Transporte Intestinal de Futose e Sua Má Absorção nos Seres Humanos (2)

Efeito da Glicose sobre a Absorção da Frutose nos Seres Humanos

Tem sido demonstrado que a glicose aumenta de forma significativa o limiar da má absorção da frutose. O efeito favorecedor da glicose sobre a absorção da frutose pode ter sido reduzido na dieta da sociedade ocidental em virtude da diminuição do consumo da frutose sob a forma do dissacarídeo sacarose (glicose-frutose), e, por outro lado, tem ocorrido um concomitante aumento do consumo da frutose em sua forma isolada. O efeito positivo da glicose sobre o aumento da absorção da frutose levou os pesquisadores a formular uma hipótese inicial de que a frutose seria absorvida através de um sistema de transporte dependente da dissacaridase (sacarase), a qual transportaria simultaneamente glicose e frutose; entretanto, atualmente considera-se que a frutose é transportada por um mecanismo de difusão facilitada utilizando primariamente o transportador GLUT5; desta forma, pode-se desconsiderar o mecanismo de transporte simultâneo dependente da dissacaridase, para explicar o efeito da glicose sobre a absorção da frutose, o que levou os pesquisadores a proporem uma hipótese alternativa para explicar este efeito. 

Atualmente, considera-se a hipótese de que o efeito positivo da glicose sobre a absorção da frutose é resultado de um movimento inespecífico da frutose através do epitélio intestinal por “solvent drag” ou difusão passiva. Isto posto, quando aminoácidos contendo frutose foram oferecidos a crianças sadias houve uma redução da produção de hidrogênio pelo teste do hidrogênio (TH) no ar expirado, em uma mesma proporção do que aquela em que a glicose foi oferecida juntamente com frutose. Por esta razão, foi levantada a hipótese de que o transporte ativo de glicose poderia resultar em um fluxo hídrico induzido pela glicose através da mucosa intestinal, causando, assim, um aumento do “solvent drag” e difusão passiva da frutose. Pesquisas recentes têm demonstrado que GLUT2 pode transportar glicose e frutose, e como este transportador é dependente da presença de glicose, ele passa a ser um potencial candidato responsável pelo aumento do transporte da frutose na presença de glicose.    

Regulação do Desenvolvimento

A absorção da frutose pode ser altamente dependente da idade e uma redução significativa da absorção da frutose tem sido descrita em lactentes e pré-escolares. A evidência para esta absorção significativamente menor em lactentes que consomem sucos de frutas tem sido caracterizada pela excreção de altos níveis de hidrogênio no ar expirado, porém nem sempre esta má absorção está acompanhada de intolerância. Em condições naturais os mamíferos devem receber prioritariamente leite antes do desmame, o qual contém os açúcares glicose e galactose, que são transportados pelo SGLT1 e GLUT2.  Portanto, tudo indica que mamíferos não são capazes de transportar frutose até um determinado período da vida, quando naturalmente as quantidades deste carboidrato aumentariam em suas dietas, e a expressão do GLUT5 tem sido demonstrada apresentar uma regulação acompanhada do crescimento do respectivo mamífero. Tem sido demonstrado em ratos recém-nascidos que a expressão GLUT5 encontra-se em baixos níveis durante os estágios da amamentação (0-14 dias de idade) e o desmame (14-28 dias de idade), porém apresentando um aumento considerável depois dos 28 dias de vida.  Concomitantemente, verificou-se que a expressão e a atividade do GLUT5 aumentaram a partir dos 14 dias de idade, após a introdução de frutose na dieta.

A expressão do GLUT5 em seres humanos foi estudada comparando-se o intestino delgado entre fetos e adultos, e verificou-se a existência de níveis mais baixos da expressão do GLUT5 mRNA nas amostras fetais em comparação com os adultos. Estas diferenças não foram observadas para o GLUT2 e para o transportador ativo de glicose SGLT1. Estes dados sugerem que a expressão do GLUT5 mRNA apresenta uma regulação ao longo do desenvolvimento do ser humano.

Conclusões

Avanços significativos foram alcançados na compreensão do transporte intestinal da frutose, mas ainda não está totalmente esclarecida a relação com o problema gastrointestinal da má absorção da frutose. Tudo indica que lactentes e pré-escolares possuem uma capacidade reduzida de absorver frutose, particularmente mesmo com a ingestão de pequenas quantidades de sucos de frutas contendo altas concentrações de frutose. Uma melhor compreensão do papel dos transportadores da frutose nos seres humanos apresenta uma importância crucial para que possa estabelecer de forma mais aprofundada, o mecanismo básico da má absorção da frutose.

Meus Comentários

Nestes últimos tempos tem sido dada uma maior e merecida importância à má absorção seguida de intolerância à frutose, e suas respectivas manifestações clínicas, a saber: distensão abdominal, flatulência, cólicas e diarreia. Estes transtornos clínicos têm sido principalmente observados em lactentes e pré-escolares que consomem quantidades significativas de suco de frutas, cujas frutas apresentam em sua composição uma maior concentração de frutose em relação à glicose, tais como, a maçã e a uva. Em alguns casos de pacientes portadores da Síndrome do Intestino Irritável este fenômeno também tem sido descrito. Como a absorção da frutose, pelo que se conhece até o presente momento, é dependente do transporte ativo de glicose, quando há um excesso de frutose em relação à glicose em uma determinada fruta a absorção de frutose não se dá de forma completa. A frutose não absorvida, ao permanecer na luz intestinal, irá provocar um efeito osmótico atraindo água para o lúmen intestinal e, esta solução, ao chegar ao cólon será fermentada pela microbiota colônica gerando a produção de ácidos de cadeia pequena e média que serão absorvidos e eliminados pelo ar expirado sob a forma de hidrogênio. Por este motivo a realização do teste do hidrogênio no ar expirado representa o método mais confiável para caracterizar este tipo de manifestação clínica da má absorção e/ou intolerância à frutose.

Transporte Intestinal de Frutose e Sua Má Absorção nos Seres Humanos (1)

Introdução

Má absorção da frutose tem sido descrita cada vez mais frequentemente em determinadas situações clínicas, desde quando o teste do hidrogênio no ar expirado passou a ser empregado de forma universal, nos mais diversos centros médicos de investigação clínica. No número de fevereiro de 2011 do American Journal of Physiology of the Gastrointestinal and Liver Physiology apareceu um interessante artigo de revisão que aborda com riqueza de detalhes os principais aspectos da absorção e da má absorção da frutose em indivíduos sadios e naqueles portadores de determinadas transtornos clínicos que podem cursar com má absorção da frutose. Esta revisão trata do mecanismo de transporte da frutose pelo intestino delgado, particularmente como um causador potencial de queixa gastrointestinal devido à má absorção da frutose em seres humanos. Este artigo intitulado “Intestinal fructose transport and malabsorption in humans” escrito por Hilary F. Jones e cols., foi publicado no Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 300;g202-06, cujos principais tópicos abaixo transcrevo.

A frutose é um monossacarídeo que tem sido utilizada na dieta ocidental com crescente consumo, tanto como um adoçante adicional como na sua forma natural, principalmente em sucos de frutas. A frutose da dieta tem sido implicada na obesidade, na síndrome da resistência à insulina e má absorção de frutose, sendo que esta última tem sido associada à Síndrome do Intestino Irritável (SII), ao sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado e à depressão.

Pacientes que sofrem de má absorção de frutose apresentam sintomas que incluem diarreia crônica e dor abdominal. A confirmação clínica deve incluir a história dietética, o teste do hidrogênio (TH) no ar expirado, e o alívio dos sintomas após a retirada da frutose da dieta do paciente. Para a realização do TH o paciente ingere uma solução aquosa de frutose e a quantidade de frutose que não é absorvida no intestino delgado alcança o intestino grosso, aonde ai é metabolizada pela microflora intestinal, resultando assim, na produção de hidrogênio. A detecção do hidrogênio, acima de um determinado nível crítico (>20ppm sobre o nível de jejum), em amostras respiratórias do paciente indica, portanto, má absorção deste carboidrato. O uso do TH para detectar má absorção de lactose está bem consolidado. A má absorção de um dissacarídeo, tal como o é a lactose, tem sido caracterizada por uma deficiência de uma enzima (lactase), que quebra a molécula deste dissacarídeo. Entretanto, como a frutose é um monossacarídeo, não requer a quebra enzimática e, portanto, sua absorção é majoritariamente dependente de um mecanismo de transporte.

Transporte da Frutose

A frutose é transportada através do epitélio intestinal por um mecanismo facilitador. Considerando-se o mecanismo convencional de transporte da frutose, esta é transportada através da membra apical do enterócito pelo GLUT5 transportador facilitador (Figura 1).

O GLUT5 é um transportador de frutose de baixa afinidade e elevada capacidade que parece ser específico para a frutose. Além disso, tem sido demonstrado que a frutose da dieta é responsável pela regulação da expressão do GLUT5 mRNA. O transporte da frutose através da membrana basolateral do enterócito se dá pelo transportador facilitador de hexose GLUT2. O GLUT2 é transportador facilitador para hexoses, tais como a glicose e a frutose, e que também opera com baixa afinidade e alta capacidade. A expressão GLUT2 mRNA tem sido demonstrada ser regulada por ambas, glicose e frutose. Entretanto, têm ocorrido dúvidas a respeito da distribuição destes transportadores GLUT, posto que se descobriu que o GLUT5 também está localizado na membrana basolateral do enterócito. Além disso, descobriu-se que o GLUT2 pode ser temporariamente produzido nas microvilosidades do enterócito em modelos animais. Estes fatos levantaram dúvidas a respeito da distribuição destes dois transportadores e contribuíram para uma polêmica a respeito de qual destes transportadores de açúcar desempenha maior papel na absorção da frutose.

Entretanto, uma série de investigações experimentais parece dar suporte ao GLUT5 como um papel primário responsável pela absorção da frutose.

Capacidade de Absorção e Diagnóstico

A absorção da frutose em seres humanos parece estar limitada a altas concentrações de frutose e este fato é consistente com a capacidade limitada de absorção do sistema de transporte facilitador. A proporção de indivíduos testados que revelaram má absorção à frutose por meio do TH foi demonstrada ser dependente da dose da frutose ingerida (Figura 2).

Funcionalmente, a má absorção de frutose poderia, portanto, surgir quando a ingestão dietética for maior do que a capacidade de absorção. Caso a má absorção de frutose venha ocorrer como resultado de um limiar de absorção reduzido, potencialmente correspondente a uma capacidade reduzida de transporte, não haverá quaisquer dúvidas diagnósticas para responder à presente má absorção. Ainda mais haverá entre pessoas sadias e naqueles malabsorvedores sintomáticos um grau de variação na capacidade absortiva da frutose, a qual estará diretamente relacionada com o consumo dietético da frutose. Para definir má absorção de frutose deve-se tomar como padrão um nível baixo de absorção da frutose, e, para isto requerer-se-ia que a dose do açúcar avaliada por meio do TH fosse tolerada pela maioria das pessoas sadias; a partir de estudos prévios este limiar parece ser de aproximadamente 15g de frutose (Figura 2).

O TH demonstra uma relação direta entre a dose de frutose e má absorção, e, além disso, demonstra que há uma dose limitada dependente da capacidade de absorção, a qual está presente mesmo em indivíduos sadios.

Esofagite Eosinofílica e Esofagite por Refluxo: fibrose sub-epitelial, um aspecto histológico de diferenciação entre elas.

A Esofagite Eosinofílica (EE) foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1977 em um paciente adulto que apresentava disfagia e apenas alguns mínimos sintomas da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRG), e, além disso, foi demonstrada intensa eosinofilia na biópsia esofágica. Em 1993, Attwod e cols. (Dig Dis Sci 1993;38:109-16) relataram 11 adultos que sofriam de disfagia e apresentavam pHmetria esofágica normal, mas referiam >20 eosinófilos por campo de grande aumento (cga), enquanto que um grupo controle de pacientes com DRG apresentava 3,3 eosinófilos/cga. Em 1995, Kelly e cols. (Gastroenterology 1995;109:1503-12) sugeriram a etiologia alérgica para a EE em um relato de 10 crianças com eosinofilia esofágica que não responderam ao tratamento anti-refluxo, mas sim, apresentaram resposta favorável ao uso de fórmulas à base de mistura de aminoácidos.

Nas crianças, particularmente nos lactentes, a EE costuma se manifestar com sintomas que podem ser similares à DRG, incluindo vômitos, irritabilidade, recusa alimentar e dor. As crianças maiores e os adolescentes, além dessas manifestações podem também queixar-se de disfagia ou impactação alimentar, sintomas esses que se tornam mais típicos do que aqueles vivenciados por adultos. O tratamento destes pacientes com drogas inibidoras da bomba de próton não costuma ser exitoso ao menos que a DRG seja coexistente. Estes fatos fazem com que o diagnóstico de EE seja geralmente retardado e o intervalo médio entre o início dos sintomas e a realização da primeira endoscopia tem sido verificado ser de 3 anos.

Histologicamente, o diagnóstico da EE também pode apresentar dificuldades. A hiperplasia das células basais e o prolongamento do tecido conetivo das papilas são observados em ambas as patologias, EE e DRG. Eosinófilos podem estar presentes na mucosa esofagiana na DRG embora geralmente em número <5 eos/cga. Por outro lado, o limiar de eosinófilos intra-epiteliais utilizados para definir a EE tem apresentado um variação de 5 a 30 eos/cga. Por estes motivos tem ocorrido uma preocupação a respeito de uma possível sobreposição no diagnóstico entre EE e DRG nos casos em que os números de eosinófilos estão mais reduzidos. Outro fator de confusão tem sido a variabilidade dos números de eosinófilos entre os locais das biópsias realizadas. Estas potenciais dúvidas levaram os experts a definir EE como uma enfermidade clínico-patológica caracterizada por sintomas clínicos e rotulada pela existência de eosinofilia esofágica isolada a despeito do uso dos inibidores da bomba de próton. Um recente consenso internacional, baseado na revisão da literatura, recomenda o limiar de 15 eos/cga para caracterizar o diagnóstico de EE.

No número de Fevereiro de 2011 do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN 2011; 52: 147-153) foi publicado um interessante trabalho realizado por Jean P. Li-Kim-Moy e cols. de Sydney, Austrália, intitulado “Esophageal Subepithelial Fibrosis and Hyalinization Are Features of Eosinophilic Esophagitiis”, o qual busca oferecer mais uma evidência para proporcionar a diferenciação entre EE e DRG. A seguir, transcrevo os principais tópicos do referido artigo.

Introdução

A fibrose sub-epitelial da lâmina própria tem sido cada vez mais pensada ser parte do processo patogênico relacionada à reparação tecidual consequente ao infiltrado celular inflamatório da submucosa. Assim sendo, a fibrose seria a responsável por alguns aspectos clínicos da EE, tais como, disfagia e formação de estenose. Biópsias endoscópicas esofagianas obtidas rotineiramente somente ocasionalmente contêm suficiente tecido para alcançar a lâmina própria, o que tem sido um fator limitante desta investigação na maioria das vezes. Chehade e cols. (JPGN 2007;45:319-28) pesquisaram especificamente pacientes cujas biópsias continham a lâmina própria e sugeriram que a fibrose sub-epitelial seria um achado específico na EE, estando presente em 57% dos seus 21 pacientes em comparação com 0 de 6 pacientes com DRG e 1 de 17 pacientes controle. O presente estudo teve por objetivo, através de uma revisão retrospectiva dos prontuários médicos, avaliar os dados demográficos, sintomas e achados endoscópicos e histológicos de fibrose sub-epitelial em um grupo de pacientes que sofriam de EE e DRG nos últimos 3 anos cujas biópsias incluíram tecido sub-epitelial. O objetivo primário foi estabelecer as taxas de fibrose sub-epitelial nos grupos de pacientes com EE e DRG, e, também avaliar a utilidade deste marcador como algo específico para o diagnóstico de EE. Outro objetivo foi caracterizar as crianças com EE e avaliar a relação da fibrose aos sintomas, intensidade da enfermidade e os achados endoscópicos.

Pacientes e Métodos

Pacientes

Foram analisadas 358 biópsias esofágicas em todas aquelas cujo relatório diagnóstico havia referencia ao tecido sub-epitelial, tanto em pacientes com EE e como na DRG. Definiu-se EE como a apresentação de no mínimo 15 eos/cga, enquanto que DRG menos de 15 eos/cga. Todos os pacientes apresentaram história de queixa gastrointestinal que necessitaram de diagnóstico endoscópico.

Dados Coletados

As anotações clínicas de todos os pacientes foram revisadas incluindo as seguintes informações: sexo, idade, sintomas presentes incluindo vômitos, irritabilidade, dor, recusa alimentar, disfagia ou impactação alimentar. Achados endoscópicos tais como: estrias longitudinais, placas, eritema, anéis, ulceração e espessamento da parede também foram pesquisados. Os achados histopatológicos incluíram a presença ou ausência de fibrose sub-epitelial. História prévia de alergias e os testes de investigação realizados também foram analisados.

Avaliação histológica

A avaliação foi realizada levando-se em consideração a contagem de eosinófilos na mucosa esofágica para assegurar a correta inclusão dos pacientes em um dos dois grupos estudados, EE e DRG. Outros aspectos histopatológicos, tais como, hiperplasia das células basais paraqueratose e prolongamento do tecido conetivo das papilas, foram estudados. A lâmina própria de todas as biópsias foi examinada para avaliar a presença ou ausência de fibrose e a presença de qualquer tecido linfoide associado.

Resultados

Características dos pacientes

Foram identificados 27 pacientes com EE e 24 com DRG de acordo com os critérios anteriormente propostos. A comparação entre os achados clínicos, endoscópicos e histológicos, entre os grupos investigados, está descrita na Tabela 1.

Achados endoscópicos

Anormalidades endoscópicas foram observadas em 15 (63%) dos 24 pacientes com DRG. Os achados endoscópicos mais comuns foram eritema e espessamento da parede esofágica. Em contraste, anormalidades endoscópicas foram vistas em 26 (96,3%) dos 27 pacientes com EE. Espessamentos da parede esofágica e estrias longitudinais foram vistas em 52% dos pacientes. Placas (29,6%), eritema (25,9%), anéis (14,8%), e estenoses (14,8%) foram os outros achados endoscópicos observados.

Achados histológicos

Fibrose sub-epitelial da lâmina própria estava presente em 24 (89%) dos 27 pacientes com EE e em apenas 9 (37,5%) dos 24 pacientes com DRG, diferença altamente significativa (p <0,0001).

A fibrose presente no grupo com EE consistiu em um padrão densamente uniforme de fibras colágenas no interior da lâmina própria, geralmente associadas, com aparência hialinizada e com perda da habilidade de diferenciar fibras individualizadas (Figura 1).

Não houve associação entre fibrose e tecido linfoide. Por outro lado, a fibrose demostrada nas biópsias no grupo com DRG mostrou-se marcadamente diferente (Figura 2).

 Em 7 dos 9 pacientes com DRG, que apresentavam fibrose na lâmina própria, esta mostrou-se associada com tecido linfoide (Figura 3).

Sintomas alérgicos

Uma maior proporção dos pacientes com EE relatou problemas atópicos do que aqueles com DRG (Tabela 2).

Comparação entre as crianças com fibrose sub-epitelial e as crianças sem fibrose sub-epitelial

A comparação entre as características clínicas e endoscópicas dos pacientes estão descritas na Tabela 3.

Conclusões

Os autores concluem que a fibrose sub-epitelial é um marcador histológico específico associado à EE, prontamente identificável quando a lâmina própria está presente na biópsia. A fibrose sub-epitelial representaria um processo de reconstrução secundária à infiltração eosinofílica da mucosa e outros possíveis eventos patológicos. Ela está significantemente associada com uma população de pacientes com idades mais avançadas que sofrem de EE, com tendência de duração mais longa dos sintomas e tudo indica estar associada com o desenvolvimento de sintomas futuros de disfagia e impactação alimentar. A presença de fibrose sub-epitelial deve auxiliar na confirmação da EE e alertar o clínico para monitorar rigorosamente os sintomas de progressão da enfermidade ou de suas complicações, tais como dismotilidade esofágica ou estenose.

Meus Comentários

O presente estudo teve como objetivo caracterizar uma população de crianças que sofrem de EE e avaliar a prevalência da fibrose sub-epitelial neste grupo de pacientes e compará-los com um grupo equivalente de crianças que apresentam a DRG, sendo que em ambos os grupos as biópsias obtidas continham tecido sub-epitelial. A fibrose sub-epitelial mostrou-se nitidamente mais frequente no grupo EE do que no grupo DRG (89% vs. 37,5%), sendo que, inclusive, os aspectos da fibrose detectadas no grupo EE apresentaram diferenças acentuadas em comparação com aqueles detectados no grupo DRE. Vale salientar que a presença da fibrose no grupo EE esteve associada com o aumento da idade e também com o tempo de duração dos sintomas, tendo, portanto, uma nítida característica de um processo evolutivo. Admite-se que a EE é o resultado de uma resposta imunológica anormal aos alergenos dietéticos e/ou respiratórios. As citocinas TH2, tais como a interleucina (IL)-5, a eotaxina-3 liberada pelos eosinófilos e o fator de necrose tumoral alfa contribuem de forma decisiva para a fisiopatologia da EE. Admite-se que a fibrose esteja relacionada com a progressão do processo inflamatório, e que este achado pode estar diretamente relacionado com as manifestações de disfagia e impactação alimentar descritos em crianças maiores e adolescentes. O desenvolvimento da fibrose sub-epitelial poderia afetar a motilidade esofágica levando, assim, inicialmente à manifestação de disfagia e mais em longo prazo resultar em estenose esofágica. Tudo isto ainda são temas especulativos que necessitam maior comprovação científica, mas de qualquer maneira já se desenha um caminho a ser trilhado, para melhor se conhecer os mecanismos íntimos da gênese desta enfermidade, cuja prevalência tem aumentado significativamente em todo o globo terrestre.