Intolerância à Lactose: História, Genética, Prática Clínica, Diagnóstico e Tratamento (Parte 1)

Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo

(I-Gastroped)

·        História e Genética

O leite é um produto específico e exclusivo da secreção das glândulas mamárias e a principal fonte alimentar dos mamíferos durante o período do aleitamento.

Figura 1- Amostras de leite humano: 1- frasco à esquerda mostra o chamado “leite jovem”, com baixa concentração de gordura, produzido nos primeiros minutos da lactação; 2- frasco à direita mostra o chamado “leite maduro” com elevada concentração de gordura, produzido após alguns minutos da lactação.

O leite é o responsável pelo fornecimento dos macronutrientes: proteínas, gorduras e carboidratos. Além de fornecer energia e matéria plástica, também é fonte rica em micronutrientes, tais como: Cálcio, Potássio, Fósforo, Riboflavina, Vitaminas Lipo e Hidrossolúveis.

Figura 2- Aleitamento natural exclusivo é recomendado durante os 6 primeiros meses de vida do lactente.

O principal carboidrato do leite é a Lactose, a qual lhe confere um sabor levemente adocicado. A Lactose, Saccharum lactis, é um dissacarídeo (ß-galactosil-1,4-glicose) constituído pelos monossacarídeos glicose (ᾀ-d–glicose) e galactose (ß-d-glicose).

Figura 3- Fórmula química da Lactose.

A Lactose somente é encontrada na natureza como produto específico da secreção da glândula mamária e é praticamente a única fonte de carboidratos dos lactentes durante o período de aleitamento natural exclusivo.

Figura 4- Representação esquemática da anatomia da glândula mamária.

CI- Tecido conjuntivo; PS- Porções secretoras; DE- ducto excretor

Figura 5- Desenho da histologia da glândula mamária em microscopia óptica comum, aumento médio e coloração hematoxilina/eosina.

A Lactose desde um ponto de vista evolutivo possui 100 milhões de anos. Foi descoberta por Bartoletus, em 1633, em Bolonha, mas sua síntese química somente foi obtida em 1927 por Haworth e cols., nos EUA.

A concentração de Lactose no leite dos mamíferos apresenta uma considerável variabilidade entre as diferentes espécies, e mantém uma relação inversamente proporcional com as concentrações de proteínas e gorduras.

A maior concentração de Lactose é verificada no leite humano (7g/100ml), enquanto que nos outros mamíferos dos quais se ordenha o leite para consumo humano (vaca, ovelha e cabra) a concentração da Lactose encontra-se ao redor de 5g/100ml.

Figura 6- Composição química do leite de diversos mamíferos.

A Foca, Zalphus californianos, constitui uma exceção entre os mamíferos, posto que seu leite não possui Lactose e nenhum outro carboidrato.

Figura 7- Focas que habitam a cidade de Valdivia, sul do Chile, em píer ao ar livre especialmente construído às margens do rio Valdivia. 

·  Lactose e Lactase: uma relação fundamental substrato/enzima

A Lactose possui uma estrutura química complexa e, portanto, não pode ser absorvida em seu estado natural. A Lactose necessita ser hidrolisada em seus monossacarídeos constituintes: Glicose e Galactose.

Estes monossacarídeos são absorvidos por transporte ativo através dos enterócitos para a corrente sanguínea seguindo até o fígado, onde são devidamente metabolizados. 

Figura 8- Composição química da Lactose e dos seus monossarideos constituintes: Glicose e Galactose.

A digestão da Lactose é realizada por uma enzima específica denominada Lactase, que é uma ß-galactosidase, presente nas microvilosidades dos enterócitos. A produção da Lactase é determinada por um gene regulador autossômico recessivo, localizado no cromossoma 2, de baixa expressão do RNA-m, que reduz a síntese da Lactase, denominado LAC*R.

 

Figura 9- Ultramicrofotografia em microscopia eletrônica de transmissão evidenciando à esquerda um enterócito e à direita, em maior aumento, o detalhe das microvilosidades, a região mais externa do enterócito, aonde está presente a Lactase.

Figura 10- Representação esquemática da produção da Lactase.

•      Elevada Prevalência da Deficiência de Lactase

Até meados do Século XX, a deficiência da Lactase não fazia parte dos conhecimentos médicos, e, portanto, os transtornos gastrointestinais descritos em adultos, após o consumo de leite e derivados, não eram cientificamente compreendidos.

Dahlqvist e cols., na década de 1960, comprovaram a existência da atividade enzimática da Lactase por meio da sua determinação bioquímica na mucosa do intestino delgado.

A partir das décadas de 1960-70 inúmeras pesquisas, em diferentes centros do globo terrestre, passaram a demonstrar que o desaparecimento da atividade da Lactase, na vida adulta, é uma condição comum nos seres humanos e demais mamíferos.

A Lactase atinge atividade máxima durante o período de amamentação e é seguida por uma progressiva diminuição até alcançar níveis muito baixos ou mesmo deixar de existir a partir do 5° ano de vida e que se estende pela vida adulta.

Figura 11- Representação esquemática da atividade da Lactase no intestino do rato durante o período de gestação,  após o nascimento, e seu decréscimo logo após o desmame, que se dá em 2 semanas, até a vida adulta.

A deficiência de Lactase ontogeneticamente determinada está fortemente ligada a grupos étnicos, a saber: 80 a 100% ameríndios, 60 a 100% judeus, afro-americanos, árabes e asiáticos, 70% indianos e, 50 a 80% hispânicos e centro-sul da europeus.  

Figura 12- Nativos Quechuas do altiplano peruano em Cuzco na sua festa anual, são intolerantes à Lactose na vida adulta.

Figura 13- Nativa Maia habitante de Chichicastenango cidade localizada nas montanhas distante cerca de 400 km da cidade de Guatemala, etnia intolerante à Lactose na vida adulta.

Figura 14- Índios brasileiros habitantes do Parque Indígena do Xingu, a despeito da prática do aleitamento natural exclusivo por tempo proplongado de forma universal, são intolerantes à Lactose na vida adulta.

Atualmente está bem estabelecido que cerca de 75% (5,25 bilhões) da população mundial apresenta um declínio da atividade da Lactase na vida adulta, o qual é ontogeneticamente determinado, e é denominado “Hipolactasia do tipo adulto”.

A “Hipolactasia do tipo adulto” pode acarretar má digestão e consequentemente má absorção e/ou intolerância à Lactose.

Figura 15- Mapa mundial do percentual de prevalência da intolerância à Lactose na vida adulta.

O teste do Hidrogênio no ar expirado: sua consolidação como método eficiente, não invasivo, de avaliação da função digestivo-absortiva

Ulysses Fagundes Neto

Introdução

No passado, acreditava-se que o pulmão fosse um órgão apenas responsável pela respiração e, portanto, tinha-se o conceito de que somente Oxigênio (O2) e Dióxido de Carbono (CO2) pudessem ser dosados no ar expirado. Atualmente, porém, sabe-se que o ar expirado dos pulmões contém mais de 2000 substâncias distintas, e que, além da respiração, os pulmões apresentam uma função adicional, qual seja a excreção de substâncias voláteis, o que tornou os pulmões reconhecidamente como “órgãos excretores” de gases que se encontram dissolvidos no sangue. Uma destas inúmeras substâncias voláteis excretadas pelos pulmões é o Hidrogênio (H2), o qual pode ser facilmente medido com a utilização de um equipamento manual de teste respiratório (Figura 1).

Figura 1- Referência Ledochowiski M. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

O ser humano sadio em jejum e em repouso não elimina H2 porque o seu metabolismo não produz este gás, o qual somente é gerado durante o metabolismo anaeróbio. Considerando que o organismo humano em repouso não possui metabolismo anaeróbio, o H2 produzido e excretado pelos pulmões deve ter origem nas bactérias anaeróbias e, como se sabe, o trato digestivo alberga um número elevado de bactérias, que são predominantemente anaeróbias e que produzem grandes quantidades de H2. De fato, a concentração de bactérias, em especial as anaeróbias, alcança no íleo terminal e no intestino grosso valores de até 10(15) colônias/ml. Por outro lado, no duodeno e nas porções superiores do jejuno, praticamente não ocorre colonização por bactérias anaeróbias, encontrando-se apenas bactérias aeróbias, consideradas residentes das vias aéreas superiores e resistentes à barreira bactericida ácida gástrica, na concentração de até 10(4) colônias/ml. Portanto, pode-se assumir, com boa margem de segurança, que o H2 expirado pelos pulmões dos seres humanos em repouso é produzido, quase que exclusivamente, pelo metabolismo bacteriano dos anaeróbios que colonizam o íleo e o intestino grosso. Desta forma, pode-se afirmar que, em condições normais, o H2 mensurado no ar expirado diz respeito à quantidade da atividade metabólica das bactérias anaeróbias presentes no trato digestivo, em particular, no íleo e no intestino grosso. Entretanto, em situações patológicas, como por exemplo, na síndrome do “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado”, a concentração de bactérias anaeróbias torna-se predominante no intestino delgado e pode alcançar valores superiores a 10(4) colônias/ml. As bactérias anaeróbias têm preferência para metabolizar os carboidratos, os quais, como parte da reação de fermentação, são “quebrados” dando a formação de ácidos graxos de cadeia pequena, CO2 e H2 (Figura 2).

Figura 2- Referência Eisenmann & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Uma grande parte do CO2 permanece na luz do intestino e é responsável pela sensação de flatulência, enquanto que os ácidos graxos de cadeia pequena exercem efeito osmótico atraindo água para o interior do lúmen intestinal, causando diarréia. O H2 produzido no intestino atravessa a parede intestinal, cai na circulação sanguínea, é transportado até os pulmões e, finalmente, é eliminado pela respiração como parte do ar expirado. A concentração de H2 expirada pode, portanto, ser facilmente mensurada em partes por milhão (ppm) por técnica não invasiva, por um equipamento de uso manual. A concentração do H2 mensurado na expiração é sempre um reflexo da massa de bactérias e da atividade metabólica bacteriana no trato digestivo. O momento no qual a concentração de H2 no ar expirado se eleva durante a realização do teste respiratório fornece uma indicação em qual região do intestino se deu a fermentação.

Normas para a realização do teste do H2 no ar expirado

Cada teste deve sempre se iniciar obtendo-se a amostra de jejum para a mensuração do H2 no ar expirado. Vale ressaltar que o paciente deve estar em jejum pelo período de ao menos 4 horas (porém 8 horas é o ideal). Após a mensuração do valor basal de jejum, o qual deve na imensa maioria dos casos ser inferior a 5 partes por milhão (ppm) (não deve ser superior a 10 ppm), o teste respiratório pode começar. O paciente deve ingerir o conteúdo de uma solução aquosa diluída a 10% do carboidrato que se deseja testar a tolerância e/ou absorção à dose de 2 gramas/kg de peso para os dissacarídeos (Lactose, Maltose e Sacarose) e à dose de 1 grama/kg de peso para os monossacarídeos (Glicose, Frutose e Galactose). A dose máxima para quaisquer dos carboidratos a serem testados não deve ultrapassar 25 gramas. Após a obtenção da amostra de jejum e da ingestão da solução aquosa, contendo o carboidrato a ser testado, amostras de ar expirado devem ser obtidas aos 15, 30, 60, 90 e 120 minutos. Caso o teste seja realizado com Lactulose (a dose é fixa de 20 gramas diluídas a 10% em água), para pesquisa de “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado”, deve-se acrescentar uma coleta de amostra do ar expirado aos 45 minutos após a amostra de jejum. Vale salientar que a Lactulose é um dissacarídeo sintético (Frutose-Galactose) não absorvível que exerce efeito osmótico e que, portanto, pode provocar sintomas após sua ingestão, tais como, flatulência, cólicas e diarréia, os quais costumam desaparecer pouco tempo depois do término do teste.

Interpretação do Teste do H2 no ar expirado

A interpretação do resultado do teste do H2 no ar expirado baseia-se em 2 fatores cruciais, a saber: 1- a concentração em ppm do Hidrogênio expirado e 2- o aparecimento de sintomas após a realização do teste de sobrecarga.

1- Teste Normal: No caso de haver suficiência digestivo-absortiva, não deverá ocorrer aumento significativo da concentração de H2 no ar expirado (elevação inferior a 10 ppm sobre o nível de jejum) e nem tampouco referência a manifestações clínicas. Desta forma o teste deve ser considerado Normal (Figura 3).

Figura 3- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Caso surjam sintomas clínicos e a concentração de H2 no ar expirado for inferior a 20 ppm, trata-se de um não produtor de H2, o que pode ocorrer em até 5% dos indivíduos testados. Nesta circunstância, para se estabelecer um diagnóstico de segurança deve ser realizado o teste com Lactulose, posto que este dissacarídeo é sempre fermentado, e, se ainda assim não houver elevação da concentração de H2 no ar expirado pode-se assumir com segurança tratar-se de um não produtor de H2.

2- Teste Anormal: A elevação da concentração de H2 acima de 20 ppm sobre o nível de jejum a partir dos 60 minutos depois da ingestão do carboidrato é considerado um teste Anormal (Figura 4) caracterizado como “má absorção” e, caso concomitantemente surjam sintomas, deve-se agregar o diagnóstico de “intolerância”.

  

Figura 4- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Por outro lado, caso ocorra um aumento significativo do H2 no ar expirado a partir dos 60 minutos, mas não surjam sintomas deve-se, nesta circunstância, utilizar a denominação “má absorção” para o teste bioquímico, mas do ponto de vista clínico não ocorreu “intolerância” (Figura 5).

Figura 5- Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2: 1-9, 2008.

Usualmente deve ser possível alcançar o pico máximo do aumento do H2 no ar expirado aos 60 minutos, ou ainda melhor, aos 90 minutos, porque pode tardar esse tempo para que o carboidrato não absorvido alcance o intestino grosso. Caso o valor do H2 no ar expirado seja superior a 10 ppm e inferior a 20 ppm, o teste deve ser considerado como limítrofe anormal. Além disso, outro fator também deve ser levado em consideração, pois se houver uma elevação da concentração de H2 acima de 10 ppm sobre o nível de jejum dentro dos primeiros 30 minutos do teste, este valor é indicativo de “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado”. Essencialmente há 2 possibilidades para a ocorrência deste perfil particular do H2 no ar expirado, a saber:

1- a curva mostra um perfil de 2 picos de elevação do H2 no ar expirado, ou seja, 1 deles nos primeiros 30 minutos do teste seguido de uma diminuição na concentração do H2, o qual é seguido por nova elevação após os 60 minutos. Este comportamento do teste indica que há “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado” associado a preservação da válvula íleo-cecal e também que as bactérias presentes nas porções altas do intestino delgado foram capazes de metabolizar a substância testada. O segundo pico demonstra que a maior porção da substância testada não foi absorvida e que, portanto, foi fermentada no intestino grosso (má absorção) (Figura 6).

Figura 6- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2:1-9,2008.

Caso o paciente, durante a realização do teste, decorridos menos de 60 minutos após a ingestão da substância testada, vier a apresentar sintomas e que estes rapidamente venham a desaparecer, isto indica que as queixas se devem mais provavelmente ao “Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado” do que à má absorção da substância testada.

2- a curva mostra um pico precoce, antes dos 60 minutos após a ingestão da substância testada, o qual se mantem pelo menos em 20 ppm acima do valor basal, sem apresentar uma queda no valor do H2 no ar expirado, até os 90 minutos. Esta curva apresenta um “quase” perfil de 2 picos, sem que ocorra o “vale” entre o primeiro e segundo picos (Figura 7).

Figura 7- Referência Eisenmann A. & cols. Journal of Breath Research 2:1-9, 2008

Neste caso deve-se interpretar que houve um refluxo do fluido do intestino grosso para o íleo em virtude de uma hipotonia da válvula íleo-cecal.

Tipos de testes do H2 no ar expirado

Na verdade, qualquer carboidrato, tais como os monossacarídeos (Glicose, Frutose e Galactose), dissacarídeos (Sacarose, Maltose e Lactose) e mesmo polissacarídeos, álcool-açúcares, e o dissacarídeo sintético Lactulose, não absorvível (Galactose-Frutose). Os tipos de teste do H2 no ar expirado mais indicados estão representados na Tabela 1.

Tabela 1

Principais tipos de teste do H2 no ar expirado para avaliar a função digestivo-absortiva:

1- Lactose; 2- Glicose; 3- Frutose; 4- Lactulose

As principais indicações do teste do H2 no ar expirado estão apontadas na Tabela 2.

Tabela 2

Principais indicações para a realização do teste do H2 no ar expirado:

1- Síndrome de Má absorção;

2- Síndrome do Intestino Irritável;

3- Intolerância à Frutose (dôces, frutas e Mel);

4- Investigação de meteorismo e Flatulência; 5- Monitoração da Doença Celíaca;

6- Doença Inflamatória Intestinal;

7- Deficiência Primária ou secundária de Lactase;

8- Intolerância à Lactose ;

9- Diarréia Crônica

Teste de sobrecarga com Lactulose

Como anteriormente referido, a Lactulose é um dissacarídeo sintético composto por Galactose-Frutose, portanto não absorvível, visto que o intestino humano não possui nenhuma dissacaridase capaz de hidrolisar este carboidrato, e, como conseqüência, a Lactulose é sempre fermentada. Neste caso deve-se utilizar 20 gramas do carboidrato diluído em solução aquosa a 10%. As indicações para a realização do teste com Lactulose estão discriminadas na Tabela 3.

Tabela 3

Principais indicações para a realização do teste do H2 no ar expirado com Lactulose:

1- Determinação do tempo de trânsito oro-cecal;

2- Constipação;

3- Síndrome do Sobrecrescimento Bacteriano no Intestino Delgado

Todos estes testes, individualmente ou em conjunto, para se avaliar o perfil da função digestivo-absortiva ou o tempo de trânsito oro-cecal estão disponíveis para atendimento aos pacientes no Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo.

IGASTROPED tel.: (11) 98842.7324 (Contato Tatianne Rocha)