Mecanismo Causador da Disfagia
Korsapati e cols. (Gut 2009;58:1056-62) propuseram que o mecanismo da disfagia se deve a uma incoordenação da musculatura longitudinal do esôfago. Estes autores utilizaram a ultrasonografia endoscópica para medir a espessura dos músculos circulares e longitudinais do esôfago e observaram que ela está, em repouso, significantemente aumentada nos pacientes com EE em relação a um grupo controle. Durante as contrações, entretanto, a espessura dos músculos dos pacientes apresenta um pico menor do que nos controles, indicando uma disfunção contrátil. Naqueles pacientes portadores de EE sintomática foi observado que o músculo longitudinal não apresenta uma reação normal, tanto no que diz respeito a uma contração mais fraca quanto a um tempo de maior demora para contrair ao receber determinado estímulo (assincronia) enquanto que o músculo circular parece não estar afetado e, portanto, apresenta uma atividade normal.
Genética
Há claras evidências de que a EE apresenta uma forte associação familiar. Aproximadamente 10% dos pais de pacientes portadores de EE apresentam uma história de estenose esofágica e cerca de 8% deles sofrem de EE comprovada por biópsia. Em um estudo conduzido por Collins e cols. (Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:621-29) envolvendo 798 pacientes pediátricos, em 27 deles detectou-se a existência da mesma enfermidade em pelo menos um irmão ou nos pais. Rothenberg e cols. (N Engl J Med 2004;351:940-41) recentemente relataram casos múltiplos de EE em 27 famílias, cujas características clínicas, patológicas e genéticas eram bastante semelhantes entre si. Desta forma a existência de EE familiar pode ser tipicamente identificada entre os irmãos ou entre os filhos e os pais.
O Potencial Papel dos Eosinófilos
Os grânulos constituintes dos eosinófilos são freqüentemente detectados em locais extracelulares do esôfago em pacientes portadores de EE; há uma forte evidência da ocorrência da ativação e da degranulação dos eosinófilos no tecido esofágico. Estudos in vitro têm demonstrado que os grânulos constituintes dos eosinófilos são tóxicos para vários tecidos, incluindo o epitélio intestinal. Os grânulos eosinófilos contêm um núcleo cristalóide composto por uma base protéica major (MBP)-1 e -2 e uma matriz composta por uma proteína catiônica eosinofílica (ECP), uma neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN) e uma peroxidase derivada do eosinófilo (EPO). Estas proteínas catiônicas compartilham alguma atividade pró-inflamtória, ainda que agindo de formas independentes. Por exemplo, MBP, EPO e ECP possuem efeitos citotóxicos sobre o epitélio esofágico em concentrações semelhantes a aquelas encontradas em fluidos biológicos de pacientes com eosinofilia. A MBP age diretamente sobre o músculo liso aumentando sua reatividade por meio da ruptura dos receptores M2 da função vagal muscarínica. Além disso, a MBP também induz a degranulação dos mastócitos e dos basófilos. O envolvimento dos receptores de citocina, imunoglobulinas e complemento leva os eosinófilos a produzir a extensa gama de citocinas pró-inflamatórias que inclui IL (interleucina)-1, IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13, fator de estímulo de colônias de granulócitos monocíticos, fator de transformação do crescimento (TGF)-alfa, TGF-beta, fator de necrose tumoral alfa, etc., ou seja, os eosinófilos possuem a potencial capacidade de modular múltiplos aspectos da resposta imunológica. Os eosinófilos são capazes de produzir 3 mediadores lipídicos (leucotrienos C4 e E4, e fator ativador plaquetário) que aumentam a permeabilidade vascular e da secreção mucosa e, que também são potentes estimulantes da contração do músculo liso, o que pode ser um importante fator de contribuição para a dismotilidade verificada na EE. Por estas razões os eosinófilos são, de fato, células pleiotrópicas (capacidade de gerar mais de um efeito) que iniciam as respostas imunológicas adaptativas e, mais do que isso, sustentam e propagam as reações inflamatórias (Figura 1).
Korsapati e cols. (Gut 2009;58:1056-62) propuseram que o mecanismo da disfagia se deve a uma incoordenação da musculatura longitudinal do esôfago. Estes autores utilizaram a ultrasonografia endoscópica para medir a espessura dos músculos circulares e longitudinais do esôfago e observaram que ela está, em repouso, significantemente aumentada nos pacientes com EE em relação a um grupo controle. Durante as contrações, entretanto, a espessura dos músculos dos pacientes apresenta um pico menor do que nos controles, indicando uma disfunção contrátil. Naqueles pacientes portadores de EE sintomática foi observado que o músculo longitudinal não apresenta uma reação normal, tanto no que diz respeito a uma contração mais fraca quanto a um tempo de maior demora para contrair ao receber determinado estímulo (assincronia) enquanto que o músculo circular parece não estar afetado e, portanto, apresenta uma atividade normal.
Genética
Há claras evidências de que a EE apresenta uma forte associação familiar. Aproximadamente 10% dos pais de pacientes portadores de EE apresentam uma história de estenose esofágica e cerca de 8% deles sofrem de EE comprovada por biópsia. Em um estudo conduzido por Collins e cols. (Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:621-29) envolvendo 798 pacientes pediátricos, em 27 deles detectou-se a existência da mesma enfermidade em pelo menos um irmão ou nos pais. Rothenberg e cols. (N Engl J Med 2004;351:940-41) recentemente relataram casos múltiplos de EE em 27 famílias, cujas características clínicas, patológicas e genéticas eram bastante semelhantes entre si. Desta forma a existência de EE familiar pode ser tipicamente identificada entre os irmãos ou entre os filhos e os pais.
O Potencial Papel dos Eosinófilos
Os grânulos constituintes dos eosinófilos são freqüentemente detectados em locais extracelulares do esôfago em pacientes portadores de EE; há uma forte evidência da ocorrência da ativação e da degranulação dos eosinófilos no tecido esofágico. Estudos in vitro têm demonstrado que os grânulos constituintes dos eosinófilos são tóxicos para vários tecidos, incluindo o epitélio intestinal. Os grânulos eosinófilos contêm um núcleo cristalóide composto por uma base protéica major (MBP)-1 e -2 e uma matriz composta por uma proteína catiônica eosinofílica (ECP), uma neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN) e uma peroxidase derivada do eosinófilo (EPO). Estas proteínas catiônicas compartilham alguma atividade pró-inflamtória, ainda que agindo de formas independentes. Por exemplo, MBP, EPO e ECP possuem efeitos citotóxicos sobre o epitélio esofágico em concentrações semelhantes a aquelas encontradas em fluidos biológicos de pacientes com eosinofilia. A MBP age diretamente sobre o músculo liso aumentando sua reatividade por meio da ruptura dos receptores M2 da função vagal muscarínica. Além disso, a MBP também induz a degranulação dos mastócitos e dos basófilos. O envolvimento dos receptores de citocina, imunoglobulinas e complemento leva os eosinófilos a produzir a extensa gama de citocinas pró-inflamatórias que inclui IL (interleucina)-1, IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13, fator de estímulo de colônias de granulócitos monocíticos, fator de transformação do crescimento (TGF)-alfa, TGF-beta, fator de necrose tumoral alfa, etc., ou seja, os eosinófilos possuem a potencial capacidade de modular múltiplos aspectos da resposta imunológica. Os eosinófilos são capazes de produzir 3 mediadores lipídicos (leucotrienos C4 e E4, e fator ativador plaquetário) que aumentam a permeabilidade vascular e da secreção mucosa e, que também são potentes estimulantes da contração do músculo liso, o que pode ser um importante fator de contribuição para a dismotilidade verificada na EE. Por estas razões os eosinófilos são, de fato, células pleiotrópicas (capacidade de gerar mais de um efeito) que iniciam as respostas imunológicas adaptativas e, mais do que isso, sustentam e propagam as reações inflamatórias (Figura 1).
Figura 1- Figura esquemática dos múltiplos efeitos dos eosinófilos (Gastroenterology 2009;137:1238-49)No nosso próximo encontro continuarei a descrever as características desta intrigante enfermidade.
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