade do triptofano dietético. As células enterocromafins também se comunicam com as fibras aferentes do nervo vago, através de conexões sinápticas de extensões similares aos neuropódios das células enterocromafins. Por outro lado, o SNA pode ativar as células enterocromafins para liberar serotonina no lúmen intestinal, onde ela pode se unir aos mecanismos de transporte similares à serotonina e influenciar na função da microbiota intestinal.

Serotonina: um regulador chave do eixo microbioma-intestino-cérebro no intestino e no cérebro.           

Há crescentes evidências de que a serotonina é um dos fatores chaves do eixo microbioma-intestino-cérebro com sinalização no cérebro, no intestino e na comunicação intestino para o cérebro. De fato, estudos recentes tem demonstrado que bactérias especificas formadoras de esporo, tanto em seres humanos como em camundongos, aumentam os níveis colônicos e sorológicos de serotonina, e regulam a dismotilidade intestinal pela produção de ácidos graxos de cadeia curta devido ao aumento da produção da serotonina (Figura 2). Evidências recentes sugerem que a serotonina liberada pelas células enterocromafins, se comunica com um microbiota intestinal, Turibacter sanguinis, o qual possui mecanismos de captação da serotonina, a qual está envolvida na sua colonização e na fisiologia do hospedeiro. A microbiota intestinal também tem sido demonstrada ser capaz de induzir a maturação do SNE adulto via ativação dos receptores de serotonina. Finalmente, a microbiota intestinal também pode atuar através de precursores do neurotransmissor; a microbiota intestinal pode influenciar a neurotransmissão serotonérgica por meio da regulação da disponibilidade do precursor da serotonina, o triptofano.

Microbioma Intestinal e Depressão

Recentemente, uma série de inúmeros estudos tem demonstrado que pacientes com transtorno depressivo major, possuem uma composição alterada do microbioma intestinal em comparação com controles sadios, embora a natureza dessas alterações em cada um desses estudos seja diversa. É importante notar que esses estudos também têm demonstrado que a transferência do microbioma de um individuo deprimido, para um roedor sadio, pode induzir comportamentos similares à depressão no recipiente, o que sugere a possibilidade de um papel causal da microbiota na fisiopatologia da depressão, e, desta forma abrir o conceito de ser o microbioma como alvo para um benefício da saúde mental.                  

Conclusões                        

Consideráveis progressos têm sido alcançados na compreensão do eixo microbioma-intestino-cérebro em modelos pré-clínicos de transtornos cerebrais humanos e no potencial de tradução desses achados para os seres humanos. Um crescente corpo de pesquisa tem confirmado que interações de transtornos cérebro-intestino, como por exemplo a Síndrome do Intestino Irritável (SII), apresentam um forte componente cerebral, e que inúmeros transtornos cerebrais tem uma faceta do trato gastrointestinal presente nas suas manifestações ou mesmo origens. Um papel causal do microbioma intestinal e estas interações ainda necessita ser determinado. Este importantíssimo conhecimento, acarretará o desenvolvimento de abordagens terapêuticas multidisciplinares em futuro próximo.

Referências Bibliográficas

1-   Margolis KG e cols: Gastroenterology 2021;160: 1486-1501

2-   Drossman DA: Gastroenterology 2016;150:1262-1279

3-   Bowe C e cols.: J Neurophysiol 2019; 121:1856-1864

4-   Gilbert JA e cols: Nature Med 2018;24:392-400

Escolhendo com sabedoria para o enfrentamento da COVID-19: 10 recomendações, baseadas em evidências, para pacientes e médicos

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista Nature Medicine publicou em formato de correspondência, em 05 de julho de 2021, um importante artigo intitulado “Choosing wisely for COVID-19: ten evidence-based recommendations for patients and physicians”. Este artigo teve por iniciativa a criação de uma Força Tarefa constituída por 18 membros (lista deles ao final deste artigo), criada em abril de 2021, composta por experts pertencentes aos mais variados campos da Medicina, a saber: saúde pública, epidemiologia, clínica geral, cuidados primários, doenças infecciosas, virologia, medicina interna, pneumologia, pediatria, oncologia, economia da saúde, pesquisa clínica e política da saúde. A Força Tarefa, também incluiu representantes dos pacientes e da sociedade civil para assegurar que às suas visões e vozes fossem dadas as devidas importâncias. Conselheiros da Força Tarefa foram incluídos a partir dos líderes da Organização Mundial da Saúde (OMS) e representantes sêniores dos governos. Os membros da Força Tarefa empreenderam a realização de duas rodadas de discussão utilizando o processo Delphi modificado, para atribuir escores às recomendações, e votaram para suas inclusões usando os seguintes critérios: evidências para apoiar a recomendação, o alcance das recomendações que têm sido colocadas em prática, a clareza das recomendações, a viabilidade da sua mensuração e a relevância para a situação presente.

A Força Tarefa elaborou 10 recomendações com as devidas explicações (Table 1), a saber: as 5 primeiras recomendações são dirigidas especificamente para o público em geral, enquanto que as 5 remanescentes são direcionadas para os profissionais da saúde diretamente envolvidos nos cuidados dos pacientes com COVID-19.

As recomendações finais estão relacionadas com os seguintes aspectos (Table 1): práticas de prevenção para diminuir os riscos de ser infectado (1 e 2); medidas que devem ser tomadas caso alguém apresente sintomas ou tenha sido diagnosticado com COVID-19 (3 e 4); vacinação (5); uso criterioso de medicamentos (6, 7 e 8) e investigações no manejo da COVID-19 (9); sistemas de saúde e políticas de saúde (10).

As recomendações da Força Tarefa para a prevenção, cuidado e controle da COVID-19 incluíram as melhores evidências disponíveis no presente momento, e enfatizaram práticas que são comuns,  ineficazes, de baixo valor ou prejudiciais na resposta à COVID-19 em diversos países. Todas as recomendações estão baseadas em evidências robustas e podem melhorar os desfechos do controle da pandemia de forma universal.

A nossa lista de consenso de recomendações para o controle da COVID-19, apresenta inúmeras implicações. Em primeiro lugar, ela fornece um guia de conduta para o público em geral, baseando-se em medidas simples que podem diminuir o risco de contrair a COVID-19, ou seja, enfatizamos a importância do uso apropriado de máscaras faciais, evitar locais com aglomeração de pessoas e o estímulo de ventilação adequada em ambientes fechados, tudo isto baseado na compreensão crescente a respeito da transmissão da COVID-19. Em segundo lugar, esta lista de consenso fornece um guia prático para os pacientes sobre o que eles devem fazer quando surgem os sintomas ou são testados positivamente para a COVID-19, incluindo o reconhecimento de sintomas e sinais que justifiquem atenção médica. A orientação para os pacientes é importante, levando-se em consideração que os sistemas de cuidados de saúde devem também adotar um mecanismo  de triagem hospitalar no qual os pacientes com enfermidade leve a moderada não necessitam ser internados, posto que os preciosos leitos hospitalares devem ser reservados para os pacientes com enfermidades mais graves. Em terceiro lugar, a lista de consenso fornece claras recomendações para o público em geral a respeito da vacinação, posto que as vacinas fornecem o passo mais importante para o controle da pandemia. Em quarto lugar, a lista de consenso estimula os médicos para utilizarem tratamentos levando-se em consideração os conhecimentos baseados em evidências, cujas decisões devem otimizar os recursos disponíveis e evitar desperdícios. Ao disseminar essas recomendações, nós estamos também desencorajando a prática clínica defensiva pelos médicos os quais temem litígios ou críticas caso eles não tratem os pacientes com terapêuticas não aprovadas. A iniciativa da Força Tarefa apresenta alguns pontos fortes, e, também limitações. Todas as recomendações aqui apresentadas possuem alta qualidade de evidências para dar suporte a elas. Entretanto, os dados a respeito da COVID-19 estão rapidamente evoluindo e é possível que estas recomendações possam vir a ser alteradas caso novas evidências tornem-se disponíveis. A Força Tarefa reitera que estas recomendações estão em um contexto específico, e que algumas delas (uso de máscara facial e distanciamento físico) podem ser extremamente relevantes naqueles cenários cuja transmissão comunitária é largamente disseminada, e que ao mesmo tempo tenham acesso limitado à vacinação. Globalmente, o acesso à vacinação é altamente iníquo, e em diversas partes do globo é pouco provável haver vacinação adequada para suas populações nos próximos dois anos. Em resumo, a iniciativa da Força Tarefa identificou 10 recomendações chave para o controle da COVID-19 por meio de um processo de desenvolvimento sistemático com a participação de um grupo multidisciplinar de experts. A adoção e a implementação desta lista de recomendações, proporcionarão a  aplicação de medidas baseadas em evidências de políticas e práticas no manejo da pandemia da COVID-19, nas diversas partes do globo terrestre. Mais importante ainda, esta lista de recomendações enfatiza o papel basilar que a medicina baseada em evidência tem a oferecer, mesmo durante uma pandemia com extrema variabilidade.

Doença Celíaca: apresentação clínica nas crianças da Europa Central

 

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN de abril de 2021, publicou um importante artigo de autoria de Riznik P. e cols., intitulado “Clinical Presentation in Children with Coeliac Disease in Central Europe” que a seguir passo a abordar em seus aspectos de maior relevância.

Introdução

A Doença Celíaca (DC) trata-se de uma enfermidade autoimune sistêmica e permanente, provocada pelo glúten e suas prolaminas nos indivíduos geneticamente suscetíveis, e é uma das enfermidades crônicas mais frequentes, afetando cerca de 1% da população. A DC pode se apresentar das formas mais variadas, envolvendo o trato digestivo, com sintomas extra intestinais e mesmo de forma assintomática. Em virtude do seu componente genético a DC é mais comum entre membros familiares de indivíduos afetados, e está associada com várias outras condições clínicas, incluindo diabete melito tipo I, deficiência de IgA, tireoidite autoimune e mesmo algumas anomalias cromossômicas, tais como as síndromes de Down, Turner ou Willians.

Os sintomas da DC podem ser atribuídos a uma combinação de inflamação, deficiência nutricional causada por má absorção e resposta autoimune à enzima transglutaminase tecidual. No passado, a DC foi reconhecida como uma enfermidade da infância, com apresentação clínica característica de diarreia com síndrome de má absorção. Atualmente, sabe-se que a DC é uma enfermidade sistêmica que pode ocorrer em qualquer idade e não está limitada ao trato digestivo. Manifestações extra intestinais desta enfermidade podem afetar quase todos os órgãos, incluindo o sistema nervoso, fígado, pele, sistema reprodutor, sistema cardiovascular e sistema músculo esquelético, e estão frequentemente associadas com quadro clínico e histológico mais graves. Vale enfatizar, que algumas destas manifestações podem surgir frequentemente na infância, enquanto outras podem aparecer na vida adulta ou em idades avançadas.

Inúmeros estudos têm demostrado uma mudança gradual das manifestações clínicas da DC, variando desde os historicamente clássicos sintomas de má absorção, para nos tempos atuais, apresentar as manifestações não clássicas, oligo sintomáticas ou mesmo as formas assintomáticas.

O objetivo do presente estudo foi avaliar apresentação clínica da DC em crianças e adolescentes da Europa Central (Mapa).

 

Métodos

O presente estudo foi conduzido envolvendo 12 parceiros de 5 países da Europa Central, a saber: Croácia, Alemanha, Hungria, Itália e Eslovênia os quais participaram do projeto. Para a obtenção dos dados dos pacientes foi elaborado um questionário específico que incluiu perguntas a respeito das manifestações clínicas da DC. Os Gastroenterologistas Pediátricos destes países foram estimulados para o preenchimento dos questionários a respeitos dos dados clínicos de seus pacientes.

Foram estudados de forma diferenciada os dados clínicos entre os pacientes menores de 3 anos, pré-escolares (3-6 anos) e escolares (6-18 anos). Também foi avaliada a correlação do retardo diagnóstico com a apresentação clínica e sua respectiva abordagem diagnóstica. Diferenças regionais relativas aos parâmetros estudados foram analisadas.   

Resultados

Foram obtidos dados de 653 crianças e adolescentes (mediana 7,2 anos; 134 crianças); 20,5% eram assintomáticas no momento da confirmação do diagnóstico (mediana 7,5 anos); as outras crianças foram diagnosticadas com DC em virtude dos seus sinais e sintomas (mediana 7,2 anos; 64,7% meninas). Não houve diferença significativa na idade, no momento do diagnóstico entre as crianças sintomáticas e as assintomáticas.

A existência de DC em outros membros da família foi observada em 24% das crianças (Tabela 1). A ocorrência de DC em parentes de primeiro grau mostrou-se significantemente maior no grupo de crianças assintomáticas (50% versus 12,5%; p<0,0001). As mães foram os membros familiares mais frequentemente afetados (41,7%).  

Um pouco mais de um quarto de todas as crianças e adolescentes (177; 27,1%) pertenciam ao grupo de alto risco para a ocorrência de DC devido à história familiar positiva, outras comorbidades autoimunes ou mesmo outras condições clínicas. Não houve diferença significante entre os sexos dos pacientes com DC pertencentes (n = 177; 60,4% meninas) e não pertencentes (n= 476; 65,1% meninas) a quaisquer grupos de alto risco (p= 0.155).

O principal sintoma mais comum nas crianças sintomáticas (n=519) foi dor abdominal (33,3%), o segundo sintoma mais frequente foi retardo do crescimento (13,7%), seguido por diarreia (13,3%) e deficiência de ferro (10,2%) (Figura 1). Dentre todos os sintomas referidos, dor abdominal foi novamente o sintoma mais comum (41,2%), seguida de distensão abdominal (25,7%) e diarreia (24,3%).

A maioria das crianças sintomáticas (47,6%; n=247) era poli sintomática, referindo 3 ou mais sintomas, seguido pelas crianças mono sintomáticas (28,5%; n=148). Dentre as crianças mono sintomáticas, os sintomas mais frequentes foram dor abdominal (29,7%), seguida por retardo do crescimento e deficiência de ferro (16,9% e 14,2%, respectivamente. Dentre as crianças poli sintomáticas, a dor abdominal foi o sintoma mais comum (66,4%), seguida por distensão abdominal e diarreia (56,7% e 54,2%, respectivamente).

Também foi realizada a comparação das apresentações clínicas entre as crianças muito jovens, pré-escolares e escolares. Dor abdominal foi a manifestação clínica mais frequente em ambos os grupos etários, pré-escolares (21,3%) e escolares (31,7%). No grupo das crianças muito jovens, diarreia foi o sintoma mais frequente (23%), seguida de retardo do crescimento (16,2%) e distensão abdominal (14,09%). Entre as crianças pré-escolares, os segundos sintomas mais frequentes foram deficiência de ferro e retardo do crescimento (ambos 11,08%), e nas crianças escolares o segundo sintoma mais frequente foi o retardo do crescimento (9,5%) seguido de diarreia (8,03%).  Entre as crianças muito jovens, (6,08%) eram assintomáticas, nas pré-escolares (18,09%) e nas escolares (23,7%) (p <0,05).  Com relação aos sintomas entre as crianças muito jovens, pré-escolares e escolares, foi observada uma diferença estatisticamente significante para dor abdominal (p <0,01), diarreia e distensão abdominal (ambos p <0,05). No que diz respeito à totalidade dos sintomas, má absorção foi significantemente mais frequente nas crianças muito jovens em comparação com as outras (p < 0,001); por outro lado, dor abdominal mostrou-se mais frequente nos pré-escolares e adolescentes (p <0.01). Vale assinalar que DC assintomática foi mais frequente entre as crianças maiores (p <0,05) (Tabela 3). 

Discussão

A idade das crianças por ocasião do diagnóstico foi 7 anos, e revelou-se ser superior a aquela observada em décadas passadas. A maioria das crianças era do sexo feminino, o que tem sido descrito em investigações prévias. Está bem estabelecido que a DC é mais prevalente entre os parentes de primeiro grau de pacientes com DC, ocorrendo em até 10% ou mesmo acima deste valor. Entretanto, no presente estudo, a ocorrência entre os membros familiares aconteceu próximo a 25% deles.

O sintoma mais frequentemente detectado neste estudo foi dor abdominal, seguido de retardo do crescimento, diarreia e deficiência de ferro. Dor abdominal mostrou-se mais frequente nas crianças pré-escolares e escolares; por outro lado, nas crianças mais jovens, diarreia foi detectada mais comumente do que nas crianças maiores. A clássica tríade de sintomas da DC (diarreia crônica, retardo do crescimento e distensão abdominal) foi observada principalmente nas crianças mais jovens, e com o aumento da idade, os sintomas atípicos tornaram-se mais frequentes.

Vale ressaltar que, a DC assintomática tem se tornado cada vez mais prevalente, e, estudos de rastreamento investigando adolescentes aparentemente sadios, a DC tem sido detectada em cerca de 1% das crianças assintomáticas, que não apresentam história familiar de DC. No presente estudo, 1/5 das crianças investigadas relataram ausência de sintomas e na verdade foram majoritariamente diagnosticadas por meio de rastreamento laboratorial por pertencerem a populações de grupo de risco.

Meus Comentários   

Há 50 anos, quando iniciei meu treinamento em serviço no programa de Residência Médica em Pediatria no Hospital São Paulo da Escola Paulista de Medicina, nosso problema mais crucial de saúde pública na infância respondia pelo binômio diarreia-desnutrição, responsável pela maior causa de mortalidade em crianças menores de 5 anos de idade. Naquela ocasião, DC não fazia parte sequer do diagnóstico diferencial daquele problema médico, tudo era diretamente atribuído a causas das iniquidades sociais vivenciadas por parcelas significativas da nossa população, sendo verminoses e gastrenterite infecciosa supostamente os grandes causadores do supracitado binômio. Entretanto, quando em 1973 fui fazer minha especialização em Gastropediatria no serviço do Dr. Horácio Toccalino, pioneiro da Gastropediatria na América Latina, no Policlínico Alejandro Posadas, em Buenos Aires, tive para minha surpresa logo de início das minhas atividades clínicas, o meu primeiro contato com a DC. Tratava-se de uma criança profundamente desnutrida, com as mesmas características daquelas crianças desnutridas que eu havia tão frequentemente vivenciado em São Paulo, durante os 2 anos prévios (Figuras 2-3).

 

Figuras 2-3- As primeiras pacientes portadores de DC por mim vivenciadas no Policlínico Alejandro Posadas, no momento do diagnóstico e após alguns meses de dieta isenta de glúten, evidenciando total recuperação clínica e nutricional.

Ao me deparar com a figura daquela criança, a partir de então passei a ter a mais absoluta certeza de que a DC também existia entre nós. De fato, logo após meu regresso tive a oportunidade de comprovar de forma documentada com a biópsia do intestino delgado o primeiro caso da enfermidade no Brasil (Figuras 4-5).

Figuras 4-5- O nosso primeiro paciente diagnosticado como DC no momento do diagnóstico e alguns meses após a introdução da dieta isenta de glúten evidenciando total recuperação clínica e nutricional.

Após esta primeira descrição muitos outros casos, até então rotulados como pacientes portadores de desnutrição devido a verminose ou mesmo desnutrição por problemas de natureza socioeconômica, vieram a ser devidamente diagnosticados como DC. Ainda assim, continuava-se a considerar a DC como uma enfermidade rara mesmo nas classes sociais mais abastadas (Figuras 6-7).

Figuras 6-7- Paciente da minha clínica privada no momento do diagnóstico e após a recuperação clínica e nutricional, evidenciando o aspecto da retomada da alegria de viver que havia sido perdida, fato muito comum nos pacientes portadores de DC.

Por outro lado, embora a biópsia do intestino delgado ainda seja considerada absolutamente necessária para a confirmação diagnóstica da DC, a introdução dos testes sorológicos de rastreamento, a partir da década de 1980, em especial o Anticorpo Antitransglutaminase, trouxe uma enorme contribuição para identificar quais indivíduos devem ser submetidos ao procedimento da biópsia duodenal. Além disso, é fundamental enfatizar que estes testes passaram a ser utilizados para o rastreamento populacional, o que veio a permitir desvendar o que se convencionou denominar a parte submersa do “iceberg” da DC. Esta nova ferramenta laboratorial possibilitou estabelecer as taxas de prevalência da DC nas mais diversas comunidades, e, mais ainda, permitiu o conhecimento das formas atípicas e mesmo as assintomáticas da DC.            

Uma comprovação insofismável de que a DC não é rara no Brasil foi estabelecida pela tese de Mestrado do Biomédico Ricardo Palmero, que sob minha orientação, em 2007, incluiu 3000 indivíduos candidatos voluntários a doadores de sangue. Neste estudo realizou uma investigação com o objetivo de determinar a prevalência da DC na cidade de São Paulo com o emprego do Anticorpo Antitransglutaminase e com subsequente  confirmação diagnóstica pela biópsia duodenal, e que resultou positiva em 1,5% (45/3000) dos investigados (“High prevalence of celiac disease in Brazilian blood donors volunteers based on screening by IgA antitissue transglutaminase antibody” Palmero R., Fagundes-Neto, U et al. - European Journal of Gastroenterology and Hepatology 19: 43-9, 2007). Isto posto, ficou de forma cabalmente demonstrada que a DC não é uma enfermidade rara em nosso meio, muito ao contrário, e cuja prevalência é similar à de outros países do mundo ocidental.

Referências Bibliográficas

1-   Riznik P e cols.- JPGN 2021; 72:546-51.

2-   Husby S e cols. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70:141-56.

3-   Lebwohl B e cols. Lancet 2018; 391:70-81. 

4-   Kurppa K e cols. Lancet 2018; 2:133-43.

Má Absorção à frutose utilizando-se o teste do Hidrogênio no ar expirado

 Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN de janeiro de 2021, publicou um importante artigo de autoria de Allende, F. e cols., intitulado “Fructose Malabsorption in Chilean Children Undergoing Fructose Breath Test at a Tertiary Hospital” que a seguir passo a abordar em seus aspectos de maior relevância.

Introdução

A frutose é uma hexose que pode ser ingerida individualmente como o próprio monossacarídeo, formando parte da molécula da sacarose, ou mesmo com outros carboidratos. As principais fontes naturais da frutose estão presentes nas frutas, vegetais e no mel, porém, a frutose encontra-se em quantidade abundante nos carboidratos produzidos artificialmente, tais como, xarope de milho e nos alimentos dietéticos.

Estima-se que até 50% da população adulta seja incapaz de absorver uma sobrecarga de frutose acima de 25g por dia, a qual é digna de nota, considerando-se que o consumo médio da frutose pode alcançar 50g por dia ou até mesmo valores mais elevados. Investigações acerca da frequência da má absorção à frutose e seus sintomas associados em crianças são escassos. Um estudo realizado por Escobar e colaboradores, detectou que 54% das crianças que sofriam de dor abdominal, sem qualquer outra explicação, apresentaram teste do Hidrogênio positivo para má absorção à frutose. Vale ressaltar que 77% destas crianças demonstraram alívio dos sintomas com a utilização de uma dieta com baixos teores de frutose.

O objetivo primário deste estudo foi descrever a frequência da má absorção à frutose em pacientes abaixo de 18 anos de idade, e, em segundo lugar associar as características demográficas e clínicas com os resultados e a presença de sintomas.

Métodos

Desenho do Estudo

Trata-se de um estudo retrospectivo observacional de revisão do teste do Hidrogênio no ar expirado em crianças abaixo de 18 anos de idade, realizado em uma clínica de Santiago, Chile.

Teste do Hidrogênio no ar Expirado

Todos os testes foram realizados levando-se em consideração o mesmo protocolo, seguindo as clássicas  instruções internacionalmente validadas. O período de jejum foi requerido de acordo com a idade das crianças, a saber: 4 horas para as menores de 2 anos, 6 horas para as de 2-5 anos e 12 horas para as mais velhas. O teste foi realizado utilizando-se o equipamento QuinTronSCMicroLyzer (QT00130-M Milwaukee, WI). Uma amostra basal foi obtida, e então, foi feita a administração de uma solução de frutose à dose de 1g/kg de peso, até o valor máximo de 25g, dissolvida em 250ml de água, administrada oralmente ao paciente. Subsequentemente, amostras de ar expirado foram obtidas a cada 30 minutos, durante 180 minutos.        

Os níveis das curvas de Hidrogênio foram interpretados seguindo o consenso internacional, considerando má absorção à frutose no caso da ocorrência de uma elevação de pelo menos 20ppm do nível do Hidrogênio no ar expirado em relação ao valor basal.

Resultados

Foram realizados 273 testes correspondendo a 272 pacientes, 53,3% deles eram do sexo feminino. A idade mediana foi 7 anos, as meninas eram mais velhas que os meninos, 7 anos versus 6 anos, respectivamente. 

Frequência de má absorção à frutose

Cento e oitenta e três testes (67%) mostraram-se compatíveis com má absorção à frutose. A mediana do nível basal de Hidrogênio foi 6ppm e naqueles pacientes cuja curva mostrou-se alterada, a mediana do pico do nível de Hidrogênio foi 44ppm (variação 40-88ppm) (Figura 1). 

Relação entre dados demográficos e resultados do teste

Não houve diferença significativa no resultado do teste levando-se em consideração o sexo das crianças. Os pacientes que apresentaram má absorção à frutose apresentavam mediana de 5 anos idade (variação 4-8 anos) versus 8 anos (variação 6-13 anos) naqueles que apresentaram teste normal (p<0,001). Quando os pacientes foram classificados de acordo com a idade, os <6 anos versus ≥6 anos, 81,6% dentre os menores de 6 anos, apresentaram má absorção à frutose em comparação a 57,2% daqueles ≥6 anos (p<0,001). 

Relação entre os sintomas intra-teste e os resultados dos testes 

Neste grupo estudado 269 pacientes (98,9%) apresentaram pelo menos 1 dos sintomas pesquisados, a saber: flatulência (83,85%), dor abdominal (73,9%), diarreia (43,8%), ou náusea  (11,8%). A relação entre os sintomas clínicos e os resultados   do teste está descrita na Tabela 1, salientando-se que a frequência de náusea mostrou-se ser significantemente menor nos pacientes com má absorção à frutose em comparação com aqueles que apresentaram teste normal 7,1% versus 20,2%, respectivamente (p=0,003).

Considerando-se os sintomas apresentados durante a realização dos testes, no total, 31,6% dos pacientes apresentaram pelo menos um sintoma, a saber: dor abdominal (20,9%), flatulência (13,9%), náusea (4,4%) e diarreia (1,8%). Vale salientar que apenas os pacientes que apresentaram má absorção à frutose sofreram diarreia durante a realização dos testes  (5 pacientes).

Discussão

No presente trabalho foi encontrada uma alta frequência de má absorção à frutose, nesta amostragem, com pacientes pediátricos sintomáticos (67%). Pacientes menores de 6 anos (81,3%) e aqueles que não apresentaram náuseas, foram os que demonstraram maior probabilidade para teste positivo. A má absorção à frutose deve ser considerada na investigação de crianças com dor abdominal, flatulência e/ou diarreia crônica, especialmente naquelas menores de 6 anos de idade.

Meus Comentários

A má absorção à frutose e sua consequente intolerância que pode se manifestar com flatulência, distensão abdominal e diarreia, trata-se de uma entidade clínica raramente descrita  em passado recente, e que tem sido cada vez mais frequentemente observada em crianças e adultos. Este fato passou a ocorrer devido à sua inclusão como edulcorante nos mais diversos produtos industrializados, como alternativa à sacarose, visto que sua produção se tornou mais barata que a da sacarose. A frutose, por ser o carboidrato de sabor mais doce dentre todos os outros carboidratos, tem sido frequentemente adicionada aos sucos de frutas artificialmente industrializados, confeitos e guloseimas.

A frutose, quando presente no lúmen do intestino delgado, é transportada através do epitélio intestinal por um mecanismo de transporte facilitador denominado GLUT5, o qual apresenta uma alta afinidade pela frutose para carregar este monossacarídeo através da membrana apical do enterócito. Vale enfatizar que este mecanismo apresenta um fator limitante na sua capacidade absortiva. Por outro lado, a frutose também pode ser absorvida de forma eficiente quando está presente em concentração equimolar com a glicose, como ocorre na composição da sacarose, por um mecanismo denominado draga do solvente, através das junções firmes dos enterócitos. Entretanto, quando a concentração de frutose, em determinados alimentos, encontra-se presente em excesso de glicose, como por exemplo, condição frequentemente observada no mel, sucos como de maçã, pera e uva, entre outros alimentos, isto pode provocar má absorção e/ou intolerância à frutose em certos indivíduos. Em 2013, nós tivemos a oportunidade de descrever pela primeira vez no nosso meio a má absorção à frutose utilizando o teste do Hidrogênio no ar expirado em um grupo de crianças portadoras de transtornos digestivos funcionais, a saber “Fructose malabsorption in children with functional digestive disorders” (Lozinsky A, Boé C, Palmro R and Fagundes-Neto U - Arquivos de Gastroenterologia 2013; 50:226-230). Desde esta data tenho observado com elevada frequência, conforme pode-se constatar nas figuras abaixo (Figuras 2-3), em crianças e adultos, manifestações de intolerância à frutose. Entretanto, é importante enfatizar que a intolerância à frutose é situação clínica que não traz consequências nefastas aos pacientes, ademais de afetar a qualidade de vida do paciente.

 

Figura 2- Paciente intolerante à frutose 60 minutos após ingerir solução aquosa de frutose durante a realização do teste do Hidrogênio no ar expirado.

Figuras 3- Menina intolerante à frutose antes e após a introdução de uma dieta com baixo teor de frutose.

A partir da obtenção da história clínica basta confirmar a suspeita diagnóstica por meio do Teste do Hidrogênio no ar expirado, e, isto posto, recomendar a diminuição do teor da frutose na dieta do paciente, pois, uma vez eliminada a causa o efeito indesejado desaparecerá.         

Referências Bibliográficas

1-  Aliiende, F e cols. JPGN 2021;72:e1-e3).

2-  Escobar MA Jr e cols. JPGN 2014;58:498-501.

3-  Wilder-Smith CH e cols. Gastroenterol 2018;155:1034.e6-44.

4-  Wilder-Smith CH e cols. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:1094-106.