29. Exercícios físicos em lactentes e crianças podem induzir sintomas incômodos da DRGE em indivíduos que não têm ou têm sintomas mínimos em outras ocasiões (refluxo induzido pelo exercício).
Concordância: 87,5% (A, 12%; A-, 75%; D-, 12,5%; Grau: muito baixo).
Concordância: 87,5% (A, 12%; A-, 75%; D-, 12,5%; Grau: muito baixo).
30. Exercícios físicos em adolescentes podem induzir sintomas incômodos da DRGE em indivíduos que não têm ou têm sintomas mínimos em outras ocasiões (refluxo induzido pelo exercício).
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 25%; A-, 50%; Grau: muito baixo).
A DRGE induzida por exercício é entidade bem estabelecida em adultos e parece estar relacionada ao refluxo induzido por tensão, o qual tem como causa o aumento da pressão intra-abdominal (1). Evidência para a existência da DRGE induzida por exercícios em crianças é escassa e primariamente especulativa por natureza. Casos de sintomas respiratórios induzidos pelo exercício foram relacionados com refluxo em um estudo com 14 crianças sem asma na ausência de sintomas típicos da DRGE (67).
31. Quando se pesquisa a DRGE, ruminação deve ser diferenciada da regurgitação. Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).
Ruminação se refere à regurgitação, sem esforço até a boca, de alimento recentemente ingerido, com subsequente mastigação e re-ingestão do alimento. A síndrome da ruminação tem sido crescentemente reconhecida entre crianças maiores, especialmente entre meninas adolescentes, e é considerada por alguns como uma alteração dentro do espectro dos transtornos alimentares (68). Características que diferenciam a ruminação da regurgitação devido a DRGE incluem regurgitação que se inicia durante a alimentação ou imediatamente, até mesmo, depois de beber um copo d’água. Além disso, a ruminação está associada à ausência de refluxo patológico noturno ou quando o paciente encontra-se recostado, falta de resposta aos pro- cinéticos ou à supressão ácida, e tem uma preponderância nas mulheres (69,70).
Ruminação é comum em lactentes e crianças com deficiências neurológicas, mas também pode ocorrer em indivíduos sem deficiências neurológicas óbvias. A Síndrome da Ruminação do Lactente é um transtorno raro caracterizada por regurgitação voluntária habitual do conteúdo gástrico até a boca por auto estimulação (71), e pode ser um sinal de privação social. Os atuais critérios de ROMA III sobre a Síndrome da Ruminação requerem que a DRGE seja considerada como diagnóstico diferencial (68).
SÍNDROMES COM LESÃO ESOFÁGICA
32. Em pacientes pediátricos, as complicações esofágicas da DRGE são esofagite de refluxo, hemorragia, estenoses, esôfago de Barret, e, raramente, adenocarcinoma.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: alto).
Existem complicações bem reconhecidas em crianças, bem como em adultos. Esofagite erosiva ocorre em mais de um terço dos pacientes na faixa etária pediátrica com distúrbios subjacentes promotores da DRGE, tais como: deficiências neurológicas ou atresia esofágica (72). Esofagite erosiva é mais prevalente e grave nestes últimos (afirmações de 13 a 15), como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma.
Esofagite de refluxo
33. Existem dados insuficientes para recomendar a análise histológica como uma ferramenta para diagnosticar ou excluir a DRGE em crianças.
Concordância: 87.5 % (A+, 37.5 %; A, 25 %; A−, 25 % ; D+ , 12.5 %;
Grau: não aplicável).
Existem alterações reativas não específicas devidas à DRGE. Por exemplo, elas podem estar presentes na esofagite eosinofílica, na Doença de Crohn, e nas infecções (75). Além do que, elas podem ser encontradas em adultos sintomáticos e assintomáticos, com estudos de pHmetria normais ou anormais (76), e em voluntários adultos assintomáticos cujo esfíncter esofágico inferior media 2,5 cm por meio da manometria esofágica e, proximalmente, ainda mais do que 2,5 cm (77).
Eosinófilos têm sido encontrados na mucosa esofágica de crianças com a DRGE (82), mas isso foi descrito em uma era anterior ao atual conhecimento da existência da esofagite eosinofílica e da esofagite por alergia ao leite ou a outras proteínas. Presentemente, sabe-se que existe uma considerável sobreposição entre os achados histológicos na DRGE, na esofagite eosinofílica (56, 83) e na sensibilidade à proteína de determinados alimentos (32, 84, 85). Por outro lado, eosinófilos são encontrados em biópsias de crianças normais e adultos assintomáticos (75, 86) e em crianças com alergia à proteína do leite de vaca (32, 84, 85). No estudo acima citado, utilizando biópsias de sucção obtidas em crianças com sintomas sugestivos da DRGE (80), somente 12% apresentavam alguns eosinófilos, apenas 2% tinham mais do que 5 eosinófilos por campo de grande aumento, e nenhum dos casos que apresentava mucosa morfometricamente normal deixou de ter algum eosinófilo. Antes da realização da biópsia esofágica, estas crianças tinham sido pré-tratadas por 2 semanas com fórmula extensamente hidrolisada. A densidade eosinofílica em crianças não se relaciona com a intensidade do refluxo pelo estudo da pHmetria ou pela endoscopia (84, 87-89). Mesmo quando presentes em adultos com a DRGE, os eosinófilos não acrescentam sensibilidade diagnóstica aos outros parâmetros de avaliação (79). Eosinófilos esofágicos são também observados na Doença de Crohn e infecções pelo citmegalovirus, Herpes simplex e Candida albicans (75).
Combinações
Em vários estudos que consideram os parâmetros acima, tanto isoladamente quanto conjuntamente, para o diagnóstico da DRGE em crianças, uma pobre correlação entre a histologia do esôfago e os sintomas, os achados endoscópicos ou o monitoramento do pH foi descrita (28, 31, 88). Eosinófilos e alterações reativas também são vistos separadamente e em conjunto em crianças com intolerância à proteína alimentar (32,75). Esses parâmetros estão presentes em apenas aproximadamente 67% dos adultos com a DRNE (73).
Espaços intercelulares dilatados (DIS)
Também conhecida como “espongiose” ou “edema intercelular”, espaços intercelulares dilatados (DIS) são um parâmetro novo. DIS estão presentes em 41-100% dos adultos com DRNE vs. 0-30% dos controles (73). DIS também ocorreram em crianças (90), mas neste estudo, o diagnóstico da DRGE foi baseado em outras alterações reativas às descritas acima e as características clínicas dos controles permaneceram pouco esclarecidas. Neste estudo, os DIS também foram descritos na esofagite eosinofílica, na alergia alimentar, e na candidíase esofágica. DIS estão presentes em pacientes sintomáticos com pHmetria esofágica normal (91) e em estudos ultra-estruturais os quais desaparecem após o tratamento com IBPs, porém grupos placebo ainda não foram avaliados (92). Além disso, DIS não desapareceram em todos os estudos realizados após intervenções terapêuticas (74).
Outra consideração diz respeito à necessidade da boa condição de preservação dos tecidos disponíveis para análise. Por exemplo, mesmo em estudos cuidadosamente realizados que foram efetuados segundo protocolo, 7-12% dos pacientes foram excluídos da análise adicional porque o tecido do material da biópsia não permitiu uma análise confiável (79, 80).
Em geral, todos os dados acima foram derivados de estudos em Serviços especializados, usando cuidadosamente o protocolo para a realização e preservação do material das biópsias quanto à coleta, montagem, fixação e técnicas de corte, bem como os métodos morfométricos empregados, incluindo a avaliação ultraestrutural. Essas metodologias variam entre os diversos Serviços. Estas metodologias e as conclusões descritas provavelmente representam os melhores resultados obtidos, e, desta forma, não podem ser necessariamente extrapoladas para as práticas clínicas rotineiras de endoscopia e patologia em Pediatria, quando são utilizadas biópsias endoscópicas, as quais são analisadas à microscopia óptica de luz.
O conceito de que danos microscópicos estão presentes na DRGE é atraente e intuitivo, e os parâmetros acima considerados ocorreram com mais freqüência em pacientes sintomáticos com suspeita da DRNE e da DRGE do que em controles saudáveis. No entanto, as alterações não são específicas de refluxo. Portanto, neste momento, a função principal da histologia esofágica na prática clínica é diagnosticar ou descartar outras causas de esofagite que têm resultados histológicos específicos, incluindo: esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, doença de Crohn, infecção e a doença do enxerto versus hospedeiro.
Entre os lactentes com sintomas de esofagite de refluxo ao ingressarem no estudo e que se tornaram assintomáticos ao receberem placebo em uma pesquisa de farmacoterapia, essas alterações histológicas mantiveram-se presentes mesmo após 1 ano de acompanhamento, embora não se saiba se a resolução dos sintomas fosse equivalente à resolução do refluxo patológico (78).
Resultados compilados (73) de vários estudos em adultos com a DRNE mostrou alongamento papilar presente em 0 a 85% dos pacientes, em relação aos controles, o qual estava presente de 5 a 20%. Quanto à espessura da camada basocelular, três estudos controlados relataram uma maior espessura da mesma em indivíduos sintomáticos que em controles (73), mas apenas em um estudo a diferença foi estatisticamente significante (79); além disso, há uma grande variação de resultados entre os estudos disponíveis na literatura (73). Considerando-se a análise de 497 biópsias de sucção realizadas em crianças sintomáticas, 85% das medidas papilares e 94% das medidas da camada basal foram avaliadas como anormais (80). Outro estudo avaliando biópsias esofágicas de sucção em lactentes mostrou uma significativa diferenciação morfométrica entre o normal e tres graus distintos de esofagite (81). O pH esofágico não foi avaliado em nenhum destes estudos, e por isto, a relação entre as alterações morfométricas e o refluxo ácido permaneceu sem esclarecimento.
Eosinófilos
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 25%; A-, 50%; Grau: muito baixo).
A DRGE induzida por exercício é entidade bem estabelecida em adultos e parece estar relacionada ao refluxo induzido por tensão, o qual tem como causa o aumento da pressão intra-abdominal (1). Evidência para a existência da DRGE induzida por exercícios em crianças é escassa e primariamente especulativa por natureza. Casos de sintomas respiratórios induzidos pelo exercício foram relacionados com refluxo em um estudo com 14 crianças sem asma na ausência de sintomas típicos da DRGE (67).
31. Quando se pesquisa a DRGE, ruminação deve ser diferenciada da regurgitação. Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).
Ruminação se refere à regurgitação, sem esforço até a boca, de alimento recentemente ingerido, com subsequente mastigação e re-ingestão do alimento. A síndrome da ruminação tem sido crescentemente reconhecida entre crianças maiores, especialmente entre meninas adolescentes, e é considerada por alguns como uma alteração dentro do espectro dos transtornos alimentares (68). Características que diferenciam a ruminação da regurgitação devido a DRGE incluem regurgitação que se inicia durante a alimentação ou imediatamente, até mesmo, depois de beber um copo d’água. Além disso, a ruminação está associada à ausência de refluxo patológico noturno ou quando o paciente encontra-se recostado, falta de resposta aos pro- cinéticos ou à supressão ácida, e tem uma preponderância nas mulheres (69,70).
Ruminação é comum em lactentes e crianças com deficiências neurológicas, mas também pode ocorrer em indivíduos sem deficiências neurológicas óbvias. A Síndrome da Ruminação do Lactente é um transtorno raro caracterizada por regurgitação voluntária habitual do conteúdo gástrico até a boca por auto estimulação (71), e pode ser um sinal de privação social. Os atuais critérios de ROMA III sobre a Síndrome da Ruminação requerem que a DRGE seja considerada como diagnóstico diferencial (68).
SÍNDROMES COM LESÃO ESOFÁGICA
32. Em pacientes pediátricos, as complicações esofágicas da DRGE são esofagite de refluxo, hemorragia, estenoses, esôfago de Barret, e, raramente, adenocarcinoma.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: alto).
Existem complicações bem reconhecidas em crianças, bem como em adultos. Esofagite erosiva ocorre em mais de um terço dos pacientes na faixa etária pediátrica com distúrbios subjacentes promotores da DRGE, tais como: deficiências neurológicas ou atresia esofágica (72). Esofagite erosiva é mais prevalente e grave nestes últimos (afirmações de 13 a 15), como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma.
Esofagite de refluxo
33. Existem dados insuficientes para recomendar a análise histológica como uma ferramenta para diagnosticar ou excluir a DRGE em crianças.
Concordância: 87.5 % (A+, 37.5 %; A, 25 %; A−, 25 % ; D+ , 12.5 %;
Grau: não aplicável).
34. Um papel primário da análise da histologia esofágica é descartar outras condições como diagnóstico diferencial.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A-, 12,5%; Grau: alto).
Diversas variáveis influenciam a validade da histologia como uma ferramenta de diagnóstico para a esofagite de refluxo (73,74).
Erro de amostragem é uma variável de viés intrínseca, porque a esofagite de refluxo apresenta característica de distribuição focal. Variáveis adicionais que tem impacto sobre a reprodutibilidade incluem: falta de padronização dos locais de biópsia, as técnicas de montagem, orientação e corte de tecido, escolha do fixador e interpretação dos parâmetros morfométricos. A seguir são relatados os parâmetros de lesões que mais comumente são descritos.
Hiperplasia da camada basocelular e alongamento das papilas.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A-, 12,5%; Grau: alto).
Diversas variáveis influenciam a validade da histologia como uma ferramenta de diagnóstico para a esofagite de refluxo (73,74).
Erro de amostragem é uma variável de viés intrínseca, porque a esofagite de refluxo apresenta característica de distribuição focal. Variáveis adicionais que tem impacto sobre a reprodutibilidade incluem: falta de padronização dos locais de biópsia, as técnicas de montagem, orientação e corte de tecido, escolha do fixador e interpretação dos parâmetros morfométricos. A seguir são relatados os parâmetros de lesões que mais comumente são descritos.
Hiperplasia da camada basocelular e alongamento das papilas.
Existem alterações reativas não específicas devidas à DRGE. Por exemplo, elas podem estar presentes na esofagite eosinofílica, na Doença de Crohn, e nas infecções (75). Além do que, elas podem ser encontradas em adultos sintomáticos e assintomáticos, com estudos de pHmetria normais ou anormais (76), e em voluntários adultos assintomáticos cujo esfíncter esofágico inferior media 2,5 cm por meio da manometria esofágica e, proximalmente, ainda mais do que 2,5 cm (77).
Eosinófilos têm sido encontrados na mucosa esofágica de crianças com a DRGE (82), mas isso foi descrito em uma era anterior ao atual conhecimento da existência da esofagite eosinofílica e da esofagite por alergia ao leite ou a outras proteínas. Presentemente, sabe-se que existe uma considerável sobreposição entre os achados histológicos na DRGE, na esofagite eosinofílica (56, 83) e na sensibilidade à proteína de determinados alimentos (32, 84, 85). Por outro lado, eosinófilos são encontrados em biópsias de crianças normais e adultos assintomáticos (75, 86) e em crianças com alergia à proteína do leite de vaca (32, 84, 85). No estudo acima citado, utilizando biópsias de sucção obtidas em crianças com sintomas sugestivos da DRGE (80), somente 12% apresentavam alguns eosinófilos, apenas 2% tinham mais do que 5 eosinófilos por campo de grande aumento, e nenhum dos casos que apresentava mucosa morfometricamente normal deixou de ter algum eosinófilo. Antes da realização da biópsia esofágica, estas crianças tinham sido pré-tratadas por 2 semanas com fórmula extensamente hidrolisada. A densidade eosinofílica em crianças não se relaciona com a intensidade do refluxo pelo estudo da pHmetria ou pela endoscopia (84, 87-89). Mesmo quando presentes em adultos com a DRGE, os eosinófilos não acrescentam sensibilidade diagnóstica aos outros parâmetros de avaliação (79). Eosinófilos esofágicos são também observados na Doença de Crohn e infecções pelo citmegalovirus, Herpes simplex e Candida albicans (75).
Combinações
Em vários estudos que consideram os parâmetros acima, tanto isoladamente quanto conjuntamente, para o diagnóstico da DRGE em crianças, uma pobre correlação entre a histologia do esôfago e os sintomas, os achados endoscópicos ou o monitoramento do pH foi descrita (28, 31, 88). Eosinófilos e alterações reativas também são vistos separadamente e em conjunto em crianças com intolerância à proteína alimentar (32,75). Esses parâmetros estão presentes em apenas aproximadamente 67% dos adultos com a DRNE (73).
Espaços intercelulares dilatados (DIS)
Também conhecida como “espongiose” ou “edema intercelular”, espaços intercelulares dilatados (DIS) são um parâmetro novo. DIS estão presentes em 41-100% dos adultos com DRNE vs. 0-30% dos controles (73). DIS também ocorreram em crianças (90), mas neste estudo, o diagnóstico da DRGE foi baseado em outras alterações reativas às descritas acima e as características clínicas dos controles permaneceram pouco esclarecidas. Neste estudo, os DIS também foram descritos na esofagite eosinofílica, na alergia alimentar, e na candidíase esofágica. DIS estão presentes em pacientes sintomáticos com pHmetria esofágica normal (91) e em estudos ultra-estruturais os quais desaparecem após o tratamento com IBPs, porém grupos placebo ainda não foram avaliados (92). Além disso, DIS não desapareceram em todos os estudos realizados após intervenções terapêuticas (74).
Outra consideração diz respeito à necessidade da boa condição de preservação dos tecidos disponíveis para análise. Por exemplo, mesmo em estudos cuidadosamente realizados que foram efetuados segundo protocolo, 7-12% dos pacientes foram excluídos da análise adicional porque o tecido do material da biópsia não permitiu uma análise confiável (79, 80).
Em geral, todos os dados acima foram derivados de estudos em Serviços especializados, usando cuidadosamente o protocolo para a realização e preservação do material das biópsias quanto à coleta, montagem, fixação e técnicas de corte, bem como os métodos morfométricos empregados, incluindo a avaliação ultraestrutural. Essas metodologias variam entre os diversos Serviços. Estas metodologias e as conclusões descritas provavelmente representam os melhores resultados obtidos, e, desta forma, não podem ser necessariamente extrapoladas para as práticas clínicas rotineiras de endoscopia e patologia em Pediatria, quando são utilizadas biópsias endoscópicas, as quais são analisadas à microscopia óptica de luz.
O conceito de que danos microscópicos estão presentes na DRGE é atraente e intuitivo, e os parâmetros acima considerados ocorreram com mais freqüência em pacientes sintomáticos com suspeita da DRNE e da DRGE do que em controles saudáveis. No entanto, as alterações não são específicas de refluxo. Portanto, neste momento, a função principal da histologia esofágica na prática clínica é diagnosticar ou descartar outras causas de esofagite que têm resultados histológicos específicos, incluindo: esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, doença de Crohn, infecção e a doença do enxerto versus hospedeiro.
Entre os lactentes com sintomas de esofagite de refluxo ao ingressarem no estudo e que se tornaram assintomáticos ao receberem placebo em uma pesquisa de farmacoterapia, essas alterações histológicas mantiveram-se presentes mesmo após 1 ano de acompanhamento, embora não se saiba se a resolução dos sintomas fosse equivalente à resolução do refluxo patológico (78).
Resultados compilados (73) de vários estudos em adultos com a DRNE mostrou alongamento papilar presente em 0 a 85% dos pacientes, em relação aos controles, o qual estava presente de 5 a 20%. Quanto à espessura da camada basocelular, três estudos controlados relataram uma maior espessura da mesma em indivíduos sintomáticos que em controles (73), mas apenas em um estudo a diferença foi estatisticamente significante (79); além disso, há uma grande variação de resultados entre os estudos disponíveis na literatura (73). Considerando-se a análise de 497 biópsias de sucção realizadas em crianças sintomáticas, 85% das medidas papilares e 94% das medidas da camada basal foram avaliadas como anormais (80). Outro estudo avaliando biópsias esofágicas de sucção em lactentes mostrou uma significativa diferenciação morfométrica entre o normal e tres graus distintos de esofagite (81). O pH esofágico não foi avaliado em nenhum destes estudos, e por isto, a relação entre as alterações morfométricas e o refluxo ácido permaneceu sem esclarecimento.
Eosinófilos
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