Colite Alérgica: a evolução clínica de uma enfermidade de caráter transitório com forte evidência de herança genética (2)

Resultados

Todos os pacientes, por ocasião da primeira consulta, a despeito da queixa de sangramento retal, encontravam-se em bom estado geral, hidratados, sem aparentar estado de toxemia e sem febre (Quadros 1 e 2).

Quadro 1- Principais características clínicas, nutricionais e laboratoriais dos 3 lactentes pertencentes à Família 1.

Quadro 2- Principais características clínicas, nutricionais e laboratoriais dos 2 lactentes pertencentes à Família 2.


Todos os pacientes foram submetidos ao teste de desencadeamento com fórmula láctea nas idades que variaram de 11 a 18 meses. Nesta ocasião todos os pacientes apresentaram tolerância à fórmula láctea utilizada. O teste foi realizado sob supervisão médica restrita, de acordo com os critérios de Nowak-Wegrzyn e cols. (16), como segue: em um primeiro momento foi oferecida a quantidade de 20 ml da fórmula láctea e aguardado um período de 45 minutos de observação. No caso de não haver  ocorrido qualquer manifestação clínica sugestiva de alergia foi autorizada a oferta da fórmula láctea ad libitum e solicitado aos familiares que mantivessem observação criteriosa quanto à possibilidade do surgimento de reações adversas de longo prazo.  

Após o teste de desencadeamento com fórmula láctea e a respectiva liberação do uso de leite e derivados na dieta, os pacientes foram seguidos clinicamente por um período que variou de 18 (mínimo) a 33 (máximo) meses, em média 26 meses. Durante todo este período de acompanhamento nenhum paciente apresentou quaisquer manifestações clínicas relacionadas a processo inflamatório colônico.

A cultura de fezes e a pesquisa parasitológica nas fezes resultaram negativas em todos os pacientes.

Família 1

VCA – sexo masculino, 6 meses de idade, com história de diarréia com sangue vivo e muco há 20 dias, em aleitamento materno exclusivo. Ambos os pais referiam antecedentes de rinite alérgica. Ao exame físico encontrava-se em bom estado geral com ganho pondero-estatural adequado, Peso= 9615 g e Comprimento= 71 cm, evidenciando lesões eczematosas na face e retro-auriculares, e proctite (fissura anal às 6 horas). A colonoscopia revelou presença de fissuras anais, aspecto de hiperplasia nodular linfóide e ulcerações colônicas, especialmente no colon direito (Figura 1).
Figura 1- Mucosa colônica evidenciando ulceração (A - B e D) e nódulos linfóides (C).

A microscopia revelou processo inflamatório com esboço de granuloma, hiperplasia nodular linfoide e infiltrado eosinofílico com mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento. Foi levantada a suspeita de alergia alimentar e doença inflamatória intestinal pela presença do esboço de granuloma. A mãe foi orientada a realizar dieta de exclusão do leite de vaca e derivados e soja, associada à dieta do desmame isenta de leite de vaca e derivados e soja; o paciente foi medicado com dexametasona durante 4 semanas. Foram realizados os seguintes exames laboratoriais: α1 anti-tripsina fecal: 4,1 mg/g, p-ANCA: não reagente, ASCA: não reagente. A evolução clínica foi favorável com desaparecimento dos sintomas. Aos 8 meses foi suplementado com fórmula à base de hidrolisado protéico extensamente hidrolisado (Alfaré, Nestlé) com boa aceitação. Aos 18 meses foi realizado teste da α1 anti-tripsina fecal: 0,8 mg/g e desencadeamento com fórmula láctea o qual foi bem sucedido.

LBRA – sexo masculino, 4 meses de idade, com história de diarréia há 1 mês e sangramento retal há 3 dias. Recebeu aleitamento materno exclusivo até 40 dias de vida quando passou a receber fórmula láctea inicialmente com boa aceitação. Após 40 dias do uso da fórmula láctea iniciou quadro de diarréia caracterizada por fezes líquidas e aumento no número das evacuações e 3 dias antes da primeira consulta surgiu sangramento retal. Ao exame físico encontrava-se em bom estado geral, Peso= 6855 g e Comprimento= 66 cm, palidez cutânea ++, proctite (fissuras anais às 5 e 7 horas). A colonoscopia demonstrou presença de hiperemia da mucosa com microerosões e sangramento espontâneo à passagem do colonoscópio. A microscopia revelou a existência de colite focal ativa com permeação epitelial por neutrófilos (Figura 2).
 

Figura 2- Microfotografia da mucosa colônica evidenciando erosão do epitélio, aumento do infiltrado linfo-plasmocitário na lâmina própria, diminuição do conteúdo de muco das glândulas crípticas e presença de polimorfonucleares no interior da glândula críptica (seta).

Foi considerada a hipótese de colite alérgica e introduzida fórmula à base de mistura de aminoácidos (Neocate, Danone) e dexametasona (4 semanas), o que resultou em desaparecimento dos sintomas. A partir dos 6 meses foi introduzida dieta do desmame isenta de leite de vaca e derivados e soja. Aos 11 meses, como estivesse assintomático e por ter iniciado a recusar a fórmula de aminoácidos foi realizado o desencadeamento com fórmula láctea com sucesso.

FEBP- sexo masculino, 40 dias de vida, com história de cólicas intensas e sangue nas fezes há 5 dias, em aleitamento natural exclusivo. Ao exame físico encontrava-se em bom estado geral, Peso= 4695 g e Comprimento= 55 cm, e proctite (fissura anal às 4 horas). A retoscopia mostrou microulcerações e hiperemia da mucosa retal (Figura 3). A microscopia revelou a presença de infiltrado eosinofílico superior a 20 eosinófilos por campo de grande aumento (Figura 4).

Figura 3- Mucosa colônica friável com sangramento espontâneo à passagem do colonoscópio e microulcerações superficiais.

Figura 4- Microfotografia da mucosa colônica evidenciando infiltrado eosinofílico permeando o epitélio, na lâmina própria e nas glândulas crípticas.

Inicialmente o paciente foi mantido em aleitamento natural exclusivo tendo sido recomendada dieta isenta de leite de vaca e derivados e soja para a mãe. Como a mãe tivesse cometido transgressões à dieta os sintomas de sangramento retal persistiram, e, portanto, aos 3 meses de vida foi espontaneamente suspensa a lactação. A partir desta data foi introduzida fórmula à base de hidrolisado protéico extensivamente hidrolisado (Alfaré, Nestlé) e os sintomas desapareceram totalmente dentro dos próximos 3 dias. A partir dos 6 meses de idade foi introduzida dieta do desmame isenta de leite de vaca e derivados e soja, com boa aceitação e sem quaisquer intercorrências. Aos 12 meses foi realizado teste de provocação com fórmula láctea com sucesso.      

Família 2

STBP- sexo feminino, 5 meses de idade, com história de cólicas intensas e eczema retro-auricular desde os 45 dias de vida. Recebeu aleitamento natural exclusivo até os 3,5 meses e a mãe referia que os sintomas se acentuavam quando ela fazia ingestão de leite de vaca, ovos e chocolate. Ambos os pais com antecedentes alérgicos. Ao exame físico a paciente encontrava-se em bom estado geral, Peso= 6585 g e Comprimento= 63 cm, palidez cutâneo-mucosa ++, Hemoglobina= 8,5 g%. A colonoscopia revelou a presença de hiperemia da mucosa e aspecto de hiperplasia nodular linfóide. A microscopia evidenciou congestão vascular da mucosa e hiperplasia nodular linfóide (Figura 5).

Figura 5- Mucosa colônica evidenciando nódulos linfóides hipereplásicos em grande quantidade.

Inicialmente foi introduzida fórmula à base de hidrolisado protéico e ferroterapia 5 mg/kg/dia; porém como as manifestações clínicas persistissem esta fórmula foi substituída por outra à base de mistura de aminoácidos (Neocate, Danone) com boa aceitação e desaparecimento dos sintomas. Aos 7 meses encontrava-se assintomática, Hemoglobina= 9,5 g% e pesquisa de sangue oculto nas fezes negativa. Aos 12 meses foi introduzida dieta sólida isenta de leite de vaca e derivados e soja com boa aceitação. Aos 18 meses foi realizado teste de provocação com fórmula láctea com boa aceitação.

SVBP- sexo feminino, 3,5 meses de idade, com história de sangramento retal há 20 dias, na vigência de aleitamento natural exclusivo. Ao exame físico apresentava-se em bom estado geral, Peso= 5365 g, Comprimento= 59 cm, palidez cutânea ++, Hemoglobina= 10 g%. A colonoscopia revelou friabilidade da mucosa e microulcerações colônicas. A microscopia evidenciou a existência de colite eosinofílica (mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento). A mãe foi orientada a fazer dieta de exclusão de leite de vaca e derivados, soja, ovos, frutos do mar, frutos oleaginosos, amendoim, tendo havido regressão do sangramento retal. Porém, após a ingestão repetida de côco (doce de côco) ocorreu recidiva do sangramento retal. Nesta ocasião a mãe decidiu suspender o aleitamento natural e, então, foi introduzida fórmula à base de mistura de aminoácidos (Neocate, Danone), dexametasona durante 10 dias e ferroterapia 5 mg/kg/dia. A evolução mostrou-se favorável até os 6 meses quando foi introduzido complemento com dieta sólida à base de mistura de aminoácidos (Neocate semi-solid food, Danone). Entretanto, esta dieta continha óleo de côco e após 8 dias de sua introdução surgiu uma reação eczematosa nos membros superiores e inferiores (Figura 6), a qual foi atribuída à presença de possível fração peptídica de côco nesta formulação dietética.

Figura 6- Foto da mão direita mostrando forte reação eritematosa e edema em virtude da reação alérgica à dieta sólida contendo gordura de côco.

Diante disto, a dieta sólida foi suspensa e as lesões cutâneas desapareceram dentro de uma semana.  Em razão dessa intercorrência a paciente foi mantida exclusivamente com fórmula à base de mistura de aminoácidos até completar 12 meses de idade. Nesta ocasião foi introduzida dieta sólida isenta de leite de vaca e derivados, soja e côco, com boa aceitação. Aos 18 meses foi realizado teste de provocação com fórmula láctea com boa aceitação.

Colite Alérgica: a evolução clínica de uma enfermidade de caráter transitório com forte evidência de herança genética (1)

Prólogo

Em um passado não muito remoto, mais especificamente na década de 1980 (Fagundes Neto U, Viaro T e Patrício FRS. Enteropatia induzida por intolerância às proteínas do leite de vaca e dasoja: critérios diagnósticos. Revista Paulista de Medicina 105; 166-71, 1987) publiquei um artigo a respeito da minha experiência sobre alergia Alimentar. Naquela ocasião, em minha casuística aproximadamente 80% dos pacientes apresentavam manifestações clínicas compatíveis com Síndrome de Má Absorção, caracterizada por diarreia crônica, perda de peso, parada do ritmo de crescimento e importante agravo do estado nutricional (Figuras 1-2-3-4-5).
Figura 1- Paciente portador de Enteropatia por Alergia Alimentar no momento da primeira consulta. Notar o agravo nutricional caracterizado por visível emagrecimento, hipotonia e hipotrofia da musculatura do abdome e dos membros inferiores. 

Figura 2- Resultado dos testes de avaliação da função digestivo-absortiva no grupo de pacientes com Enteropatia por Alergia Alimentar evidenciando nítido comprometimento em relação aos valores normais.

Figura 3- Diferentes graus de atrofia vilositária nos pacientes portadores de Enteropatia por Alergia Alimentar inclusive alguns deles apresentando atrofia vilositária sub-total como mostrada na figura da biópsia do intestino delgado.
Figura 4- Evidente recuperação da função digestivo-absortiva e morfológica do intestino delgado após a introdução de dieta à base de fórmula de hidrolisado protéico extensivamente hidrolisada.



Figura 5- Paciente da figura 1 após a recuperação clínica e nutricional.


Os 20% restantes dos pacientes apresentavam manifestações de Colite, caracterizada por sangramento retal de maior ou menor monta, porém sem significativa repercussão sobre o estado nutricional. Entretanto, passadas aproximadamente 3 décadas, os casos de Alergia Alimentar com manifestação de Síndrome de Má Absorção praticamente desapareceram, por outro lado, emergiram de forma impressionante os casos de Colite. Qual a razão para que houvesse essa radical mudança no caráter clínico da Alergia Alimentar permanece sem uma clara resposta convincente. No entanto, sabe-se que uma vasta gama de enfermidades alérgicas e autoimunes vem sofrendo significativas modificações nas suas formas de apresentação, e ao que tudo indica, fenômenos epigenéticos (influência do meio ambiente sobre a carga genética) têm uma parcela bastante importante de responsabilidade nestas mudanças de comportamento, que estão sendo descritas em todas as partes do universo. Em consonância com as alterações observadas nas formas de apresentação da Alergia Alimentar passo a descrever um dos múltiplos aspectos interessantes desta entidade clínica, cuja incidência tem aumentado globalmente, ou seja, a apresentação de Colite Alérgica em 2 grupos familiares distintos de primos entre si, o que para mim evidencia mais uma nuance de caráter específico, ou seja, um significativo componente de herança genética envolvendo esta enfermidade.

Introdução

Colite é uma designação genérica para caracterizar processos inflamatórios, de distintas etiologias, que afeta o intestino grosso acarretando lesões microscópicas características, não necessariamente associadas a alterações macroscópicas (Figura 6) (1).
Figura 6- Biópsia retal caracterizando Colite, no caso por Alergia Alimentar, com solução de continuidade do epitélio retal, aumento significativo do infiltrado inflamatório na lâmina pr´pria, diminuição do conteudo de muco das glândulas crípticas e presença de abscesso críptico, pela presença de neutrófilos polimorfonucleares no interior da crípta.

As principais causas de colite na infância abrangem um grupo heterogêneo de etiologias, a saber: infecciosa, parasitária, alérgica, enfermidade inflamatória e enfermidade autoimune (2).

Alergia alimentar é uma reação adversa aos alimentos mediada por mecanismos imunológicos, IgE mediados ou não. Colite Alérgica, também denominada proctocolite eosinofílica induzida por alimentos (3), é um tipo de alergia que pertence ao grupo de hipersensibilidade alimentar não mediada por IgE. O mecanismo fisiopatológico ainda não foi totalmente identificado, porém, sabe-se que envolve a presença de linfócitos CD8, bem como linfócitos do tipo TH-2 e infiltrado eosinofílico em todas as camadas da mucosa colônica (4). Além disso, a presença de células de memória circulantes reveladas por testes positivos de transformação linfocítica sugere o envolvimento de células T na patogênese desta entidade, associada à secreção de fator de necrose tumoral α pelos linfócitos ativados (5).

 

O começo da enfermidade se dá nos primeiros meses da vida, mais freqüentemente no primeiro semestre, sem provocar agravos de monta sobre o estado nutricional (6), mas em alguns casos devido à sensibilização intra-útero pode ocorrer manifestação clínica dentro das primeiras semanas (7).

A manifestação clínica mais florida e frequente é a ocorrência de cólicas, de intensidade variável, acompanhada de sangramento retal misturado às fezes, na maioria das vezes sob a forma de diarréia sanguinolenta e eliminação de quantidade significativa de muco (8). Por outro lado, em algumas ocasiões o sangramento retal pode não ser macroscopicamente visível. Usualmente, as lesões são circunscritas ao colon distal e a colonoscopia revela mucosa hiperemiada, com a presença de múltiplas pequenas ulcerações com grande fragilidade vascular e sangramento espontâneo à passagem do colonoscópio (9). A análise histológica evidencia, na imensa maioria dos casos, infiltração eosinofílica, com mais de 20 esosinófilos por campo de grande aumento, a qual pode atingir todas as camadas da mucosa colônica, inclusive o epitélio superficial, podendo também haver a presença de abscessos crípticos e hiperplasia nodular linfóide (10,11).

       

No presente trabalho relatamos casos de colite alérgica em lactentes, primos entre si, pertencentes a 2 grupos familiares distintos.

Casuística e Métodos

 Foram estudados 5 lactentes menores de 6 meses de idade, média de 4 meses, 3 do sexo masculino, pertencentes a 2 grupos familiares distintos (Gráficos 1 e 2), encaminhados ao Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo para investigação de queixa de diarréia sanguinolenta e respectivo seguimento obedecendo protocolo de investigação clínica previamente estabelecido.

A avaliação clínica inicial foi realizada sempre pelo mesmo profissional na qual inclua a obtenção da história e a realização do exame físico, bem como os dados antropométricos de peso e comprimento. O acompanhamento clínico de longo prazo foi realizado pelos profissionais.

Testes de Investigação Diagnóstica

Os pacientes foram submetidos à seguinte investigação diagnóstica:

1-   Hemograma; 2- Cultura de fezes para pesquisa de agentes enteropatogênicos; 3- Parasitológico de fezes; 4- Retoscopia ou Colonoscopia; 5- Biópsia retal

Avaliação da Morfologia da Biópsia Retal

A avaliação da morfologia da mucosa retal foi realizada de acordo com os critérios de Diaz e cols. (12), a saber: os fragmentos de tecido foram submergidos em solução de formalina 10% e, posteriormente, incluídos em parafina e corados com a técnica da hematoxilina-eosina. Foram avaliados os seguintes elementos microscópicos: epitélio superficial, arquitetura das glândulas crípticas, infiltrado celular da lâmina própria e nódulos linfóides. Foi realizada a contagem de eosinófilos para cada camada da mucosa retal de acordo com os critérios de Winter e cols. (13).

Critérios Diagnósticos de Alergia ao Leite de Vaca

O diagnóstico de colite alérgica foi caracterizado clínica e histologicamente de acordo com os critérios de Walker Smith (14) e Fiocchi e cols. (15), a saber:

1- Presença de sangramento retal em um lactente com desenvolvimento pondero-estatural adequado;

2- Exclusão de causas infecciosas de colite;

3- Desaparecimento dos sintomas após eliminação do leite de vaca e derivados da dieta da criança e/ou da mãe.

Foi obtido consentimento por escrito dos pais para a realização dos exames.

Referências Bibliográficas

1- Lloyd-Still JD, Green OC. Clinical scoring system for chronic inflammatory bowel disease in children. Dig Dis Sci 1979; 24: 620-4.

2- Grand R, Homer D. Inflammatory bowel disease in childhood

 and adolescence. Ped Clin North Am 1975; 22: 835-50.

3- Lake AM. Food-Induced Eosinophilic Proctocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 58-60.

4- Eigenmann PA. Mechanisms of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 5-11.

5-          Chung HL, Hwang JB, Park JJ, Kim SG. Expression of transforming growth factor β1, transforming growth factor type I and II receptors, and TNF-α in the mucosa of the small intestine in infants with food protein–induced enterocolitis syndrome. J All Clin Immunol 2002; 109: 150-4.

6-          Lake AM. The Polymorph in red is no Lady. J Ped Gastroenterol Nutr 1994; 19:4-6.

7-          Faber MR, Rieu P, Semmekrot BA, Van Krieken JH, Tolboom JJ, Draaisma JM – Allergic colitis presenting with the first hours of premature life. Acta Paediatrica 2005; 94: 1514-1515.

8-           Behjati S, Zilbauer M, Heuschkel R, Philips A, Salvestrini C, Torrente F, Bates AW. Defining Eosinophilic Colitis in children: Insights from a retrospective case series. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:  208-15.

9-               Ozde RD, Bines J, Leichtner AM, Goldman H, Antonioli DA. Allergic proctocolitis in infants: A prospective clinicopathologic biopsy study. Human Pathol 1993; 24: 668-74.

10-           Collins MH. Histopathology associated with eosinophilic gastrointestinal diseases. Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 109–117.

11-       Turunen S, Karttunen TJ, Kokkenen J. Lymphoid nodular hiperplasia and cow’s milk hypersensitivity in children with chronic constipation. J Pediatr 2004; 145: 606-11.

12-       Diaz NJ, Patricio FS, Fagundes-Neto U. Allergic colitis: clinical and morphological aspects in infants with rectal bleeding. Arq Gastroenterol 2002; 39:260-7.

13-       Winter HS, Antonioli DA, Fukagawa N, Marcial M, Goldman H. Allergy-related proctocolitis in infants: diagnostic usefulness of rectal biopsy. Mod Pathol 1990; 3:5-10. 

14- Walker-Smith JA. Diagnostic criteria for gastrointestinal food allergy in childhood. Clin Exp Allergy 1995; 25:20-2.

15- Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H e cols. World Allergy Organization: diagnosis and rationale for action against cow’s milk allergy guidelines – Pediatr Allergy Immunol 2010; 21 (Suppl 21): 1-125.