Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (7)

2012-02-13T14:59:00.002-02:00

Enteropatia Alérgica Pós- Enterite

O quadro clínico dessa síndrome em muito se assemelha à anterior, a diferença fundamental reside no fato de as manifestações clínicas surgirem em um lactente, até aquele momento sem qualquer sintomatologia suspeita de AA, após um episódio de gastroenterite aguda por algum agente enteropatogênico capaz de provocar uma lesão importante na mucosa do intestino delgado levando à ruptura da barreira de permeabilidade intestinal (Figuras 19-36-37-38 e 39), proporcionando, assim, a penetração maciça das proteínas heterólogas da dieta, potencialmente alergênicas.

Figura 36- Material de biópsia de intestino delgado à microscopia óptica comum, grande aumento, mostrando nichos de Escherichia coli enteropatogênica firmemente aderidas à superfície mucosa do intestino delgado provocando intensa atrofia vilositária.

Figura 37- Material de biópsia do intestino delgado à microscopia óptica comum, corte semi-fino, evidenciando nichos de Escherichia coli aderidas à superfície epitelial do intestino delgado.

Figura 38- Material de biópsia do intestino delgado à microscopia eletrônica mostrando o início da lesão provocada por cêpa de Escherichia coli sobre as microvilosidades, levando a distorsão e alongamento das mesmas.

Figura 39- Material de biópsia do intestino delgado à microscopia eletrônica evidenciando a típica lesão em pedestal provocada por cêpa de Escherichia coli enteropatogênica. Notar que há total destruição das microvilosidades.

Em pacientes susceptíveis de Alergia, pode-se instalar um quadro clínico de perpetuação da diarréia (diarréia persistente) associada à síndrome de má absorção com perda de peso e parada do ritmo de crescimento (Figuras 40-41 e 42).

Figura 40- Gráfico do crescimento pondero-estatural da paciente portadora de AA pós gastroenterite. Notar a significativa perda de peso e completa parada do rítmo de crescimento.

Figuras 41 e 42- Paciente portadora de AA (a mesma do gráfico acima) evidenciando grave desnutrição devido à síndrome de má absorção por ocasião do diagnóstico de AA.

Os principais agentes enteropagênicos potencialmente causadores deste tipo de lesão da mucosa do intestino delgado são as cepas enteropatogênicas de Escherichia coli e o Rotavirus. As Alergias Alimentares podem ser a múltiplos alimentos, e igualmente à situação acima descrita, a duração da AA é transitória, e após a introdução de tratamento dietético apropriado ocorre completa recuperação clínica e nutricional (Figuras 43 e 44).

Figura 43- Gráfico de crescimento da paciente acima após a introdução de dietoterapia apropriada; notar a significativa recuperação pondero-estatural, mas ao mesmo tempo a ocorrência de AA múltipla por tempo prolongado.

Figura 44- Paciente em fase de total recuperação clínica e nutricional.

Outro agente bacteriano patogênico para o ser humano que deve ser considerado como potencial causador de AA devido às suas propriedades de invasão da mucosa gástrica é o Helicobacter pylori (Figuras 45 e 46). Como é do conhecimento geral, a prevalência da infecção por esta bactéria é extremamente elevada em ambientes desprovidos de saneamento ambiental, com alto grau de confinamento e íntimo contacto físico interpessoal, o que pode se tornar em fator altamente propício para a deflagração de AA nos indivíduos susceptíveis.

Figura 45- Esquema de lesão da mucosa gástrica provocada pelo Helicobacter pylori.

Figura 46- Esquema de proposta de provocação de AA devido a infecção pelo Helicobacter pylori.

No nosso próximo encontro continuarei a exposição de novos aspectos deste fascinante tema.

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (6)

2012-02-10T17:53:00.002-02:00

ESOFAGITE EOSINOFÍLICA E GASTROENTEROPATIA EOSINOFÍLICA

Estas duas entidades alérgicas podem ser mediadas por IgE e também não mediadas por IgE, ou ainda por ambos os mecanismos imunológicos. Caracterizam-se por intensa infiltração de eosinófilos ao longo das mucosas do esôfago, estômago e intestino delgado, associada à hiperplasia da zona basal, alongamento das papilas, ausência de vasculite e eosinofilia periférica em até 50% dos casos (Figura 26) (33).

Figura 26- Material de biópsia do intestino delgado de paciente portador de Gastroenteropatia Eosinofílica, evidenciando importante atrofia vilositária e intenso infiltrado linfo-plasmocitário e eosinofílico na lâmina própria.

Esofagite Eosinofílica é mais frequentemente observada em escolares e adolescentes e tipicamente se apresenta com sintomas de refluxo gastro-esofágico, como por exemplo, náusea, disfagia, vômitos e dor epigástrica.

Gastroenterite Eosinofílica pode ocorrer em qualquer idade, inclusive em lactentes, particularmente nestes últimos a manifestação clínica pode ser de estenose hipertrófica do piloro, com vômitos intensos. Perda de peso ou ganho pondero-estatural insuficiente é uma característica marcante dessa entidade clínica. Na dependência da extensão e da localização do envolvimento do processo inflamatório, o paciente pode apresentar dor abdominal, vômitos, diarréia, sagramento intestinal, anemia ferropriva e até mesmo enteropatia perdedora de proteínas, levando a edema dos membros inferiores devido à hipoalbuminemia (Figura 27).

Figura 27- Paciente portador de Gastroenteopatia Eosinofílica com enteropatia perdedora de proteínas; notar discreto edema tibial biteral devido à hipoalbuminemia.

COLITE ALÉRGICA

A manifestação clínica mais intensa e exuberante é a diarréia sanguinolenta associada a cólicas, as quais estão presentes em cêrca de 90% dos pacientes. Geralmente os sintomas apresentam-se de início insidioso instalando-se na imensa maioria dos casos nos primeiros 6 meses de vida, mais particularmente ainda nos primeiros 3 meses. O sangue costuma ser "vivo" misturado às fezes, e, em algumas circunstâncias pode haver apenas sangramento retal em decorrência do processo inflamatório que afeta a mucosa colônica, tratando-se, portanto, de uma lesão interna. O sangramento costuma ser intermitente e de escassa quantidade; somente em raras situações pode haver perda importante de sangue, acarretando anemia aguda. Em alguns casos, especialmente quando o lactente está recebendo aleitamento natural o sangramento pode não ser visível a "olho nú", e isto é o que se denomina sagramento "oculto", o qual é detectado através de método imunológico em fezes recém eliminadas (34).

Regurgitação e vômitos também podem estar presentes com frequência muito variável entre 20 e 100% dos pacientes, o que pode ser um fator de interpretação equivocada da Doença do Refluxo Gastroesofágico. Na maioria das vezes não há uma clara percepção do agravo do crescimento pondero-estatural, porém, ao se instituir o tratamento correto nota-se nitidamente a ocorrência de uma rápida recuperação nutricional, com ganho pondero-estatural acelerado.

ENTEROPATIA ALÉRGICA

A Enteropatia Alérgica provocada por uma ou mais proteínas heterólogas da dieta geralmente surge nos primeiros 3 a 6 meses da vida, na imensa maioria dos casos em lactentes recebendo aleitamento artificial (não é freqüente em lactentes recebendo aleitamento natural, porém é possível a passagem de antígenos alimentares via leite humano e em conseqüência disto ocorrer manifestação de AA; vale frisar que a β-lactoglobulina, a principal proteína alergênica do leite de vaca, pode ser detectada no leite humano em 95% das mulheres durante a fase da amamentação), seja através do leite de vaca ou de outro animal, fórmulas lácteas e/ou fórmulas de soja. As principais manifestações clínicas são diarréia, caracterizada por fezes amolecidas e volumosas devido à esteatorréia, perda de peso ou ganho ponderal inadequado, parada no ritmo de crescimento em estatura, distensão abdominal com flatulência e em algumas ocasiões vômitos associados. Ao exame físico o paciente mostra-se com aspecto desnutrido, apático, tecido celular subcutâneo escasso ou mesmo praticamente ausente e hipotrofia e hipotonia muscular, em especial na região glútea (Figuras 28 e 29) (35).

Figuras 28 e 29– Paciente por ocasião do diagnóstico de APLV; notar o aspecto emagrecido, hipotonia e hipotrofia da musculatura, diminuição do tecido celular sub-cutâneo, distensão abdominal e dermatite de fralda caracterizada por lesões eritemato-papulosas na região glútea.

O aspecto físico dos pacientes em muito se assemelha ao que se poderia alcunhar de “Doença Celíaca em miniatura”, a qual pode ser totalmente descartada, posto que, na quase totalidade dos casos, devido à precocidade da faixa etária, os lactentes ainda não tiveram a oportunidade de entrar em contacto com o trigo e derivados em suas dietas. É importante salientar que cerca de 30 a 50% dos pacientes com APLV e derivados apresentam reação alérgica cruzada à Proteína da Soja. Outro aspecto que merece ser ressaltado é que este tipo de AA é transitório tendendo a desaparecer ao final do primeiro ou segundo ano de vida, em contraste com a Doença Celíaca que é uma intolerância definitiva ao trigo e derivados. Os testes de avaliação da função digestivo-absortiva mostram-se anormais, caracterizados por má absorção da D-xilose e excreção anormalmente aumentada de gordura nas fezes, e a biópsia do intestino delgado revela uma atrofia vilositária subtotal, que pode ser focal (Figuras 30-31 e 32).

Figura 30- Gráfico de crescimento pondero-estatural da paciente por ocasião do diagnóstico; observar a perda de peso e a parada do rítmo de crescimento, uma evidencia de importante agravo do estado nutricional devido à síndrome de má absorção como consequência da Enteropatia Alérgica.

Figura 31- Testes da função digestivo-absortiva por ocasião do diagnóstico em um grupo de 40 pacientes portadores de Enteropatia Alérgica. Notar que tanto o teste de absorção da D-xilose quanto o teste da digestão e absorção dos Triglicérides encontram-se significativamente abaixo dos valores observados em indivíduos normais.

Figura 32- Material de biópsia de intestino delgado à microscopia óptica comum, aumento médio, evidenciando atrofia vilositária sub-total e discreta hipertrofia das glândulas crípticas.

Após a introdução de dieta apropriada os pacientes apresentam rápida reversão do quadro diarréico passando a se recuperar clínica e nutricionalmente, e, concomitantemente, o mesmo ocorre com os testes de avaliação da função digestivo-absortiva, e da morfologia do intestino delgado (Figuras 33-34 e 35).

Figura 33- Gráfico pondero-estatural do paciente após tratamento dietético e recuperação clínica e nutricional.

Figura 34- Comparação da avaliação da função digestivo-absortiva antes e após o tratamento em um grupo de pacientes portadores de Enteropatia Alérgica; notar também a recuperação da morfologia do intestino delgado evidenciando vilosidades digitiformes, dentro dos padrões da normalidade.

Figura 35- Paciente pós tratamento dietético apropriado em plena recuperação clínica e nutricional (trata-se da mesma paciente das figuras 28 e 29).

Referências Bibliográficas

33. Cherian, S. e cols., Arch Dis Chil 2006; 91: 1000-4.

34. Diaz, N. J. e cols., Arq Gastroenterol 2002; 39:260-67.

35. Host, A., Pediatr Allergy Immunol 1994; 5: 5-36.

No nosso próximo encontro continuarei a discussão sobre este fascinante tema.

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (5)

2012-02-08T19:16:00.001-02:00

Papel do Colostro

Como foi anteriormente mencionado, recém-nascidos e lactentes nos primeiros meses de vida são desprovidos de muitos dos fatores fisiológicos de proteção oferecidos pela barreira de permeabilidade intestinal para enfrentar o meio ambiente da vida extra-uterina. Afortunadamente, a “natureza” ofereceu um excelente substituto para proteger o lactente vulnerável durante este período crítico da existência. Este substituto, o leite humano, contém inúmeros fatores que compensam de sobra a imaturidade do organismo do lactente, e, ao mesmo tempo, estimula a maturidade do intestino para tornar-se funcionalmente independente. Tem sido largamente demonstrado que a ingestão do colostro favorece a maturação dos enterócitos, aumenta a capacidade absortiva e também acelera o desenvolvimento da barreira de permeabilidade. Além disso, o colostro tem uma ação potencializadora na produção das enzimas das microvilosidades, possui um fator de crescimento da mucosa, favorece a colonização intestinal por lactobacilos bífidos e acidófilos, oferece lactoferrina, e, mais ainda, contém uma alta concentração de IgA secretora, a qual vai proporcionar uma proteção passiva para a superfície intestinal ao longo do processo natural de maturação do intestino do lactente (25).

Alergenos Alimentares

A diversidade alimentar do ser humano nas mais variadas culturas é vastíssima, mas, na verdade apenas um número relativamente pequeno de alimentos é responsável pela ocorrência das Alergias Alimentares no nosso universo.

A sensibilização pelos alergenos alimentares pode acontecer basicamente de 2 formas, a saber:

1- Trato Gastrointestinal, considerada tradicional ou Classe 1 de AA;

2- Inalação, denominada de AA Classe 2 (26).

Os alergenos Classe 1 mais freqüentemente descritos como causadores de AA nas crianças são o leite, soja, ovo, e, nos EUA, o amendoim, enquanto que nos adultos os alergenos alimentares que mais comumente causam reações alérgicas são o amendoim, castanhas, peixes e frutos do mar.

A maioria dos alergenos alimentares Classe 1 são glicoproteínas solúveis em água com peso molecular que varia entre 10 e 70 kilodaltons, e são razoavelmente estáveis ao aquecimento, desnaturação ácida e ação das proteases.

Por outro lado, é importante ressaltar que proteínas vegetais têm sido cada vez mais caracterizadas como alergenos alimentares e cujas composições aparentemente se assemelham à dos alergenos animais. A maioria dos alergenos de origem vegetal, descritos até o presente, podem ser enquadrados em 2 grandes grupos, de acordo com suas funções na própria planta, a saber:

1- Proteínas de Defesa (incluídas as denominadas proteínas PR ou “proteínas relacionadas à patogenicidade”), as quais estão envolvidas em mecanismos de auto-proteção contra pragas, vírus e parasitas. Estas proteínas também são produzidas como respostas às agressões ambientais e conseqüentemente podem estar presentes em quantidades variáveis dentro de uma mesma espécie de fruta ou vegetal. As profilinas, que tem um papel fundamental na regulação da polimerização dos filamentos de actina e correspondem à maior porção dos alergenos Classe 2, são altamente preservadas em todo o reino vegetal e freqüentemente apresentam uma reação cruzada entre o pólen e o alimento. Os pacientes com freqüência tornam-se sensibilizados ao pólen inalado e, em virtude das reatividades cruzadas com as profilinas das frutas ou vegetais, apresentam sintomas orais e faríngeos após a ingestão da fruta crua ou do vegetal, o que é denominado de AA ao pólen ou Síndrome Alérgica Oral.

2- Proteínas de Estocagem, as quais se encontram acumuladas principalmente nas sementes maduras, e que são mobilizadas durante a germinação como fonte de Nitrogênio (amino-ácidos) e cadeias de Carbono para o embrião e a nova planta, nos momentos iniciais do desenvolvimento da mesma. Neste grupo estão incluídas as superfamílias das prolaminas e das cupinas.

A superfamília das prolaminas inclui as proteínas majoritárias das farinhas de trigo (asma do padeiro), cevada e centeio, e a albumina 2S das leguminosas, frutos secos e especiarias. A superfamília das cupinas agrupa as proteínas tipo germinas, leguminas e vicilinas. Germinas alergênicas têm sido caracterizadas na laranja, pimenta e trigo. As leguminas são alergenos proeminentes no amendoim, soja e frutos secos (castanha do Pará e avelã). As vicilinas estão presentes nos frutos secos e em sementes como o sésamo.

Manifestações Clínicas das Alergias no Trato Digestivo

As hipersensibilidades alimentares, como já anteriormente referidas, são deflagradas em indivíduos geneticamente susceptíveis, presumivelmente quando fracassa o desenvolvimento natural da tolerância oral ou quando este mecanismo sofre algum agravo importante. As reações alérgicas mediadas por IgE surgem quando anticorpos IgE alimentos-específicos residindo nos mastócitos e basófilos entram em contacto e se ligam aos alergenos alimentares circulantes e ativam as células para a liberação de potentes mediadores químicos e citoquinas. Na Tabela 2 estão discriminadas as afecções digestivas causadas por AA até o presente momento conhecidas e seus respectivos mecanismos imunológicos de ação (27).

Síndrome Alérgica Oral

Esta afecção é causada por uma grande variedade de proteínas de plantas que apresentam reação cruzada com alergenos dispersos no meio ambiente, especialmente os polens liberados pelas seguintes plantas: Ambrosia, Bétula e Artemísia. Indivíduos alérgicos a Ambrosia podem apresentar alergia a melão e banana, aqueles que são alérgicos a grama podem desenvolver sintomas ao ingerir tomate cru, e indivíduos alérgicos ao pólen da Bétula podem deflagrar sintomas depois da ingestão de alimentos crus tais como cenouras, maçãs, peras e kiwi. Tendo em vista que os alergenos responsáveis por essas reações são facilmente destruídos pelo calor e pelos ácidos gástricos, na maioria dos pacientes, as manifestações de alergia permanecem circunscritas às mucosas orais e faríngeas (28).

Anafilaxia Gastrointestinal

Esta é uma manifestação que se apresenta tipicamente de forma aguda com náuseas, dor abdominal em cólica e vômitos; pode ocorrer também o surgimento, em forma concomitante, de manifestações sintomáticas em outro órgão alvo.

Constipação

Muito embora desde longa data haja referência da associação de constipação e APLV, mais recentemente Iacono e cols. em 1995, na Itália, trouxeram este tema de volta à literatura médica. Foram avaliadas 27 crianças menores de 3 anos que sofriam de constipação crônica funcional, as quais foram submetidas a uma dieta de exclusão de leite de vaca e derivados durante 1 mês. Neste período de tempo observou-se que houve aumento no número das evacuações, que estas ocorriam sem dor, houve eliminação de fezes pastosas, e, também, ocorreu cura das fissuras anais em 78% dos casos (21/27). O teste de desencadeamento realizado nas 21 crianças resultou positivo, ou seja, as crianças voltaram a sofrer de constipação, em média 48 horas após a reintrodução do leite de vaca. Ao ser novamente retirado o leite de vaca da dieta destas crianças houve total normalização das evacuações. Posteriormente, em 1998, Iacono e cols., estudaram 65 crianças menores de 6 anos de idade que sofriam de constipação crônica funcional e que não responderam ao tratamento com laxantes. Foram realizados dois testes de desencadeamento duplo-cego e 68% (44/65) dos pacientes revelaram-se alérgicos ao leite de vaca, apresentando normalização das evacuações quando submetidos à dieta isenta de leite de vaca e derivados (29-30).

Em 2001, Daher e cols., em São Paulo, investigaram 25 crianças com idades que variaram de 3 meses a 11 anos que sofriam de constipação funcional e constataram que em 7 (28%) delas a constipação se resolveu quando o leite de vaca foi retirado da dieta por um período de 4 semanas, e, reapareceu dentro das primeiras 48-72 horas após a reintrodução do leite de vaca na dieta. Níveis elevados de IgE foram observados em 5 delas e que regrediram com a dieta de eliminação. Desta forma, alergia ao leite de vaca deve ser considerada naqueles casos de constipação refratários aos tratamentos habituais, muito embora o mecanismo fisiopatológico ainda não esteja definitivamente elucidado (31).

Gastrite Hemorrágica

Trata-se de manifestação clínica bastante incomum e até 2003 tinham sido descritos apenas 10 casos na literatura médica. Entretanto, em 2003, Machado e cols., em São Paulo, descreveram mais 2 casos de gastrite hemorrágica, em crianças de 2 anos de idade que apresentavam desde os 2 meses hematêmese, vômitos e desnutrição. Submetidos à endoscopia digestiva alta observou-se em ambos os pacientes pangastrite erosiva hemorrágica e a biópsia gástrica revelou gastrite aguda ulcerada com intenso infiltrado eosinofílico (24,1 eosinófilos/campo de grande aumento). A biópsia duodenal evidenciou atrofia vilositária sub-total e a biópsia retal colite inespecífica. Após a eliminação de leite de vaca e derivados da dieta houve total regressão da sintomatologia e recuperação do estado nutricional (32).

^{Referências Bibliográficas}

25. Renz, H. e cols., Acta Paediatr Scand 1991; 80: 149-54.

26. Venter, C. e cols., Allergy 2007; 63: 354-59.

27. Sampson, H.A., J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 981-89.

28. Sampson, H. e cols., J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 805-19

29. Iacono, G. e cols., J Pediatr 1995; 126: 34-39.

30. Iacono, G. e cols., N Engl J Med 1998; 339: 1100-4.

31. Daher, S. e cols., Pediatr Allergy Immunol 2001; 12: 339-42.

32. Kawakami, E. e cols., Jornal de Pediatria 2003; 79: 80-1.

No nosso próximo encontro seguirei a apresentar mais aspectos de interesse deste fascinante tema.

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (4)

2012-02-06T16:51:00.001-02:00

Conceito da Barreira de Permeabilidade Intestinal (continuação)

Em situações patológicas, como por exemplo, nas infecções entéricas por determinados agentes enteropatogênicos, a função seletiva destes poros intercelulares pode estar seriamente comprometida, e, portanto, passar a dar lugar para a penetração maciça de antígenos e levar ao surgimento de alergias alimentares (Figuras 18 e 19).

Figura 18 - Material de biópsia de intestino delgado em microscopia óptica comum em grande aumento, corte semi-fino, mostrando colônias de Escherichia coli enteropatogênica firmemente aderidas à superfície mucosa provocando intensas alterações morfológicas no epitélio intestinal.

Figura 19- Esquema gráfico da sequência fisiopatológica da provocação de AA devido à infecção por Escherichia coli enteropatogênica.

Figura 20- Representação esquemática da barreira da mucosa intestinal.

Além do sistema imunológico, a barreira de permeabilidade intestinal é também formada pelas próprias células epiteliais. Caso, por alguma razão, antígenos ou fragmentos de antígenos potencialmente alergênicos consigam aderir à superfície luminal dos enterócitos, estes serão interiorizados ao citoplasma por um mecanismo de endocitose (reverso da fagocitose); já agora no interior do citoplasma serão atacados e devidamente digeridos pelos lisosomas produzidos pelo aparelho de Golgi, perdendo, assim, sua capacidade de estímulo antigênico. Finalmente serão eliminados da célula no espaço baso lateral por um processo de exocitose (Figuras 21-22 e 23) (23).

Figura 21- Representação esquemática dos mecanismos celulares de proteção da mucosa intestinal.

Figura 22- Representação esquemática do processo de degradação antigênica intracelular.

Figura 23- Material de biópsia do intestino delgado em microscopia eletrônica mostrando a formação de um corpo multivesicular, produto da ação degradativa lisosomal.

Entretanto, a imaturidade no desenvolvimento de vários destes componentes da barreira intestinal e do sistema imunológico nos lactentes reduz de forma significativa sua eficiência, tornando a mucosa entérica suscetível para a penetração de antígenos potencialmente alergênicos (proteínas do leite de vaca e da soja, por exemplo) (Figuras 24 e 25). Sabe-se que a atividade enzimática no período neonatal é sub-ótima, e o sistema da IgA secretora não se encontra totalmente maduro antes dos 4 anos de idade. Conseqüentemente, o estado de imaturidade da barreira mucosa joga um papel importante na prevalência de infecções entéricas e AA observadas nos primeiros anos de vida (24).

Figura 24- Representação esquemática da imaturidade da barreira mucosa no recém-nascido.

Figura 25- Material de biópsia do intestino delgado em microscopia eletrônica mostrando na figura superior duas células intestinais adjacentes submetidas à perfusão com o marcador macromolecular Horseradish peroxidase representado pela imagem enegrecida confinada à região das microvilosidades (V), L mostra o lumen intestinal. Observar o espaço intercelular (seta) totalmente preservado e a mitocôndria (M) intacta. Na figura inferior resultante da perfusão com sais biliares secundários observa-se que o marcador macromolecular provoca uma ruptura no poro intercelular e a imagem enegrecida estende-se ao longo de todo o espaço intercelular (seta). No detalhe podem ser observadas alterações importantes nas organelas com inchaço e degeneração da mitocôndria (M) e do aparelho de Golgi (G).

Referências Bibliográficas

23. Teichberg, S. e cols., Pediatr Res 1983; 17: 381-389.

24. Lifshitz, F., Excerpta Medica 1984; 131-40.

No nosso próximo encontro continuarei a discutir este fascinante tema.

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (3)

2012-02-02T17:59:00.006-02:00

Conceito da Barreira de Permeabilidade Intestinal

O trato gastrointestinal representa uma extensa barreira física ao ambiente exterior com o objetivo de proteger nosso organismo das potenciais agressões físicas e químicas, representadas por eventuais produtos nocivos dos alimentos, dos agentes patogênicos existentes na natureza e mesmo dos simbióticos microorganismos que naturalmente nos colonizam desde a boca até o reto e com os quais obrigatoriamente de forma cotidiana convivemos. Concomitantemente, associado a esta barreira física, o sistema imunológico, por meio do tecido linfóide intestinal, funciona também como mais um fator de proteção, possuindo a capacidade de discriminar proteínas estranhas, ou microorganismos comensais, ou perigosos agentes enteropatogênicos.

Além disso, o trato gastrointestinal nos fornece também uma formidável superfície absortiva equivalente em área ao tamanho de uma quadra de tênis (aproximadamente 200m²), para que normalmente possam ocorrer os processos digestivo-absortivos, os quais são essenciais para a preservação do estado nutricional e, conseqüentemente, a manutenção da vida (Figuras 9 e 10).

Figura 9 - Material de biópsia de intestino delgado em microscopia óptica comum apresentando morfologia normal. As vilosidades são digitiformes e representam uma relação vilosidade: cripta 5/1. As células epiteliais são cilíndricas com núcleo em posição basal e o infiltrado linfo-plasmocitário encontra-se dentro dos limites da normalidade.

Figura 10 - Vilosidade individualizada em aumento maior com aspecto digitiforme. As células epiteliais (enterócitos) são cilíndricas com núcleo em posição basal e se assentam na membrana basal. Células califormes produtoras de muco podem ser observadas ao longo das vilosidades (células esbranquiçadas arredondadas).

A barreira de permeabilidade intestinal (Figura 11) constitui uma importante adaptação do trato digestivo ao meio ambiente extra-uterino (no interior do útero o feto se desenvolve em um meio totalmente estéril protegido pelo líquido aminiótico, o qual é envolvido pela bolsa aminiótica) contra a penetração de antígenos e fragmentos antigênicos usualmente presentes no lúmen intestinal. Ao nascer, o recém-nascido necessita estar preparado para conviver com a colonização bacteriana do intestino, com a formação de subprodutos tóxicos pelas bactérias e vírus (enterotoxinas e endotoxinas) e com a ingestão de potenciais antígenos alimentares (proteínas do leite de vaca e da soja, por exemplo). Estas substâncias que são imunologicamente ativas se conseguirem romper a barreira da mucosa intestinal e, por conseguinte, penetrar na circulação sanguínea, podem causar reações inflamatórias ou alérgicas, as quais poderão resultar, por sua vez, em enfermidades gastrointestinais ou sistêmicas.

Figura 11 - Exemplo gráfico do transporte de macromoléculas em situação normal e patológica, quando há fracasso de um ou mais mecanismos de constituição da barreira de permeabilidade intestinal.

A Tabela abaixo elenca os componentes da Barreira de Permeabilidade Intestinal contra a penetração de Antígenos

A- Não Imunológicos

Intraluminais

- Acides gástrica

- Proteólise

- Peristaltismo Intestinal

Superfície Mucosa

- Cobertura de Muco

- Membrana das Microvilosidades

- Poros intercelulares

B- Imunológico

- Sistema da IgA secretora

C- Combinação de fatores imunológicos e não Imunológicos

- Formação de imune-complexos mediados pelo muco

- Proteólise na superfície mucosa facilitada pela formação de imune-complexos

- Fagocitose pelas células de Kupffer dos imune-complexos formados

O ácido clorídrico produzido pelas células parietais da mucosa gástrica tem, entre outras finalidades, funcionar como a primeira potente barreira química contra as agressões de microorganismos patogênicos que por ventura venham a ser ingeridos pelo hospedeiro. Ao mesmo tempo também atua na primeira fase da digestão dos nutrientes, em especial as proteínas, formando complexos menores que irão ser mais facilmente digeridos pelas enzimas proteolíticas pancreáticas. O peristaltismo intestinal age como fator mecânico de depuração dos potenciais agentes tóxicos e/ou microorganismos patogênicos ingeridos com a alimentação (20).

A cobertura de muco (por meio da sua espessura e composição química) que se deposita sobre a superfície das microvilosidades intestinais contribui de forma especial contra a adesão e penetração de antígenos. O muco é produzido pelas células caliciformes, as quais se encontram intercaladas aos enterócitos ao longo de todas as vilosidades intestinais (Figuras 12-13-14 e 15). A espessura física da cobertura de muco sobre a superfície da mucosa intestinal pode se expandir na dependência do estímulo antigênico recebido, contribuindo, assim, como um fator de expulsão de parasitas e antígenos microbianos intestinais (21).

Figura 12- Ação protetora física e química da cobertura de muco sobre o epitélio intestinal.

Figura 13- Material de biópsia de intestino delgado em microscopia eletrônica com estrutura preservada evidenciando a formação das microvilosidades no topo da imagem formando uma verdadeira paliçada. No interior do citoplasma podem ser observados alguns retículos endoplásmicos rugosos, mitocondrias e corpos multivesiculares.

Figura 14- Material de biópsia do intestino delgado em microscopia eletrônica destacando as microvilosidades em maior aumento e as micromiofibrilas que delas emergem e que dão suporte ao muco produzido pelas células califormes.

Figura 15- Material de biópsia do intestino delgado em microscopia eletrônica mostrando uma célula caliciforme produtora de muco.

Os poros intercelulares apresentam dimensões bem determinadas, e, de tal forma a permitirem a passagem apenas de água e pequenos íons, como por exemplo, sódio e cloro. Eles se constituem em um importante mecanismo fisiológico para absorção de água e eletrólitos, e, em condições normais, exceto nos primeiros meses de vida, não permitem a penetração de macromoléculas intactas (Figuras 16 e 17).

Figura 16 - Material de biópsia de intestino delgado em microscopia eletrônica mostrando duas células adjacentes com poro intercelular intacto e a presença de um desmosoma em botão que confere a limitação do tamanho do poro.

Figura 17 - Material de biópsia de intestino delgado em microscopia eletrônica mostrando ruptura discreta do poro intercelular. Notar a presença, em negro, de um marcador macromolecular (Horseradish peroxidase) ao longo do espaço intercelular.

Referências Bibliográficas

20. Fagundes Neto, U., Acta Gastroent Lat Amer 1973; 5: 195-212.

21. Teichberg, S. e cols., Am J Clin Nutr 1981; 34: 1281-91.

No nosso próximo encontro continuarei a discutir este tema tão atual.

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (2)

2012-02-01T12:34:00.000-02:00

Histórico

No passado, praticamente até meados do século XX, nas mais diversas formas de sociedades e culturas existentes (Figuras 6 – 7 e 8), salvo raríssimas exceções, as crianças eram rotineiramente amamentadas ao seio materno de forma exclusiva e por tempo prolongado.

Figura 6- Lactente de sociedade dita de "cultura primitiva" mamando com total naturalidade.

Figura 7- Lactente da sociedade dita "moderna" que recebeu aleitamento natural exclusivo por tempo prolongado, seguindo, assim, um hábito cultural tradicional.

Figura 8 - Lactente pertencente à família moradora da favela Cidade Leonor cuja mãe se incorporou ao programa de promoção do aleitamento natural exclusivo e venceu mitos e tabus negativos em relação ao aleitamento natural.

Entretanto, como é do conhecimento geral, as mudanças ocasionadas pelo desenvolvimento tecnológico industrial, em meados do século XIX e definitivamente consolidadas no século XX, entre as sociedades ditas “modernas”, nas quais as mulheres passaram a ocupar um espaço significativo no mercado de trabalho, associadas ao amplo e contínuo desenvolvimento da indústria de alimentos, levaram, em consequência, a uma drástica redução da prática do aleitamento materno. Outros tipos de leite, distintos do materno, foram sendo, então, progressivamente introduzidos em idades cada vez mais precoces na alimentação dos lactentes; a partir dessa mudança de hábitos e costumes começaram a aflorar os problemas dessa nova prática nutricional e, assim, passaram a surgir as Alergias Alimentares em escala cada vez mais crescente.

Vale a pena lembrar que os efeitos adversos dos alimentos são reconhecidos desde épocas imemoriais. Hipócrates já havia observado, há 2.000 anos, que a ingestão de leite de vaca pode provocar problemas gastrointestinais e urticária, mas hipersensibilidade aos alimentos foi poucas vezes descrita até que Von Pirquet, em 1906, introduziu o conceito de Alergia. O primeiro caso de APLV foi descrito na literatura médica da Alemanha, em 1901, nos EUA a primeira referência ao problema data de 1916, enquanto que na Inglaterra verifica-se apenas uma descrição de APLV antes de 1958 (15-16).

Na busca de substitutos do leite de vaca, para o tratamento de crianças com sintomas de alergia, passaram a ser desenvolvidas fórmulas preparadas industrialmente a partir da proteína vegetal da soja, introduzidas em 1929, ainda que tais preparações já fossem conhecidas e utilizadas desde 1909, porém em pequena escala. Posteriormente, já na década de 1940, surgiram os preparados de hidrolisados da caseína e do soro leite como alternativa no tratamento das alergias alimentares múltiplas. Mais recentemente, no fim do século XX, passaram a ser elaboradas as fórmulas à base de mistura de aminoácidos, as quais são praticamente desprovidas de quaisquer estímulos antigênicos. Elas são indicadas naqueles casos de comprovada intolerância aos hidrolisados protéicos extensivamente hidrolisados.

Genética associada ao meio ambiente: fatores que contribuem para o surgimento da Alergia Alimentar

Atualmente, está bem estabelecido que há uma significativa contribuição genética para o surgimento de alergia e, mais ainda, que inúmeros genes tem sido identificados como responsáveis pelo aparecimento tanto de eczema quanto de asma. Mutações genéticas têm sido descritas em até 27% dos pacientes portadores de eczema grave e estas parecem conferir fatores de risco para a persistência da doença, sensibilização para alergias múltiplas, e aparecimento de asma associada ao eczema. A descoberta dessas mutações genéticas demonstra de forma inequívoca a importância do papel da ruptura da barreira de defesa da pele como fator primordial na patogênese do eczema e na sensibilização alérgica (17).

É interessante assinalar que, no caso dos pacientes portadores de eczema grave, foram encontrados auto-anticorpos circulantes dirigidos contra determinadas proteínas celulares. Este fato levou à especulação de que aquilo que se iniciou como um processo essencialmente alérgico sofreu uma evolução para tornar-se uma enfermidade auto-imune. Daí a necessidade de se programar ações efetivas para prevenir a evolução da doença para a cronicidade.

A “Marcha da Alergia” nos lactentes de alto risco

Como já foi anteriormente referido APLV tende a apresentar remissão espontânea, mas geralmente vem a ser substituída por outra manifestação de alergia. O surgimento de eczema é frequentemente visto como o prenúncio de que ocorreu a sensibilização do organismo por algum alergeno alimentar, com aumento dos níveis de IgE especificamente para um determinado alimento, cujos picos séricos se mantém dentro dos primeiros 2 anos de vida. Este cortejo sintomático é seguido por um incremento da sensibilização por alergenos inalatórios, os quais, por sua vez, acarretam uma correspondente elevação na incidência de asma e rinite. Eczema atópico é geralmente a primeira manifestação da doença alérgica, sendo que cerca de metade de todos os lactentes que sofrem de eczema acabam por apresentar asma, enquanto que 2/3 deles desenvolvem rinite alérgica nos anos subseqüentes. Esta associação de eventos patológicos é frequentemente referida como a “Marcha da Alergia” (18).

A sensibilização por alergenos inalatórios e alimentares é bastante comum no caso de surgimento de eczema atópico. Há uma clara evidencia de que a ocorrência de sensibilização atópica em lactentes portadores de eczema representa um marcador da intensidade da doença. A sensibilização provocada por alimentos e agentes inalatórios está associada ao aparecimento de eczemas mais graves, aumento do risco para a persistência da doença além dos 7 anos de vida, e também, risco maior para o surgimento de alergia das vias respiratórias.

Estudos realizados na década de 1980, utilizando testes de provocação, tipo duplo cego, com alimentos controlados e placebo, já comprovavam que 30 a 56% das crianças portadoras de eczema moderado ou grave apresentavam AA. A eliminação da dieta destes alergenos alimentares acarretava significativa regressão da lesão atópica. É necessário evitar a ingestão do alimento alergênico, posto que mesmo mínimas quantidades do antígeno alimentar são capazes de induzir a síntese de IgE específica, e, portanto, levar à liberação de histamina desde os basófilos, a qual por sua vez determina a deflagração dos sintomas de Alergia (19).

O acompanhamento rotineiro dos pacientes e a conseqüente realização de testes de provocação constituem importante estratégia de atuação, posto que a história natural da doença, para a vasta maioria dos pacientes, é a aquisição de tolerância em relação aos alergenos, ao longo dos tempos.

Referências Bibliográficas

15. Johansson, S.G. e cols., Allergy 2001; 56: 813-24.

16. Werfel, T. e cols., Allergy 2007; 62: 723-28.

17. Illi, S. e cols., J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 925-31.

18. Uguz, A. e cols., Clin Exp Allergy 2005; 35: 746-50.

19. Bindslev-Jensen, C. e cols., Allergy 2004; 59: 690-97.

No nosso próximo encontro continuaei a abordar este tema tão atual e ao mesmo tempo fascinante.

Alergia Alimentar na infância e suas manifestações digestivas: uma enfermidade cada vez mais prevalente no mundo moderno (1)

2012-01-31T17:28:00.010-02:00

Introdução

Alergia Alimentar (AA), aos mais diversos alimentos da dieta, constitui-se em um problema cada vez mais comum na infância, em especial durante os 2 -3 primeiros anos de vida, e pode se apresentar com um amplo espectro de sinais e sintomas que afeta principalmente os tratos digestivo, respiratório e tegumentar. O leite de vaca, durante o primeiro ano de vida, representa o principal alergeno da dieta e envolve inúmeras de suas múltiplas proteínas presentes em sua composição. É importante assinalar que alergia à proteína do leite de vaca (APLV) trata-se de uma enfermidade temporária que, na imensa maioria dos casos, apresenta remissão espontânea até o terceiro ano de vida, em alguns casos desaparece mesmo ao final do primeiro ano. Vale ressaltar que é secundada pela alergia à proteína da soja, e que, em muitas circunstâncias ocorre uma reação cruzada com APLV.

Atualmente está bem estabelecido que há um importante componente genético, que atua como fator predisponente, o qual se associa a um fator desencadeante (proteína heteróloga) para o surgimento da AA. Por outro lado, o fator genético isoladamente não pode ser responsabilizado pelo significativo aumento da prevalência das doenças alérgicas, as quais tem sido caracterizadas cada vez mais frequentemente nestas últimas 2 décadas. Este incremento deve ser definitivamente atribuído a uma série de interações do complexo “genética-meio ambiente”, as quais ocorrem durante a gravidez ou mesmo logo após o nascimento do ser humano, ainda durante os primeiros meses de vida extra-uterina (Figura 1) (1).

Figura 1- Esquema dos vários fatores envolvidos na gênese da AA.

Definições

Para facilitar o entendimento dos conceitos e uniformizar a nomenclatura utilizada no presente trabalho são apresentadas a seguir as definições das principais reações adversas aos alimentos.

Hipersensibilidades Alimentares são reações adversas aos alimentos que incluem quaisquer manifestações anormais resultantes da ingestão de um determinado alimento e podem ser o resultado de Intolerâncias Alimentares ou AA (2).

Intolerâncias Alimentares são respostas adversas causadas por uma característica fisiológica específica do hospedeiro, tais como as afecções metabólicas (por exemplo, deficiência de Lactase) (3).

Alergias Alimentares (AAs) são reações adversas imunologicamente determinadas que podem ser devidas a mecanismos mediados por IgE, não IgE ou mistas (4).

Reações Tóxicas podem simular Hipersensibilidades Alimentares e são tipicamente causadas por fatores inerentes aos alimentos tais como contaminantes tóxicos (por exemplo, liberação de histamina em envenenamento por determinadas espécies de peixes), ou substâncias farmacológicas contidas nos alimentos (por exemplo, tiramina em queijos envelhecidos), as quais podem afetar a maioria dos indivíduos sadios quando oferecidas em doses suficientemente elevadas (5).

Aversões Alimentares podem mimetizar reações de Intolerância Alimentar, porém, elas costumam não ser reproduzíveis quando se realiza um teste "cego" do alimento a ser ingerido e ao qual se suspeitava haver Intolerância (6).

Resumidamente, as reações adversas (Hipersensibilidades) - Intolerâncias Alimentares ou AA – podem ser classificadas em:

1- Intolerância/Hipersensibilidade Não Alérgica

2- Alergia Alimentar/Hipersensibilidade Alérgica

• Mediada por IgE

• Não Mediada por IgE

• Mistas

3- Reações Tóxicas

4- Aversão Alimentar

Hipersensibilidade alérgica aos alimentos – AAs - necessariamente envolvem mecanismos imunológicos em reação a uma ou mais determinada proteína e podem ser divididas em 3 tipos fundamentais, a saber (7):

1- Mediadas por IgE (hipersensibilidade imediata) (Figura 2); admite-se que as reações de alergia mediadas por IgE sejam responsáveis por 60% dos casos.

Figura 2- Lesões de urticária gigante provocadas por AA (ingestão de camarão). Notar as lesões eritemato-papulosas disseminadas no tronco do paciente.

2- Não mediadas por IgE (Figura 3):

a) hipersensibilidade tardia ou celular;

b) formação de imunecomplexos e vasculite.

Figura 3- Paciente portador de alergia APLV e da soja apresentando quadro de diarréia crônica com síndrome de má absorção, levando a perda de peso e parada do ritmo de crescimento. Notar a nítida diminuição do tecido celular sub-cutâneo, a atrofia da musculatura da região glútea e raiz das coxas, além da distensão abdominal provocada pela flacidez da musculatura do abdome.

3- Mistas, quando ambos os mecanismos estão presentes (Figura 4).

Figura 4- Material de biópsia do intestino delgado de um paciente portador de gastroenteropatia eosinofílica. Observar a atrofia vilositária associada a intenso infiltrado inflamatório linfo-plasmocitário e eosinofílico na lâmina própria da mucosa jejunal.

As reações mediadas por IgE tendem a surgir dentro de segundos ou minutos após a ingestão do alimento alergênico, ao passo que AA que tarda dias ou semanas para se manifestar é mais provável que não seja mediada por IgE. AA pode afetar vários sistemas do organismo e os mais freqüentemente envolvidos são os tratos digestivo e respiratório, e a pele. Manifestações de APLV podem afetar todos os segmentos do trato digestivo, a saber: esôfago, estômago, intestino delgado, colo e reto (8).

Alergias Alimentares apresentam sua maior prevalência durante os primeiros anos de vida e afetam cerca de 6% das crianças menores de 3 anos de idade. Está bem estabelecido que a causa mais freqüente de AA é a APLV. Aproximadamente 2,5% dos recém-nascidos demonstram reações de APLV durante o primeiro ano de vida. Muito embora a APLV seja uma enfermidade transitória, ainda assim, em torno de 80% dos pacientes afetados podem manter-se alérgicos além do primeiro ano de vida. Por outro lado, a maioria das crianças perde sua hipersensibilidade (adquire tolerância) aos vários alimentos alergênicos entre os 3 e os 5 anos de vida. Lactentes que sofrem de APLV e Soja, cuja reação imunológica não é mediada por IgE, geralmente passam a ser tolerantes a estes alimentos durante o segundo ano de vida. Aqueles lactentes que sofrem de AA (leite de vaca, soja, ovos, etc.), cuja reação imunológica é mediada por IgE tornam-se tolerantes a estes alimentos um pouco mais tarde (85% destas crianças por volta dos 5 anos de idade) (9-10-11).

Antes da década de 1950 a incidência descrita de APLV durante o primeiro ano de vida era muito baixa, aproximadamente 0,1 a 0,3%. Desde então, as estimativas da incidência da APLV aumentaram significativamente e tem variado entre 1,8 a 7,5%, dependendo dos critérios diagnósticos utilizados e da elaboração dos desenhos metodológicos das pesquisas. Indiscutivelmente, APLV é a causa de AA mais comumente confirmada entre lactentes e sua incidência no primeiro ano de vida, diagnosticada em ensaios clínicos prospectivos bem conduzidos, varia de 2 a 3%, e, em seguida vem a alergia à proteína da soja em 0,8% dos casos. É importante salientar que manifestações clínicas reproduzíveis de APLV têm sido relatadas em aproximadamente 0,5% dos lactentes em aleitamento natural exclusivo (12).

Crianças portadoras de afecções atópicas tendem a apresentar maior prevalência de AA; aproximadamente 35% das crianças portadoras de dermatite atópica moderada ou grave sofrem de AA mediada por IgE (Figura 5), e, cerca de 6% das crianças que sofrem de asma apresentam sibilância respiratória induzida por alimentos (13).

Figura 5- Lesão de dermatite eczematosa retroauricular em paciente com APLV e soja.

Com o objetivo de avaliar a percepção dos pais a respeito de possíveis reações adversas causadas pelo leite de vaca, Eggesbo e cols., em 2011, na Noruega, realizaram uma investigação clínica acompanhando um grupo de 3.623 crianças desde o nascimento até que completassem 2 anos de idade, através da aplicação de questionários semestrais. Os autores detectaram uma prevalência de APLV de 7,5% aos 12 meses, 5% aos 24 meses e uma incidência cumulativa de 11,6%, demonstrando, assim, a importância da percepção dos pais quanto à suspeita da existência de reações adversas ao leite de vaca e a necessidade de se estabelecer procedimentos diagnósticos apropriados (14).

Referências Bibliográficas:

1. Cox, H., J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:S45-8.
2. Venter, C. e cols., J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1118-24.
3. Johansson, S. G. e cols., J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 832-6.
4. Du Toit, G. e cols., Pediatr Allergy Immnunol 2009; 20: 309-19.
5. Sicherer, S. H. e cols., J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 118-24.
6. Kneepkens, C. M. F. e cols., Eur J Pediatr 2009; 168; 891-96.
7. García-Ara, C. e cols., J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 185-90.
8. Husby, S., J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: S49-52.
9. Kneepkens, C. M. F. e cols., Eur J Pediatr 2009; 168: 891-96.
10. Pereira, B. e cols., J Allergy Clin Immunol 2005; 11: 884-92.
11. Johansson, S.G. e cols., Allergy 2001; 56:813-24.
12. Sampson, H.A., J Allergy Clin Immunol 2004; 113:805-19.
13. Spergel, J. M. e cols., J Allergy Immunol 2003; 112: S118-27.
14. Eggesbo, M. e cols., Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 122-32

No nosso próximo encontro continuarei a discutir este tema tão atual e fascinante.

Transporte Intestinal de Futose e Sua Má Absorção nos Seres Humanos (2)

2011-12-23T12:47:00.000-02:00

Efeito da Glicose sobre a Absorção da Frutose nos Seres Humanos

Tem sido demonstrado que a glicose aumenta de forma significativa o limiar da má absorção da frutose. O efeito favorecedor da glicose sobre a absorção da frutose pode ter sido reduzido na dieta da sociedade ocidental em virtude da diminuição do consumo da frutose sob a forma do dissacarídeo sacarose (glicose-frutose), e, por outro lado, tem ocorrido um concomitante aumento do consumo da frutose em sua forma isolada. O efeito positivo da glicose sobre o aumento da absorção da frutose levou os pesquisadores a formular uma hipótese inicial de que a frutose seria absorvida através de um sistema de transporte dependente da dissacaridase (sacarase), a qual transportaria simultaneamente glicose e frutose; entretanto, atualmente considera-se que a frutose é transportada por um mecanismo de difusão facilitada utilizando primariamente o transportador GLUT5; desta forma, pode-se desconsiderar o mecanismo de transporte simultâneo dependente da dissacaridase, para explicar o efeito da glicose sobre a absorção da frutose, o que levou os pesquisadores a proporem uma hipótese alternativa para explicar este efeito.

Atualmente, considera-se a hipótese de que o efeito positivo da glicose sobre a absorção da frutose é resultado de um movimento inespecífico da frutose através do epitélio intestinal por “solvent drag” ou difusão passiva. Isto posto, quando aminoácidos contendo frutose foram oferecidos a crianças sadias houve uma redução da produção de hidrogênio pelo teste do hidrogênio (TH) no ar expirado, em uma mesma proporção do que aquela em que a glicose foi oferecida juntamente com frutose. Por esta razão, foi levantada a hipótese de que o transporte ativo de glicose poderia resultar em um fluxo hídrico induzido pela glicose através da mucosa intestinal, causando, assim, um aumento do “solvent drag” e difusão passiva da frutose. Pesquisas recentes têm demonstrado que GLUT2 pode transportar glicose e frutose, e como este transportador é dependente da presença de glicose, ele passa a ser um potencial candidato responsável pelo aumento do transporte da frutose na presença de glicose.

Regulação do Desenvolvimento

A absorção da frutose pode ser altamente dependente da idade e uma redução significativa da absorção da frutose tem sido descrita em lactentes e pré-escolares. A evidência para esta absorção significativamente menor em lactentes que consomem sucos de frutas tem sido caracterizada pela excreção de altos níveis de hidrogênio no ar expirado, porém nem sempre esta má absorção está acompanhada de intolerância. Em condições naturais os mamíferos devem receber prioritariamente leite antes do desmame, o qual contém os açúcares glicose e galactose, que são transportados pelo SGLT1 e GLUT2. Portanto, tudo indica que mamíferos não são capazes de transportar frutose até um determinado período da vida, quando naturalmente as quantidades deste carboidrato aumentariam em suas dietas, e a expressão do GLUT5 tem sido demonstrada apresentar uma regulação acompanhada do crescimento do respectivo mamífero. Tem sido demonstrado em ratos recém-nascidos que a expressão GLUT5 encontra-se em baixos níveis durante os estágios da amamentação (0-14 dias de idade) e o desmame (14-28 dias de idade), porém apresentando um aumento considerável depois dos 28 dias de vida. Concomitantemente, verificou-se que a expressão e a atividade do GLUT5 aumentaram a partir dos 14 dias de idade, após a introdução de frutose na dieta.

A expressão do GLUT5 em seres humanos foi estudada comparando-se o intestino delgado entre fetos e adultos, e verificou-se a existência de níveis mais baixos da expressão do GLUT5 mRNA nas amostras fetais em comparação com os adultos. Estas diferenças não foram observadas para o GLUT2 e para o transportador ativo de glicose SGLT1. Estes dados sugerem que a expressão do GLUT5 mRNA apresenta uma regulação ao longo do desenvolvimento do ser humano.

Conclusões

Avanços significativos foram alcançados na compreensão do transporte intestinal da frutose, mas ainda não está totalmente esclarecida a relação com o problema gastrointestinal da má absorção da frutose. Tudo indica que lactentes e pré-escolares possuem uma capacidade reduzida de absorver frutose, particularmente mesmo com a ingestão de pequenas quantidades de sucos de frutas contendo altas concentrações de frutose. Uma melhor compreensão do papel dos transportadores da frutose nos seres humanos apresenta uma importância crucial para que possa estabelecer de forma mais aprofundada, o mecanismo básico da má absorção da frutose.

Meus Comentários

Nestes últimos tempos tem sido dada uma maior e merecida importância à má absorção seguida de intolerância à frutose, e suas respectivas manifestações clínicas, a saber: distensão abdominal, flatulência, cólicas e diarreia. Estes transtornos clínicos têm sido principalmente observados em lactentes e pré-escolares que consomem quantidades significativas de suco de frutas, cujas frutas apresentam em sua composição uma maior concentração de frutose em relação à glicose, tais como, a maçã e a uva. Em alguns casos de pacientes portadores da Síndrome do Intestino Irritável este fenômeno também tem sido descrito. Como a absorção da frutose, pelo que se conhece até o presente momento, é dependente do transporte ativo de glicose, quando há um excesso de frutose em relação à glicose em uma determinada fruta a absorção de frutose não se dá de forma completa. A frutose não absorvida, ao permanecer na luz intestinal, irá provocar um efeito osmótico atraindo água para o lúmen intestinal e, esta solução, ao chegar ao cólon será fermentada pela microbiota colônica gerando a produção de ácidos de cadeia pequena e média que serão absorvidos e eliminados pelo ar expirado sob a forma de hidrogênio. Por este motivo a realização do teste do hidrogênio no ar expirado representa o método mais confiável para caracterizar este tipo de manifestação clínica da má absorção e/ou intolerância à frutose.

Transporte Intestinal de Frutose e Sua Má Absorção nos Seres Humanos (1)

2011-12-20T19:41:00.000-02:00

Introdução

Má absorção da frutose tem sido descrita cada vez mais frequentemente em determinadas situações clínicas, desde quando o teste do hidrogênio no ar expirado passou a ser empregado de forma universal, nos mais diversos centros médicos de investigação clínica. No número de fevereiro de 2011 do American Journal of Physiology of the Gastrointestinal and Liver Physiology apareceu um interessante artigo de revisão que aborda com riqueza de detalhes os principais aspectos da absorção e da má absorção da frutose em indivíduos sadios e naqueles portadores de determinadas transtornos clínicos que podem cursar com má absorção da frutose. Esta revisão trata do mecanismo de transporte da frutose pelo intestino delgado, particularmente como um causador potencial de queixa gastrointestinal devido à má absorção da frutose em seres humanos. Este artigo intitulado “Intestinal fructose transport and malabsorption in humans” escrito por Hilary F. Jones e cols., foi publicado no Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 300;g202-06, cujos principais tópicos abaixo transcrevo.

A frutose é um monossacarídeo que tem sido utilizada na dieta ocidental com crescente consumo, tanto como um adoçante adicional como na sua forma natural, principalmente em sucos de frutas. A frutose da dieta tem sido implicada na obesidade, na síndrome da resistência à insulina e má absorção de frutose, sendo que esta última tem sido associada à Síndrome do Intestino Irritável (SII), ao sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado e à depressão.

Pacientes que sofrem de má absorção de frutose apresentam sintomas que incluem diarreia crônica e dor abdominal. A confirmação clínica deve incluir a história dietética, o teste do hidrogênio (TH) no ar expirado, e o alívio dos sintomas após a retirada da frutose da dieta do paciente. Para a realização do TH o paciente ingere uma solução aquosa de frutose e a quantidade de frutose que não é absorvida no intestino delgado alcança o intestino grosso, aonde ai é metabolizada pela microflora intestinal, resultando assim, na produção de hidrogênio. A detecção do hidrogênio, acima de um determinado nível crítico (>20ppm sobre o nível de jejum), em amostras respiratórias do paciente indica, portanto, má absorção deste carboidrato. O uso do TH para detectar má absorção de lactose está bem consolidado. A má absorção de um dissacarídeo, tal como o é a lactose, tem sido caracterizada por uma deficiência de uma enzima (lactase), que quebra a molécula deste dissacarídeo. Entretanto, como a frutose é um monossacarídeo, não requer a quebra enzimática e, portanto, sua absorção é majoritariamente dependente de um mecanismo de transporte.

Transporte da Frutose

A frutose é transportada através do epitélio intestinal por um mecanismo facilitador. Considerando-se o mecanismo convencional de transporte da frutose, esta é transportada através da membra apical do enterócito pelo GLUT5 transportador facilitador (Figura 1).

O GLUT5 é um transportador de frutose de baixa afinidade e elevada capacidade que parece ser específico para a frutose. Além disso, tem sido demonstrado que a frutose da dieta é responsável pela regulação da expressão do GLUT5 mRNA. O transporte da frutose através da membrana basolateral do enterócito se dá pelo transportador facilitador de hexose GLUT2. O GLUT2 é transportador facilitador para hexoses, tais como a glicose e a frutose, e que também opera com baixa afinidade e alta capacidade. A expressão GLUT2 mRNA tem sido demonstrada ser regulada por ambas, glicose e frutose. Entretanto, têm ocorrido dúvidas a respeito da distribuição destes transportadores GLUT, posto que se descobriu que o GLUT5 também está localizado na membrana basolateral do enterócito. Além disso, descobriu-se que o GLUT2 pode ser temporariamente produzido nas microvilosidades do enterócito em modelos animais. Estes fatos levantaram dúvidas a respeito da distribuição destes dois transportadores e contribuíram para uma polêmica a respeito de qual destes transportadores de açúcar desempenha maior papel na absorção da frutose.

Entretanto, uma série de investigações experimentais parece dar suporte ao GLUT5 como um papel primário responsável pela absorção da frutose.

Capacidade de Absorção e Diagnóstico

A absorção da frutose em seres humanos parece estar limitada a altas concentrações de frutose e este fato é consistente com a capacidade limitada de absorção do sistema de transporte facilitador. A proporção de indivíduos testados que revelaram má absorção à frutose por meio do TH foi demonstrada ser dependente da dose da frutose ingerida (Figura 2).

Funcionalmente, a má absorção de frutose poderia, portanto, surgir quando a ingestão dietética for maior do que a capacidade de absorção. Caso a má absorção de frutose venha ocorrer como resultado de um limiar de absorção reduzido, potencialmente correspondente a uma capacidade reduzida de transporte, não haverá quaisquer dúvidas diagnósticas para responder à presente má absorção. Ainda mais haverá entre pessoas sadias e naqueles malabsorvedores sintomáticos um grau de variação na capacidade absortiva da frutose, a qual estará diretamente relacionada com o consumo dietético da frutose. Para definir má absorção de frutose deve-se tomar como padrão um nível baixo de absorção da frutose, e, para isto requerer-se-ia que a dose do açúcar avaliada por meio do TH fosse tolerada pela maioria das pessoas sadias; a partir de estudos prévios este limiar parece ser de aproximadamente 15g de frutose (Figura 2).

O TH demonstra uma relação direta entre a dose de frutose e má absorção, e, além disso, demonstra que há uma dose limitada dependente da capacidade de absorção, a qual está presente mesmo em indivíduos sadios.

Esofagite Eosinofílica e Esofagite por Refluxo: fibrose sub-epitelial, um aspecto histológico de diferenciação entre elas.

2011-12-08T19:24:00.002-02:00

A Esofagite Eosinofílica (EE) foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1977 em um paciente adulto que apresentava disfagia e apenas alguns mínimos sintomas da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRG), e, além disso, foi demonstrada intensa eosinofilia na biópsia esofágica. Em 1993, Attwod e cols. (Dig Dis Sci 1993;38:109-16) relataram 11 adultos que sofriam de disfagia e apresentavam pHmetria esofágica normal, mas referiam >20 eosinófilos por campo de grande aumento (cga), enquanto que um grupo controle de pacientes com DRG apresentava 3,3 eosinófilos/cga. Em 1995, Kelly e cols. (Gastroenterology 1995;109:1503-12) sugeriram a etiologia alérgica para a EE em um relato de 10 crianças com eosinofilia esofágica que não responderam ao tratamento anti-refluxo, mas sim, apresentaram resposta favorável ao uso de fórmulas à base de mistura de aminoácidos.

Nas crianças, particularmente nos lactentes, a EE costuma se manifestar com sintomas que podem ser similares à DRG, incluindo vômitos, irritabilidade, recusa alimentar e dor. As crianças maiores e os adolescentes, além dessas manifestações podem também queixar-se de disfagia ou impactação alimentar, sintomas esses que se tornam mais típicos do que aqueles vivenciados por adultos. O tratamento destes pacientes com drogas inibidoras da bomba de próton não costuma ser exitoso ao menos que a DRG seja coexistente. Estes fatos fazem com que o diagnóstico de EE seja geralmente retardado e o intervalo médio entre o início dos sintomas e a realização da primeira endoscopia tem sido verificado ser de 3 anos.

Histologicamente, o diagnóstico da EE também pode apresentar dificuldades. A hiperplasia das células basais e o prolongamento do tecido conetivo das papilas são observados em ambas as patologias, EE e DRG. Eosinófilos podem estar presentes na mucosa esofagiana na DRG embora geralmente em número <5 eos/cga. Por outro lado, o limiar de eosinófilos intra-epiteliais utilizados para definir a EE tem apresentado um variação de 5 a 30 eos/cga. Por estes motivos tem ocorrido uma preocupação a respeito de uma possível sobreposição no diagnóstico entre EE e DRG nos casos em que os números de eosinófilos estão mais reduzidos. Outro fator de confusão tem sido a variabilidade dos números de eosinófilos entre os locais das biópsias realizadas. Estas potenciais dúvidas levaram os experts a definir EE como uma enfermidade clínico-patológica caracterizada por sintomas clínicos e rotulada pela existência de eosinofilia esofágica isolada a despeito do uso dos inibidores da bomba de próton. Um recente consenso internacional, baseado na revisão da literatura, recomenda o limiar de 15 eos/cga para caracterizar o diagnóstico de EE.

No número de Fevereiro de 2011 do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN 2011; 52: 147-153) foi publicado um interessante trabalho realizado por Jean P. Li-Kim-Moy e cols. de Sydney, Austrália, intitulado “Esophageal Subepithelial Fibrosis and Hyalinization Are Features of Eosinophilic Esophagitiis”, o qual busca oferecer mais uma evidência para proporcionar a diferenciação entre EE e DRG. A seguir, transcrevo os principais tópicos do referido artigo.

Introdução

A fibrose sub-epitelial da lâmina própria tem sido cada vez mais pensada ser parte do processo patogênico relacionada à reparação tecidual consequente ao infiltrado celular inflamatório da submucosa. Assim sendo, a fibrose seria a responsável por alguns aspectos clínicos da EE, tais como, disfagia e formação de estenose. Biópsias endoscópicas esofagianas obtidas rotineiramente somente ocasionalmente contêm suficiente tecido para alcançar a lâmina própria, o que tem sido um fator limitante desta investigação na maioria das vezes. Chehade e cols. (JPGN 2007;45:319-28) pesquisaram especificamente pacientes cujas biópsias continham a lâmina própria e sugeriram que a fibrose sub-epitelial seria um achado específico na EE, estando presente em 57% dos seus 21 pacientes em comparação com 0 de 6 pacientes com DRG e 1 de 17 pacientes controle. O presente estudo teve por objetivo, através de uma revisão retrospectiva dos prontuários médicos, avaliar os dados demográficos, sintomas e achados endoscópicos e histológicos de fibrose sub-epitelial em um grupo de pacientes que sofriam de EE e DRG nos últimos 3 anos cujas biópsias incluíram tecido sub-epitelial. O objetivo primário foi estabelecer as taxas de fibrose sub-epitelial nos grupos de pacientes com EE e DRG, e, também avaliar a utilidade deste marcador como algo específico para o diagnóstico de EE. Outro objetivo foi caracterizar as crianças com EE e avaliar a relação da fibrose aos sintomas, intensidade da enfermidade e os achados endoscópicos.

Pacientes e Métodos

Pacientes

Foram analisadas 358 biópsias esofágicas em todas aquelas cujo relatório diagnóstico havia referencia ao tecido sub-epitelial, tanto em pacientes com EE e como na DRG. Definiu-se EE como a apresentação de no mínimo 15 eos/cga, enquanto que DRG menos de 15 eos/cga. Todos os pacientes apresentaram história de queixa gastrointestinal que necessitaram de diagnóstico endoscópico.

Dados Coletados

As anotações clínicas de todos os pacientes foram revisadas incluindo as seguintes informações: sexo, idade, sintomas presentes incluindo vômitos, irritabilidade, dor, recusa alimentar, disfagia ou impactação alimentar. Achados endoscópicos tais como: estrias longitudinais, placas, eritema, anéis, ulceração e espessamento da parede também foram pesquisados. Os achados histopatológicos incluíram a presença ou ausência de fibrose sub-epitelial. História prévia de alergias e os testes de investigação realizados também foram analisados.

Avaliação histológica

A avaliação foi realizada levando-se em consideração a contagem de eosinófilos na mucosa esofágica para assegurar a correta inclusão dos pacientes em um dos dois grupos estudados, EE e DRG. Outros aspectos histopatológicos, tais como, hiperplasia das células basais paraqueratose e prolongamento do tecido conetivo das papilas, foram estudados. A lâmina própria de todas as biópsias foi examinada para avaliar a presença ou ausência de fibrose e a presença de qualquer tecido linfoide associado.

Resultados

Características dos pacientes

Foram identificados 27 pacientes com EE e 24 com DRG de acordo com os critérios anteriormente propostos. A comparação entre os achados clínicos, endoscópicos e histológicos, entre os grupos investigados, está descrita na Tabela 1.

Achados endoscópicos

Anormalidades endoscópicas foram observadas em 15 (63%) dos 24 pacientes com DRG. Os achados endoscópicos mais comuns foram eritema e espessamento da parede esofágica. Em contraste, anormalidades endoscópicas foram vistas em 26 (96,3%) dos 27 pacientes com EE. Espessamentos da parede esofágica e estrias longitudinais foram vistas em 52% dos pacientes. Placas (29,6%), eritema (25,9%), anéis (14,8%), e estenoses (14,8%) foram os outros achados endoscópicos observados.

Achados histológicos

Fibrose sub-epitelial da lâmina própria estava presente em 24 (89%) dos 27 pacientes com EE e em apenas 9 (37,5%) dos 24 pacientes com DRG, diferença altamente significativa (p <0,0001).

A fibrose presente no grupo com EE consistiu em um padrão densamente uniforme de fibras colágenas no interior da lâmina própria, geralmente associadas, com aparência hialinizada e com perda da habilidade de diferenciar fibras individualizadas (Figura 1).

Não houve associação entre fibrose e tecido linfoide. Por outro lado, a fibrose demostrada nas biópsias no grupo com DRG mostrou-se marcadamente diferente (Figura 2).

Em 7 dos 9 pacientes com DRG, que apresentavam fibrose na lâmina própria, esta mostrou-se associada com tecido linfoide (Figura 3).

Sintomas alérgicos

Uma maior proporção dos pacientes com EE relatou problemas atópicos do que aqueles com DRG (Tabela 2).

Comparação entre as crianças com fibrose sub-epitelial e as crianças sem fibrose sub-epitelial

A comparação entre as características clínicas e endoscópicas dos pacientes estão descritas na Tabela 3.

Conclusões

Os autores concluem que a fibrose sub-epitelial é um marcador histológico específico associado à EE, prontamente identificável quando a lâmina própria está presente na biópsia. A fibrose sub-epitelial representaria um processo de reconstrução secundária à infiltração eosinofílica da mucosa e outros possíveis eventos patológicos. Ela está significantemente associada com uma população de pacientes com idades mais avançadas que sofrem de EE, com tendência de duração mais longa dos sintomas e tudo indica estar associada com o desenvolvimento de sintomas futuros de disfagia e impactação alimentar. A presença de fibrose sub-epitelial deve auxiliar na confirmação da EE e alertar o clínico para monitorar rigorosamente os sintomas de progressão da enfermidade ou de suas complicações, tais como dismotilidade esofágica ou estenose.

Meus Comentários

O presente estudo teve como objetivo caracterizar uma população de crianças que sofrem de EE e avaliar a prevalência da fibrose sub-epitelial neste grupo de pacientes e compará-los com um grupo equivalente de crianças que apresentam a DRG, sendo que em ambos os grupos as biópsias obtidas continham tecido sub-epitelial. A fibrose sub-epitelial mostrou-se nitidamente mais frequente no grupo EE do que no grupo DRG (89% vs. 37,5%), sendo que, inclusive, os aspectos da fibrose detectadas no grupo EE apresentaram diferenças acentuadas em comparação com aqueles detectados no grupo DRE. Vale salientar que a presença da fibrose no grupo EE esteve associada com o aumento da idade e também com o tempo de duração dos sintomas, tendo, portanto, uma nítida característica de um processo evolutivo. Admite-se que a EE é o resultado de uma resposta imunológica anormal aos alergenos dietéticos e/ou respiratórios. As citocinas TH2, tais como a interleucina (IL)-5, a eotaxina-3 liberada pelos eosinófilos e o fator de necrose tumoral alfa contribuem de forma decisiva para a fisiopatologia da EE. Admite-se que a fibrose esteja relacionada com a progressão do processo inflamatório, e que este achado pode estar diretamente relacionado com as manifestações de disfagia e impactação alimentar descritos em crianças maiores e adolescentes. O desenvolvimento da fibrose sub-epitelial poderia afetar a motilidade esofágica levando, assim, inicialmente à manifestação de disfagia e mais em longo prazo resultar em estenose esofágica. Tudo isto ainda são temas especulativos que necessitam maior comprovação científica, mas de qualquer maneira já se desenha um caminho a ser trilhado, para melhor se conhecer os mecanismos íntimos da gênese desta enfermidade, cuja prevalência tem aumentado significativamente em todo o globo terrestre.

Bactérias, Fezes e Síndrome do Intestino Irritável: demasiado é tão ruim quanto muito pouco

2011-11-14T15:50:00.001-02:00

Introdução

Algumas novidades altamente promissoras estão surgindo na literatura médica para tentar elucidar os mecanismos desencadeadores da Síndrome do Intestino Irritável (SII), tanto em adultos como na população pediátrica. Atualmente está bem estabelecido que as manifestações clínicas da SII obedecem características multifatoriais, o que, portanto, determina a necessidade de envidar esforços para o esclarecimento específico de cada um destes componentes, para que se possa ter uma definição global deste tema tão prevalente e, ao mesmo tempo, igualmente intrigante. Neste sentido o número de novembro do Gastroenterology, 2011;141:1555-59, traz um interessante Editorial (Bugs, Stool, and the Irritable Bowel Syndrome: Too Much Is as Bad as Too Little? Talley NJ & Fodor AA) que comenta 2 artigos publicados nesta revista, um deles realizado com uma população de adultos, em Houston, Texas, EUA, e o outro realizado com crianças, em Helsinki, Finlândia), que trazem resultados antagônicos. As diferenças observadas podem ser devidas aos diferentes grupos estudados (adultos x crianças) e/ou as diferentes regiões geográficas aos quais os pacientes pertenciam. De qualquer forma, porém, os resultados obtidos são novos e interessantes que poderão indicar rumos a serem perseguidos para o entendimento de como a microbiota intestinal poderia interferir diretamente na gênese da SII. Abaixo, transcrevo os principais tópicos do referido Editorial.

Editorial

A SII é um transtorno altamente prevalente, até o presente momento sem explicação conhecida, e que afeta mais de 10% dos americanos. A SII tem sido reconhecida em todo o globo terrestre e está presente nas populações de todas as nações investigadas. A SII prejudica de forma significante a qualidade de vida, cujo prejuízo se reflete em uma diminuição da produtividade, das funções físicas e mentais, dos relacionamentos pessoais e do sono. Não há até o presente momento qualquer medicação que cure a SII, e, no máximo, alguns medicamentos existentes no mercado, são capazes de trazer alívio temporário e sintomático.

O fenótipo da SII é tão característico que permite que o mesmo seja usualmente reconhecido na prática clínica, sem que haja a necessidade da realização de qualquer teste diagnóstico, e, o qual se apresenta com dor abdominal recorrente ou algum desconforto ligado a um distúrbio errático da evacuação, diarreia ou constipação, ou ambos, e frequentemente flatulência. A despeito dos enormes custos pessoais e econômicos associados a SII, os mecanismos estruturais causais ainda são desconhecidos. Entretanto, tem se tornado cada vez mais claro que em indivíduos geneticamente predispostos a SII provavelmente surge após um ou mais agravos ambientais (mais frequentemente, infecção intestinal aguda).

Tradicionalmente a SII tem sido conceituada como um transtorno do eixo cérebro-intestino, especialmente devido à ansiedade, depressão, e sintomas extras intestinais, tais como fadiga, as quais são condições comórbidas que estão fortemente associadas. Entretanto, a evidência emergente dá suporte à visão de que pelo menos em um subgrupo de pacientes que sofre de SII, o trato digestivo pode ser o deflagrador primário das manifestações clínicas. Há dados convincentes de que uma sutil inflamação da mucosa do intestino delgado e do colón, especialmente a infiltração de mastócitos e linfócitos T, ocorre em um subgrupo de pacientes com SII; a ligação com os mastócitos é particularmente saliente e esta pode representar um biomarcador da mucosa neste transtorno. Citocinas séricas estão aumentadas na SII; níveis basais elevados do fator alfa de necrose tumoral, interleucina 1β e IL-6, por exemplo, tem sido observados. Tem sido especulado, que certos perfis de citocinas podem ser responsáveis pelo excesso de sintomas somáticos incluindo estresse psicológico na SII (porque correlações positivas têm sido identificadas), embora haja incertezas a respeito da exata fonte das elevações séricas das citocinas. Sabe-se que até 25% dos indivíduos desenvolve a SII depois de um episódio de gastroenterite infecciosa. Outras linhas de evidências sugerem que a permeabilidade intestinal está prejudicada naqueles indivíduos que sofrem de SII pós-infecciosa, o que levanta a hipótese de que antígenos presentes no lúmen intestinal (por exemplo, de bactérias) podem penetrar na mucosa e estimular respostas imunes anormais no hospedeiro com SII.

Qual o deflagrador da cascata inflamatória de citocinas na SII? Uma possibilidade é a composição da nossa própria flora intestinal que predispõe para a SII, e que depois de algum insulto inicia o transtorno (Figura 1).

Micro-organismos respondem pelo impressionante número de 90% das células existentes no corpo, sendo que somente 10% das nossas células é representada por células “humanas”. A extraordinária massa microbiana presente no intestino é estabelecida ao nascimento, cuja exata composição depende dos nossos genes e do meio ambiente local. Ela pode desempenhar um papel crítico em todas as enfermidades inflamatórias intestinais incluindo a SII. O desenvolvimento de uma interessante nova tecnologia tem permitido estabelecer a contagem detalhada do vastíssimo número de micro-organismos que constituem o microbioma intestinal humano. Descrições iniciais que tem explorado a microflora bacteriana por meio de métodos altamente sofisticados verificaram que diferentes pessoas tendem a ter microfloras muito diferentes no interior dos seus intestinos e que essas diferenças mantêm-se bastante estáveis ao longo do tempo. Assim sendo, torna-se tentador especular que algumas dessas diferenças entre os indivíduos no que diz respeito ao seu microbioma intestinal podem explicar as variações pelas quais algumas pessoas desenvolvem a SII e outras assim não o fazem. Por meio da utilização de técnicas de cultura livre tais como a eletroforese em gel de gradiente desnaturante e a reação quantitativa da polimerase em cadeia alvejando um microbiota específico, inúmeros estudos tem tentado encontrar bactérias que possam discriminar casos de SII em contraposição aos controles. Muitos desses estudos foram capazes de encontrar microbiota que parecem ser diferentes nos casos versus controles. Entretanto, a caracterização de microbiota específico que poderia estar consistentemente associado à SII, utilizando-se diferentes coortes e diferentes técnicas, ainda não foi possível determinar.

Rajilic-Stojanovic M e cols., (Gastroenterology 2001;141:1792-1801), utilizando técnicas sofisticadas de alta resolução, estudaram a microbiota de 62 pacientes com SII e 46 controles sadios; seus resultados confirmaram de forma robusta que existe uma nítida separação entre a microbiota dos casos em relação aos controles. Essas diferenças fornecem novas evidências à respeito da hipótese de que há uma variação da comunidade microbiana associada a SII.

Por outro lado, Saulnir D e cols., (Gastroenterology 2011;141:1782-1791), em um estudo pioneiro, utilizaram técnicas de sequenciamento de nova geração e plataformas de micro arranjos para descrever as diferenças dentro da comunidade microbiana entre crianças com SII e crianças sadias, e crianças com diferentes subtipos de SII. Contraditoriamente, a carga microbiana total não se mostrou significantemente diferente entre as crianças sadias e aquelas com SII. Levando-se em consideração estes achados, será muito interessante analisar como estas observações impactariam na consideração de saber se o número total de bactérias presentes no intestino (a hipótese do “sobrecrescimento bacteriano”) tem importância mais significativa na SII do que os tipos de bactérias presentes, o que agora poderá ser mensurado com estas técnicas altamente sofisticadas disponíveis para as investigações clínicas.

Meus Comentários

Desde há muito tempo a SII é bem conhecida dos gastroenterologistas, tanto para os clínicos que atendem pacientes adultos quanto para os que assistem a população pediátrica, mas, no entanto, além da reconhecida influência bio-psico-social e da característica manifestação pós-infecciosa, seja ela intestinal ou extra-intestinal, inúmeras dúvidas ainda pairam para todos os interessados no estudo desta síndrome, a respeito dos mecanismos íntimos da sua fisiopatologia. Em minha opinião, dentro da multifatoriedade causal das manifestações clínicas da SII, alguns aspectos estão bem definidos, tais como os já supracitados, mas, ao que tudo indica, novos importantes fatores passam a surgir, inclusive a possibilidade da potencial existência de biomarcadores e de um melhor conhecimento do papel da microbiota intestinal, como mais um agente causal na deflagração dos sintomas. Tudo isto somado explica claramente o porquê da inexistência de um único medicamento capaz de controlar os sintomas da SII e, ao mesmo tempo, traz maiores dilemas para o clínico e seus pacientes de como abordar de forma global este tão intrigante e desafiador transtorno funcional. Será mesmo apenas um transtorno funcional? Parece-me que estamos no limiar de serem encontrados, se não todos, pelo menos alguns mecanismos fisiopatológicos palpáveis que poderão trazer possibilidades terapêuticas específicas para este grupo significativo de pacientes, e com estes avanços diminuir seus sofrimentos. É o desejo de todos que tenhamos respostas positivas e otimistas dentro do mais breve período de tempo possível.

Esofagite Eosinofílica: Manejo Dietético por meio da utilização de Dietas de Eliminação (2)

2011-10-18T19:36:00.001-02:00

Imaginando-se uma situação ideal a EE poderia ser diagnosticada sem a necessidade da realização da biópsia esofágica, como por exemplo, pela utilização de marcadores biológicos, tais como a eotaxina-3 ou a neurotoxina derivada do eosinófilo, os quais estão presentemente sob investigação, e, assim, a proposta de uma dieta eficaz seria identificada logo na apresentação clínica da enfermidade por algum teste que fornecesse uma resposta imunológica. Dietas que evitam o antígeno e que se baseiam em teste alérgicos alcançam uma taxa similar de remissão da doença à aquela verificada pelo emprego da “dieta de eliminação dos 6 alimentos”. Considerando-se que a maioria das crianças que sofrem de EE apresentam reações adversas a múltiplos alimentos, a retirada individual dos alimentos da dieta, porém, permitindo que sejam mantidos outros alimentos potencialmente agressores na dieta, simplesmente irá perpetuar a inflamação. Ao mesmo tempo, testes alérgicos falso positivos e falso negativos resultam no fracasso no uso de dietas de eliminação, porque tanto alguns alimentos agressores podem permanecer sendo ingeridos, como, por outro lado, alguns alimentos não agressores poderão ser removidos de forma desnecessária. De qualquer maneira, ensaios clínicos repetidos com alimentos e exames endoscópicos fazem-se necessários para completar o processo de se propor uma dieta minimamente restritiva. Spergel e cols. em 2005, demonstraram que na tentativa de otimizar a “dieta de eliminação dos 6 alimentos” por meio da utilização dos testes alergênicos “prick” e “patch” apresentam uma tendência ao fracasso porque o valor preditivo positivo para o teste do leite de vaca na EE é baixo, ao redor de apenas 37%.

Tendo em vista que os sintomas necessariamente não retornam logo após a reintrodução do antígeno, biópsias endoscópicas têm sido realizadas para se detectar o impacto do antígeno sobre a mucosa. Esta é uma prática padronizada e tem sido admitida como um fator necessariamente perverso devido a inexistência de um marcador biológico perfeito, o qual possa vir a indicar a existência da inflamação eosinofílica. Até o presente momento, nenhum marcador clínico ou laboratorial correlaciona-se suficientemente bem que possa substituir a biopsia em todo esse processo, mas de qualquer forma as pesquisas para tal achado estão em andamento (Figura 1).

Figura 1- (A) Pretreatment distal esophageal mucosal biopsy. Above left, showing several intraepithelial eosinophils, basal zone hyperplasia, and intercellular edema (H&E ×200). Above right, lamina propria with fibrosis and eosinophilic inflammation (H&E ×400). (B) Post-treatment with OVB, distal esophageal biopsy from the same patient. Above left, unremarkable epithelium (H&E ×100). Above right shows lamina propria with no evidence of fibrosis or eosinophilic inflammation (H&E ×400). (C) Esophageal mucosal biopsies (×400 light microscopy) stained for profibrotic mediators showing LP in a responder patient. Upper images show transforming growth factor–β₁ (TGFβ₁)-positive (brown) cells and lower images show phosphorylated Smad2/3-positive (red) cells pre- and post-treatment with OVB (Dohil R. et al. Gastroenterology 2010; 139: 418-29).

Está bem estabelecido que a EE pode provocar fibrose da lâmina própria, perda da complacência da parede esofágica ou estenose, a qual se manifesta por disfagia crônica, o sintoma mais comum em adolescentes e adultos. A observação de que sintomas e histologia apresentam uma pobre correlação traz à luz a preocupação de que um tratamento sub-ótimo de um determinado paciente, cuja inflamação persista, pode levar às supra referidas complicações, independentemente do fato de apresentarem ou não sintomas agudos. Não está claro se todos os pacientes que sofrem de EE encontram-se em igual risco para esta complicação, mas, como a remodelação da lâmina própria é reversível com o uso de terapia apropriada, há o consenso de se tratar a inflamação eosinofílica predominante de forma compulsiva para induzir a cicatrização da mucosa e prevenir as complicações. Kagalwalla e cols., reafirmam, por meio de dados convincentes que vale a pena lançar mão do tratamento empírico da “dieta de eliminação dos 6 alimentos” como proposta de manejo inicial para as crianças que sofrem de EE. Vale a pena enfatizar que este manejo dietético deve ser proposto somente para as crianças cujo diagnóstico de EE foi cuidadosamente estabelecido pela biópsia e, ao mesmo tempo, após a exclusão de outras causas de eosinofilia esofágica. A educação do paciente e dos pais, por um nutricionista com experiência comprovada, é crucial para a preservação de uma nutrição adequada quando os principais antígenos alimentares são eliminados.

A utilização de um algoritmo torna-se mandatória para servir de guia de conduta para um ótimo manejo das crianças que sofrem de EE. Evitar a ingestão de antígenos alimentares e a aplicação de corticosteroides tópicos são os pilares básicos do tratamento e parecem ser terapêuticas que perdurarão ao longo do tempo, embora a inexistência de estudos comprobatórios de longo tempo de manuseio farmacológico contínuo ainda geram alguma incerteza quanto à sua segurança. Ao mesmo tempo, sabe-se que nenhuma das terapias disponíveis é universalmente efetiva e isto provavelmente ocorre porque existe uma grande variação fenotípica entre as populações. Não existem definições formais para os fenótipos, mas, por exemplo, reconhece-se que alguns indivíduos são nitidamente atópicos enquanto que outros não o são. Similarmente, alguns pacientes desenvolvem complicações fibro estenóticas (estenoses, estreitamento do calibre esofágico), enquanto que outros não apresentam estes problemas. Talvez, acoplando-se a medicação com o fenótipo, esta associação poderá aumentar o potencial da remissão inicial da enfermidade.

O sucesso do tratamento da EE necessita claramente contemplar muitos componentes. A educação do paciente é crucial e alvejar o tratamento para o fenótipo da enfermidade e o estilo de vida do paciente, podem ser medidas extremamente importantes. Uma discussão profunda dos prós e contras das opções terapêuticas disponíveis com os pacientes e seus familiares podem identificar indivíduos nos quais um ensaio dietético não seria desejável ou exitoso, porque, por exemplo, poderia haver predisposição para não aderir ao tratamento. Pesquisas estão em marcha para determinar com maior precisão uma abordagem terapêutica inicial e, ao mesmo tempo, determinar normas de conduta de longo prazo para está afecção crônica.

Meu Comentário

Kagalwalla e cols., em 2006 (Clin Gastroenterol Hepatol 4: 1097-102), puderam demonstrar que a utilização da “dieta de eliminação dos 6 alimentos” induziu à resolução dos sintomas clínicos na maioria dos pacientes e também causou a redução da inflamação da mucosa esofágica em 74% deles, com remissão histológica parcial em um adicional de 9% das crianças que sofriam de EE.

Esses autores também demonstraram que o uso da “dieta de eliminação dos 6 alimentos”, além de ser uma proposta efetiva de tratamento dietético, é mais prática e palatável, porque apresenta a conveniência de permitir que os pacientes possam ingerir os alimentos rotineiros da dieta, e, este fato traz uma melhor aceitação tanto para os pacientes quanto para seus familiares, quando esta medida é comparada com a utilização exclusivamente da dieta elementar. Sem dúvida alguma o leite de vaca e seus derivados constituem-se de longe nos principais alergenos a serem eliminados da dieta, mas, deve-se sempre ter em conta que alergenos múltiplos podem ser a causa dos sintomas e da eosinofilia esofágica. Embora esteja bem estabelecida que o emprego de uma dieta à base de mistura de aminoácidos é extremamente eficaz para a remissão dos sintomas e das lesões esofágicas sua aplicabilidade na prática esbarra em uma série de dificuldades já bem conhecidas e anteriormente discutidas. Por esta razão, a busca de marcadores biológicos para se detectar com acurácia os potenciais alergenos específicos para cada paciente torna-se de crucial importância, para que seja possível o controle desta enfermidade com a utilização de dietas específicas, mas que façam parte da cultura alimentar de um determinado indivíduo. No presente momento este é o grande desafio que se apresenta para os pesquisadores desta grave afecção crônica, que tanto compromete a qualidade de vida dos nossos pacientes.

Esofagite Eosinofílica: Manejo Dietético por meio da utilização de Dietas de Eliminação (1)

2011-10-10T19:41:00.002-03:00

Introdução

Está definitivamente estabelecido que tem ocorrido um significativo aumento no diagnóstico da Esofagite Eosinofílica (EE) em todo oglobo terrestre com exceção do continente africano. As manifestações clínicas apresentam grande variabilidade que incluem desde aversão alimentar e desnutrição em lactentes e pré-escolares, a vômitos crônicos e dor abdominal em escolares, e dor abdominal, disfagia e impactação dos alimentos em adolescentes. Complicações, tais como estenose esofágica, tem sido descritas em crianças e adultos. Fibrose sub-epitelial esofágica, uma precursora da estenose, que pode afetar de forma significativa a qualidade de vida dos pacientes com EE, tem sido descrita em crianças com disfagia. O mecanismo da fibrose sub-epitelial está diretamente relacionado com a eosinofilia e, portanto, a eliminação desta complicação pode resultar em sua reversão. Recentes evidências obtidas a partir de pacientes que apresentam EE de longa duração demonstram que a persistência dos sintomas, a despeito da resolução da inflamação esofágica aguda por meio do uso de drogas anti-inflamatórias, ocorre devido a uma deficiência funcional do esôfago em virtude da existência de um prolongado período de inflamação não anteriormente detectado. Por esta razão, a identificação e a eliminação de antígenos alimentares específicos que provocam inflamação da mucosa esofágica oferecem uma ótima perspectiva para a manutenção sustentada da remissão histológica.

No número de Agosto do Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN) de 2011 há um excelente artigo “Invited Commentary” escrito por Philip E. Putman, do Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio sobre este tema tão atual e que desperta enorme interesse (JPGN 53; 129-30). A seguir reproduzo os principais tópicos abordados pelo autor.

Artigo

Nesta última década tem sido reconhecido um significativo aumento da prevalência da EE tanto na população adulta quanto na pediátrica. Inicialmente, uma série de casuísticas descreveram as manifestações clínicas, endoscópicas e histológicas desta entidade clínica. Em 2007, um grupo multidisciplinar de experts (Gastroenterology 2007; 133: 1342-63) elaborou o primeiro consenso de recomendações para o diagnóstico e tratamento da EE, o qual foi atualizado em Abril de 2011 (J Allergy Clin Immunol). Esses documentos oferecem informações detalhadas a respeito do diagnóstico e das opções do manejo terapêutico, mas não fornecem um algoritmo para o manejo individualizado para pacientes em longo prazo.

O conceito diagnóstico atual é que EE trata-se de um processo inflamatório crônico imunologicamente mediado, restrito ao esôfago, o qual na maioria das vezes é desencadeado pela exposição a antígenos alimentares. A exclusão destes antígenos alimentares agressores resulta na remissão da enfermidade, e a reexposição acarreta sua recidiva. Considerando-se que o número e a natureza dos alergenos da dieta desencadeadores da EE apresentam uma grande variabilidade entre os diferentes indivíduos, não é possível propor um tipo padrão de dieta que atenda à todas as necessidades, de tal forma que possa de uma maneira geral, eliminar os antígenos agressores e, ao mesmo tempo, assegurar uma nutrição adequada para atender aos requerimentos dietéticos necessários para todas as idades. A substituição da dieta rotineira pela utilização de uma fórmula não alergênica à base de mistura de aminoácidos atende este desafio, porém seu alto custo, sua baixa palatabilidade, as consequentes dificuldades psicossociais, a cronicidade do processo patológico e a frequente necessidade da utilização de alimentação por sonda naso-gástrica representam grandes desafios para as famílias dos respectivos pacientes.

Uma alternativa para contornar o problema do uso das dietas alimentares no manejo dietético da EE foi a proposta da então denominanda "dieta de eliminação de seis alimentos". Em 2006, Kagalwalla e cols. (Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1097-102), estudaram o impacto desta dieta, a qual eliminava simultaneamente os seguintes alimentos: leite, ovo, trigo, soja, peixe/frutos do mar e amêndoas, sem levar em consideração os resultados dos tradicionais testes alérgicos. Aproximadamente 75% das crianças apresentaram remissão da EE durante o período em que estes alergenos foram evitados. A vantagem gritante deste tipo de dieta sobre a dieta elementar se dá pela preservação de uma porção significativa da dieta rotineira, a qual pode ser completada nutricionalmente quando apropriadamente manipulada por nutricionistas. Caso ocorra o sucesso terapêutico fica bem estabelecido que os alimentos agressores estão presentes no grupo de alergenos alimentares supra citados. Para se saber quais antígenos são os verdadeiros provocadores da inflamação deve-se então reintroduzí-los na dieta de forma individual seguindo-se pela realização de biópsias endoscópicas, ao menos que uma recidiva dos sintomas seja tão notória que requeira a imediata eliminação deste alergeno da dieta. Desta forma um número relativamente pequeno de endoscopias seria necessário para completar o processo desde a retirada inicial dos alergenos da dieta até ser alcançada uma dieta definitivamente aceitável, o que contrastaria com um número de biópsias endoscópicas que seriam necessárias caso toda a alimentação rotineira fosse suspensa durante a utilização da dieta elementar.

Kagalwalla e cols. (J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53: 145-9), estabeleceram a frequência na qual alergenos isoladamente foram responsáveis pela inflamação eosinofílica após a reintrodução dos mesmos. As características clínicas dos pacientes estão descritas na Tabela 1.

Antígenos alimentares únicos foram identificados em 26 (72%), 2 alergenos em 3 (8%) e 3 alergenos em 3 pacientes (8%), como está demostrado na Figura 1.

Os antígenos alimentares mais comumente identificados foram: leite de vaca 25/34 (74%), trigo 8/31 (26%), ovo 4/24 (17%), soja 3/29 (10%) e amendoim 1/17 (6%) (Figura 2).

O leite de vaca foi o alimento que mais frequentemente causou EE. Em relação aos outros 4 alimentos, o leite de vaca mostrou-se 8 vezes mais causador de EE em comparação com o trigo, 14 vezes mais frequente em comparação com o ovo, 24 vezes mais frequente em comparação com a soja e 43 vezes em comparação com o amendoim, conforme está demonstrado na Tabela 2.

O fato de que os pacientes tivessem reagido a 2 ou mais alergenos alimentares é a razão que justifica a remoção de todos os 6 alimentos alergênicos simultaneamente no início do tratamento dietético. Caso esses alimentos tivessem sido eliminados um a um, nenhuma das crianças que se mostrou intolerante a mais de um alergeno, apresentaria remissão dos sintomas porque haveria sempre, embora de forma alternada, a presença de pelo menos um alimento alergênico na sua dieta. Em conclusão a reintrodução seriada de alimentos de forma individualizada, após a indução da remissão histológica com a eliminação dos 6 alimentos supostamente alergênicos da dieta, permitiu identificar o alergeno alimentar específico causador da EE.

No nosso próximo encontro continuarei a expor este interessante artigo sobre tão relevante tema, a EE.

Síndrome do Intestino Irritável: Novos Conhecimentos Sobre a Flatulência e a Distensão Abdominal (2)

2011-09-26T14:54:00.002-03:00

RESPOSTAS VISCEROSSOMÁTICAS ANORMAIS

Tem sido proposto que a ação conjunta do rebaixamento do diafragma, abaixo da lordose lombar, hipotonia da musculatura abdominal, e protrusão voluntária do abdome podem ter importância na geração da flatulência e da distensão abdominal, porém nenhuma destas alterações foi confirmada em um estudo anterior utilizando tomografia computadorizada (Maxton e cols., Gut 1991; 32: 662-64), ou mesmo em outro estudo, realizado na Austrália, aonde se verificou ser normal a atividade da musculatura abdominal na SII (McManis e cols., Am J Gastroenterol 2001; 96: 1139-42). Entretanto, com a utilização da eletromiografia da parede abdominal e do diafragma e a análise da imagem da tomografia computadorizada moderna, o grupo de Barcelona em uma série de cuidadosos estudos incluindo voluntários sadios e pacientes trouxe novos importantes conhecimentos a respeito da gênese da distensão abdominal em pacientes com transtornos funcionais gastrointestinais. Nestes estudos ficou demonstrado que a acomodação abdominal a sobrecargas de volume é um processo ativo que envolve respostas musculares abdominofrênicas (Vitoria e cols., Am J Gastroenterol 2008; 103: 2807-15) e que pacientes com SII que apresentam flatulência sofrem de reflexos viscerossomáticos prejudicados e distonia da parede abdominal, com fracasso na concentração tônica da parede abdominal, e relaxamento do músculo oblíquo interno em resposta a uma sobrecarga gasosa colônica (Perez e cols., Am J Gastroenterol 2007; 102: 842-49). Accarino e cols. (Gastroenterology 2009; 136: 1544-51) investigaram um grupo significantemente grande de pacientes que apresentavam queixa predominantemente de flatulência e voluntários sadios utilizando a tomografia abdominal de varredura, por meio de um software especializado para analisar o conteúdo de gás e os volumes intra-abdominais. Considerando-se o grande interesse do tema, pacientes que sofrem de flatulência como queixa do transtorno funcional foram comparados com aqueles com grave dismotilidade intestinal e flatulência. Ambos os grupos foram submetidos a um estudo com tomografia computadorizada de varredura durante condições basais e também durante um episódio de flatulência intensa. Não houve diferença significativa entre os grupos no estado basal. Entretanto, diferentes mecanismos de origem foram detectados durante os episódios de flatulência entre os dois grupos; os pacientes que sofriam de dismotilidade funcional demostraram um real aumento do volume abdominal total com um deslocamento cefálico do diafragma; por outro lado, os pacientes com transtorno funcional apresentaram um incremento muito modesto do volume abdominal, e, ao contrário do grupo anterior, a distensão abdominal mostrou-se relacionada com um movimento descendente do diafragma, o que resultou em um deslocamento abdominofrênico e redistribuição dos conteúdos gasosos intestinais no sentindo ventro-caudal.

Esses achados são potencialmente de grande valor para explicar os desconfortos sintomáticos da flatulência e da visível distensão abdominal; um pequeno, embora significante, aumento do conteúdo gasoso intestinal, como demonstrado neste estudo pode provocar o desencadeamento da distensão abdominal através da existência de reflexos viscerossomáticos anormais. Entretanto, este estudo apresenta alguns aspectos que merecem críticas. O grupo que sofria de distensão abdominal de causa funcional foi selecionado baseando-se na existência de sintomas graves de flatulência e distensão abdominal, e compreendia pacientes com SII, com constipação e hábitos intestinais mistos, assim como um grupo de pacientes com flatulência funcional, mas nenhum paciente portador de SII com diarreia foi incluído; portanto, a partir deste estudo a generalização dos achados para todos os pacientes que sofrem de transtorno funcional intestinal não fica clara, e a relevância dos achados fica confinada a pacientes com distensão abdominal visível e não para pacientes com a sensação isolada de flatulência. Estudos de acompanhamento são agora necessários utilizando diferentes grupos de pacientes fazendo-se comparações entre diferentes subgrupos de pacientes. Além disso, outro ponto que merece crítica no presente estudo refere-se ao papel do índice de massa corporal, o que não foi claramente esclarecido.

De qualquer forma um novo e potencialmente muito importante mecanismo desencadeador da distensão abdominal nos transtornos funcionais gastrointestinais foi demostrado, e os próximos passos a serem seguidos deverão ser para avaliar sua relativa relevância para conjuntamente atuar em outros mecanismos propostos, e encontrar uma potencial opção de tratamento para se tentar reduzir os sintomas que causam desconforto.

CONCLUSÃO

Os mecanismos potenciais que se encontram por traz dos sintomas desconfortáveis de flatulência e distensão abdominal visível têm emergido nos últimos anos e estão diagramados na Figura 1.

Figura 1- Representação esquemática dos potenciais mecanismos causadores de flatulência e distensão abdominal nos transtornos funcionais gastrointestinais.

O trânsito prejudicado de gás no intestino parece desempenhar um importante papel associado a uma alteração da motilidade funcional, fato frequentemente encontrado em pacientes com transtornos gastrointestinais funcionais. A hipersensibilidade visceral, um dos principais fatores fisiopatológicos nos transtornos gastrointestinais funcionais, é de grande importância no desencadeamento dos sintomas, em especial naqueles pacientes que sofrem de flatulência e que não apresentam uma distensão abdominal visível. Respostas viscerossomáticas anormais podem resultar de uma aglomeração focal do conteúdo intestinal com incoordenação abdominofrênica e, como consequência, protrusão da parede abdominal. Outros fatores ainda não bem esclarecidos e/ou estudados, e que são de potencial importância, referem-se a uma ativação imunológica anormal da mucosa, alteração da flora bacteriana, hormônios sexuais, e fatores psicológicos, incluindo somatização. O próximo passo que agora deve ser seguido refere-se a avaliação da importância relativa destes diferentes fatores e a inter-relação entre eles. Assim sendo, algumas perguntas permanecem para serem respondidas: será relevante do ponto de vista clínico constituir subgrupos de pacientes que sofrem de flatulência isoladamente versus flatulência com distensão abdominal, baseados na presença/ausência de diferentes fatores fisiopatológicos? Além disso, desde o ponto de vista do paciente, tudo indica ser de enorme importância traduzir estes achados no desenvolvimento de potenciais opções terapêuticas para reduzir a intensidade da flatulência e da distensão abdominal visível. Sem duvida alguma este será o maior passo a ser dado para atender as necessidades dos pacientes e de seus médicos assistentes.

Meus Comentários

Como é possível depreender deste editorial e dos artigos a que ele se refere, os transtornos funcionais gastrointestinais continuam a ser um enorme desafio para os pesquisadores/investigadores/indústria farmacêutica, quanto à sua fisiopatologia e, consequentemente, ao surgimento de potenciais medicamentos que possam a vir controlar/curar os pacientes portadores destes transtornos. Indiscutivelmente, ao longo dos anos, tem ocorrido avanços para uma melhor compreensão dos mecanismos íntimos que geram uma sintomatologia comum a alguns transtornos funcionais, porém, por outro lado, sabemos que ainda estamos engatinhando para alcançarmos uma solução definitiva a respeito do tema. Sem dúvida alguma, os avanços verificados nos critérios de Roma (I - II e III) têm contribuído decisivamente para que sejam definidos de forma mais detalhada cada um dos transtornos considerados como funcionais, bem como inclusive tem sido ampliada a lista dos mesmos, como no caso da Pediatria, agora subdividindo-os entre recém-nascidos e lactentes, e entre escolares e adolescentes. Os últimos conhecimentos gerados pelos pesquisadores vêm demonstrando cada vez mais que estamos diante de um problema que não é necessariamente devido a uma única causa específica, mas sim, pode ser a múltiplos fatores que interagem para desencadear um sintoma comum, ou seja, estamos literalmente lidando com uma síndrome, e discriminar qual ou quais os mecanismos causais para a deflagração dos sintomas torna-se o grande desafio a ser vencido. Será, sem dúvida alguma, a partir do conhecimento específico de cada um destes mecanismos, e de como eles estão atuando em um determinado paciente, é que se poderá propor o melhor tratamento. Torna-se ainda necessário aprimorar a metodologia e a técnica de investigação clínica para serem elucidados e identificados os meandros desta síndrome, para que se possa em futuro próximo, discriminar com exatidão qual o fator/fatores desencadeante/desencadeantes dos sintomas em um determinado paciente, e assim propormos o tratamento correto. Este é, sem dúvida alguma, o grande desafio para a indústria farmacêutica, desvendar medicamentos específicos para abarcar cada um dos fatores causais dos sintomas, porém, sabe-se de antemão, que isto será praticamente impossível enquanto o conhecimento íntimo de cada processo fisiopatológico não for conhecido. Entretanto, nem tudo são desilusões, porque se sabe, isto sim está bem estabelecido, que apesar do desconforto causado pela flatulência, distensão abdominal, constipação e/ou diarreia que por ventura afeta os pacientes portadores dos transtornos gastrointestinais funcionais, estes sintomas tem caráter absolutamente benigno, e, portanto, não oferecem riscos de efeitos colaterais indesejáveis.

Síndrome do Intestino Irritável: Novos Conhecimentos Sobre a Flatulência e a Distensão Abdominal (1)

2011-09-22T11:13:00.004-03:00

A Síndrome do Intestino Irritável (SII) continua a ser um grande desafio para pesquisadores e clínicos, além de trazer um enorme aborrecimento e desconforto para os pacientes que padecem deste transtorno funcional. Está bem estabelecido que a SII pode se apresentar por meio de 3 manifestações clínicas distintas, a saber: diarreia, constipação com distensão e dor abdominal, e uma alternância dos sintomas anteriormente mencionados. Até há alguns anos admitia-se que a SII era um transtorno funcional que afetava apenas a população adulta, porém inúmeras publicações que se iniciaram na década de 1960, a partir dos estudos de Murray Davidson, nos Estados Unidos, sob a designação de Diarreia Crônica Inespecífica, e de Horácio Toccalino, na Argentina, sob a designação de Diarreia Fermentativa, outras experiências em diversos países passaram a confirmar que esta entidade clínica soe iniciar sua sintomatologia na infância, inclusive mesmo nos primeiros meses de vida e acompanha o indivíduo ao longo de toda sua existência. No Brasil, tive a oportunidade de descrever pela primeira vez um grupo de pacientes portadores de SII na década de 1980 (Síndrome do Cólon Irritável na infância: diagnóstico e evolução, Ulysses Fagundes-Neto, Marli Pedra e Valéria Ferreira, Jornal de Pediatria 58: 366-70, 1985). Desde então, este tipo de manifestação clínica passou a ser globalmente reconhecida e admite-se mesmo que 20% das consultas em Gastroenterologia se devem a este transtorno funcional. Paradoxalmente, no entanto, muito pouco se conhece a respeito dos mecanismos íntimos da sua gênese, e, como este transtorno funcional não apresenta alterações estruturais visíveis e nem tampouco anormalidades bioquímicas detectáveis pelas técnicas até o presente momento disponíveis, torna-se um grande quebra-cabeças para explicar sua fisiopatologia e consequentemente uma grande frustração para a intervenção terapêutica. Entretanto, a revista Gastroenterology, no seu número 136 de 2009 (páginas 1487-1490) traz um editorial assinado por Magnus Simrén, extremamente interessante, aonde o autor faz uma série de observações sobre os novos conhecimentos que tentam desvendar a fisiopatologia da SII, e assim trazer uma perspectiva otimista para que em futuro próximo possamos compreender completamente a gênese deste transtorno funcional e, a partir daí, possibilitar a oferecer o merecido alívio dos sintomas aos nossos sofridos pacientes. A seguir transcrevo os principais tópicos deste trabalho.

INTRODUÇÃO

Flatulência e distensão abdominal são sintomas frequentes e extremamente desconfortáveis, para os quais inexistem explicações fisiopatológicas claramente definidas e, consequentemente, as opções terapêuticas disponíveis são bastante limitadas. Flatulência refere-se à sensação subjetiva de inchaço abdominal enquanto que a distensão abdominal visível diz respeito a um real aumento da circunferência abdominal. Um recente estudo populacional demonstrou uma prevalência de 19% de flatulência entre a população de brancos norte-americanos, enquanto que distensão abdominal visível foi observada em 9% deles. Nesta investigação associações com o gênero feminino e somatização foram constatadas assim como a existência de transtornos gastrointestinais funcionais (Gut 2008;57:756-63). Esses achados estão de acordo com investigações realizadas em pacientes com transtornos intestinais funcionais, tais como a SII, na qual a maioria dos pacientes queixa-se de flatulência com ou sem distensão abdominal visível, e a maioria dos pacientes considera estes sintomas como os mais desconfortáveis. Desde longa data, flatulência e distensão abdominal visível tem sido sintomas pouco compreendidos, mas, estudos recentes realizados por grupos de Manchester e Barcelona tem trazido alguma luz à respeito dos diferentes mecanismos envolvidos na gênese destes sintomas. Estes novos conhecimentos foram incorporados por Accarino e cols. (Gastroenterology 2009;136:1544-51), que demostraram um importante papel das respostas viscerossomáticas anormais com incoordenação abdomenofrênica e protrusão da parede anterior do abdome.

FLATULÊNCIA VERSUS DISTENSÃO ABDOMINAL

Por meio da utilização do platismógrafo de indutância abdominal e da tomografia computadorizada foi possível demonstrar convincentemente que a distensão abdominal é um fenômeno verdadeiro entre os pacientes que sofrem da SII a qual pode chegar a alcançar até 12cm em determinados casos. Embora a sensação de flatulência e distensão abdominal visível ocorram geralmente em associação, nem sempre isto acontece e em pacientes que sofrem da SII e que se queixam de flatulência, aproximadamente em metade deles objetivamente ocorre distensão abdominal visível. Neste grupo de pacientes, Constipação tem sido a queixa mais comum e hiposensibilidade visceral tem sido observada mais frequentemente. Nos outros 50% dos pacientes, ou seja, aqueles que se queixam apenas de flatulência sem distensão abdominal visível, neste subgrupo de pacientes, predomina a queixa de diarreia e estes pacientes geralmente demonstram sinal de hipersensibilidade visceral. Além disso, em uma recente pesquisa que utilizou barostato foi possível também demonstrar que uma percepção retal alterada estava associada com um grau importante de flatulência, achado este que dá suporte a esta associação. Baseados nestes resultados tudo indica que flatulência e distensão abdominal visível compartilham alguns aspectos sintomáticos, mas eles podem se originar de processos fisiopatológicos distintos.

EXCESSIVA QUANTIDADE DE GÁS NO TRATO GASTROINTESTINAL?

A imensa maioria dos pacientes que sofre de SII e que se queixa de flatulência e distensão abdominal está convencida de que isto se deve à presença “de demasiada quantidade de gás” no interior do trato gastrointestinal. Entretanto, a partir de estudos recentemente realizados com o emprego de técnicas modernas e sofisticadas tem sido claramente demonstrado que uma quantidade excessiva de gás no trato gastrointestinal não é o principal problema na maioria dos pacientes que sofrem de transtorno intestinal funcional, muito embora tenha sido sugerido em alguns estudos a ocorrência de fermentação colônica anormal. Entretanto, um defeito em manejar cargas exógenas de gás no interior do trato gastrointestinal em pacientes que sofrem SII e apresentam flatulência tem sido convincentemente demonstrado em vários estudos, e a retenção destes gases tem reproduzido seus sintomas. De fato, na maioria dos pacientes incluídos nestes estudos foi demonstrada uma retenção gasosa e/ou uma percepção aumentada de cargas exógenas de gás, o que aponta para uma combinação de trânsito prejudicado e sensibilidade aumentada, como sendo as responsáveis por estes sintomas. Desde um ponto de vista mecânico, a atividade reflexa alterada do trato gastrointestinal e a sensibilidade aumentada para determinados alimentos tem sido atribuídas como importantes fatores envolvidos no trânsito gasoso prejudicado nestes pacientes, bem como a percepção dos sintomas. Além disso, por meio da utilização de técnica cintilográfica foi demonstrado que o intestino delgado é o responsável pela propulsão ineficaz dos gases nos pacientes que se queixam de flatulência, o que provavelmente contraria aquilo que a maioria dos pesquisadores esperava, posto que o intestino grosso pareceria ser a escolha mais lógica.

Considerando-se todos esses aspectos conjuntamente chegamos à conclusão de que pacientes que sofrem de SII não precisam necessariamente produzir mais gases para apresentarem sintomas relacionados aos mesmos, mas ao contrário, estes sintomas podem ser devidos a uma disfunção motora, que cria um problema de transporte e aumenta a sensibilidade visceral. Além disso, a ocorrência de acúmulo focal de gases pode liberar respostas viscerossomáticas anormais, as quais resultam em flatulência e distensão abdominal visível.

No nosso próximo encontro continuarei a transcrição deste excelente editorial sobre o intrigante tema que é a SII.

Alergia às Proteínas do Leite de Vaca: a Pouca Utilidade da Realização dos Testes Cutâneos de Hipersensibilidade para sua Confirmação Diagnóstica (2)

2011-08-29T16:54:00.017-03:00

Resultados

Dentre as 122 crianças que se submeteram ao teste de provocação oral a existência de alergia alimentar foi confirmada em 50 (40,9%) delas. Os alimentos envolvidos foram os seguintes, a saber: proteína do leite de vaca em 44 (88%) casos, albumina do ovo 3 (6%), trigo em 2 (4%), amendoim em 1 (2%).

As crianças participantes do estudo apresentavam idade que variaram de 1 a 5 anos, e a mediana foi 2 anos de idade. Um percentual menor de crianças com alergia alimentar tinha antecedentes familiares de resultados positivos para atopia em comparação com o grupo que não apresentou alergia alimentar. Os sintomas mais frequentemente encontrados entre as crianças estavam relacionados com o trato gastrointestinal, conforme pode ser observado na Tabela 1.

Considerando-se as crianças que apresentaram reações tardias, 7/22 (31,8%), revelaram PRICK TEST positivo. A reação tardia mais frequente revelada foi diarreia. As sensibilidades dos testes cutâneos e dos ensaios dos IgE específicos demostraram ser baixas, da mesma forma que os valores preditivos positivos e negativos, conforme estão demonstrados na Tabela 2.

Devido à sua elevada frequência, a acurácia diagnóstica dos testes somente foi avaliada para a alergia à proteína ao leite de vaca; 22/44 (50%) pacientes apresentaram sintomas dentro das primeiras 4 horas após o teste de provocação oral, a manifestação mais precoce e também a mais frequente foi urticária. Reações graves foram desencadeadas somente em duas crianças que apresentaram catarro nasal, crise de tosse e dispnéia.

Vale ressaltar que 8/15 (53%) pacientes revelaram reação positiva ao PRICK TEST, e o mesmo aconteceu com 4/15% (26,7%) pacientes para a reação com IgE especifica. Somente 3/10 (30%) pacientes que apresentaram PATCH TEST positivo, revelaram reações tardias ao teste de provocação oral. Os dados mostram que 7/22 (31,8%) crianças que apresentaram reação imediata, revelaram concordância com o PRICK TEST positivo e 4/22 (18,2%) com IgE específica.

Discussão

Dentre as crianças com a suspeita diagnóstica e que se submeteram ao teste de provocação oral, o diagnóstico foi confirmado em 50 casos (40,9%). Este fato evidencia que, mesmo tendo apresentado uma história clínica sugestiva, faz-se necessária uma investigação mais profunda, posto que a alergia alimentar foi confirmada em menos da metade dos casos suspeitados. A maioria dessas crianças era do sexo masculino e a mediana de idade 2 anos. Esta é a faixa etária de maior ocorrência de alergia alimentar e isto de deve à imaturidade do trato gastrointestinal associada a uma exposição precoce às proteínas que não fazem parte do leite humano.

O principal alergeno mostrou-se ser a proteína do leite de vaca, a qual foi responsável em 88% dos casos. A proteína do leite de vaca tem sido descrita como principal causa de alergia alimentar nesta faixa etária por inúmeros investigadores em várias regiões geográficas aonde estudos similares a este tem sido realizados.

No presente estudo a frequência dos sintomas gastrointestinais mostrou-se ser similar entre as crianças com diagnostico confirmado de alergia à proteína ao leite de vaca e entre aquelas cujo resultado do teste de provocação oral foi negativo. Este fato enfatiza a importância de que neste grupo etário seja estabelecido um diagnostico diferencial em relação a outras entidades clinicas tais como, diarreia persistente, síndrome do intestino irritável com manifestação diarreica, regurgitação e doença do refluxo gastroesofágico.

Com relação ao teste de provocação oral, observamos que a maioria das crianças apresentaram sintomas algumas horas depois da exposição ao alimento suspeitado. Este fato sugeriu que o mecanismo fisiopatológico envolvido nestes casos não foi predominantemente determinado pela IgE. Em uma revisão focalizando alergia alimentar e sintomas gastrointestinais, Dupont (2001) enfatizou que os mecanismos não mediados por IgE são os mais frequentementes encontrados. Desta forma, há a necessidade de uma monitoração clínica destas crianças que deve durar dias ou mesmo semanas após a reintrodução dos alimentos, para que se possa diagnosticar reações tardias.

A maioria dos testes diagnósticos utilizados nas investigações das alergias alimentares (testes cutâneos e ensaios de IgE específicos), identifica reações IgE mediadas. Estes testes resultam menos frequentementes positivos entre as crianças com sintomas predominantemente gastrointestinais, porém são mais fáceis de diagnosticar posto que elas ocorrem em um período não superior a 4 horas após a exposição à proteína desencadeadora da alergia. Isto explica as baixas sensibilidades dos testes cutâneos e dos ensaios IgE específicos que foram observados neste estudo posto que as crianças apresentaram sintomas gastrointestinais, para os quais o mecanismo fisiopatológico envolvido mostrou-se ser predominantemente não mediado por IgE. O valor preditivo positivo também foi baixo e refletiu o fato de que o rastreamento baseado na história clínica, mesmo quando esta é realizada com profundo detalhe, não foi capaz de excluir as crianças com outras enfermidades que compartilham os mesmos sintomas, como foi acima enfatizado.

Faz-se necessário evitar as situações as quais estes testes continuam a ser requisitados para crianças com manifestações clínicas similares a este estudo. Estas crianças, quando baseadas em diagnósticos incorretos, são submetidas a dietas restritivas as quais resultam em efeitos deletérios sobre seu estado nutricional e ao ritmo de crescimento.

Em conclusão, a despeito das dificuldades operacionais e dos riscos aos quais as crianças estão expostas, em virtude da ausência de testes específicos de alta acurácia, o teste de provocação oral utilizando o alimento suspeito é ainda considerado como o melhor método diagnóstico de alergia à proteína do leite de vaca entre as crianças de baixa idade com sintomas predominantemente gastrointestinais. Estas crianças devem ser acompanhadas por um período de pelo menos 30 dias após a realização do teste, com visitas de retorno periodicamente agendadas para avaliação clínica e observação de possíveis reações tardias.

Meus Comentários
Alergia alimentar é uma reação adversa aos alimentos mediada por mecanismos imunológicos, IgE mediados ou não. Colite Alérgica, a manifestação clínica gastrointestinal que tem sido mais frequentemente descrita, é um tipo de alergia que pertence ao grupo de hipersensibilidade alimentar não mediada por IgE também denominada protocolite induzida por alimentos. O mecanismo fisiopatológico ainda não totalmente identificado, porém, sabe-se que envolve a presença de linfócitos CD8, bem como linfócitos do tipo TH-2 e infiltrado eosinofílico em todas as camadas da mucosa colônica. Além disso, a presença de células de memória circulantes reveladas por testes positivos de transformação linfocítica sugerem o envolvimento de células T na patogênese desta entidade, associada à secreção de fator de necrose tumoral α pelos linfócitos ativados. A manifestação clínica mais florida e frequente é a ocorrência de cólicas, de intensidade variável, associada a sangramento retal misturado às fezes, sob a forma de diarréia sanguinolenta, e eliminação de quantidade significativa de muco. Por outro lado, em algumas ocasiões o sangramento retal pode não ser macroscopicamente visível. Usualmente, as lesões são circunscritas ao colon distal e a colonoscopia revela mucosa hiperemiada com a presença de múltiplas pequenas ulcerações com grande fragilidade vascular e sangramento espontâneo à passagem do colonoscópio. A análise histológica evidencia, na imensa maioria dos casos, uma infiltração eosinofílica, com mais de 20 esosinófilos por campo de grande aumento, a qual pode afetar todas as camadas da mucosa colônica, inclusive, o epitélio superficial, podendo também haver a presença de abscessos crípticos e hiperplasia nodular linfóide. Trata-se de uma enfermidade eminentemente do primeiro ano de vida, mais frequentemente afetando lactentes no primeiro semestre, sem provocar maiores repercussões sobre o estado nutricional. As manifestações clínicas regridem, na grande maioria dos casos, com a introdução de fórmula à base de hidrolisado protéico, extensivamente hidrolisado, após até cerca de 72 horas de sua introdução. Vale a pena enfatizar que o diagnóstico desta enfermidade não pode ser confirmado ou afastado por testes de hipersensibilidade imediata (IgE dependentes) ou pelos testes cutâneos.

Conforme se pode depreender da leitura deste excelente artigo, e de inúmeras outras investigações disponíveis na literatura médica, realizadas nos mais variados centros de pesquisa do globo terrestre, fica bem demonstrado que não resulta ser útil solicitar os testes de avaliação de hipersensibilidade imediata quando estamos diante da suspeita diagnóstica de alergia alimentar nos primeiros anos de vida. O teste de provocação oral continua, portanto, a ser até o presente momento a melhor escolha para se confirmar ou descartar o diagnóstico de alergia alimentara uma determinada proteína da dieta.

Alergia às Proteínas do Leite de Vaca: a Pouca Utilidade da Realização dos Testes Cutâneos de Hipersensibilidade para sua Confirmação Diagnóstica (1)

2011-08-25T10:34:00.008-03:00

A Alergia alimentar, em especial às proteínas do leite de vaca, continua a ser um tema extremamente candente, pois sua incidência tem aumentado progressivamente ao longo das ultimas décadas, e, por outro lado, sua caracterização diagnóstica definitiva ainda traz inúmeras controvérsias. Está bem estabelecido que no primeiro ano de vida a grande maioria dos casos de alergia alimentar não é mediada exclusivamente pela reação de hipersensibilidade imediata, ou seja, IgE mediada, e sim por um mecanismo imunológico mediado por células, ou misto. Por esta razão, a utilização dos testes cutâneos para a caracterização diagnóstica torna-se absolutamente ineficiente na maioria das vezes, posto que apesar de eles apresentarem razoável elevada especificidade, revelam, porém, baixa sensibilidade para caracterizar as reações alérgicas de hipersensibilidade imediata, ou seja, IgE mediadas. Entretanto, com elevada frequência, a meu ver de forma equivocada, tem sido proposta a utilização dos testes de hipersensibilidade cutânea para a tentativa de caracterização diagnóstica a um determinado alergeno, em particular às proteínas do leite de vaca, no primeiro ano de idade, quando se sabe que este mecanismo de reação imunológica é pouco provável de ser o causador das manifestações clínicas de alergia alimentar. Para comprovar minha assertiva, desde longo tempo por mim defendida, o grupo brasileiro liderado por Aldo Costa e colaboradores, dentre eles uma iminente Gastroenterologista Pediátrica (Gisélia Alves Pontes da Silva), da Universidade Federal de Pernambuco, publicaram um importante artigo original em Abril de 2011, na revista Pediatric Allergy and Immunology (22:133-38) sob o título “Allergy to cow’s milk proteins: what contributions does hipersensitivity in skin tests have to this diagnosis?”, no qual utilizaram análise estatística apropriada para demonstrar a falta de acurácia e o baixo valor preditivo, positivo e negativo, para a caracterização diagnóstica de alergia `a proteína do leite de vaca, por meio dos testes de hipersensibilidade cutânea. A seguir, transcrevo os principais tópicos deste excelente artigo de investigação clínica.

Introdução
Alergia alimentar trata-se de uma reação adversa imunologicamente mediada a uma, ou mais, determinada proteína da dieta e que afeta cerca de 6% de todas as crianças menores de 5 anos de idade. As crianças que apresentam sintomas de intolerância alimentar frequentemente recebem o diagnóstico de alergia, mesmo quando o mecanismo deflagrador não é imunológico. Esse fato contribui de forma significativa para a introdução de dietas restritivas e inadequadas, as quais trazem repercussão negativa sobre o crescimento e o desenvolvimento das crianças.

As reações das alergias alimentares são classificadas como IgE mediadas, mediadas por linfócitos ou mistas. Nos casos das reações IgE mediadas, a resposta clinica à ingestão de um determinado alergeno é rápida e, desta forma, torna-se fácil estabelecer uma associação causa-efeito. O teste cutâneo PRICK, que é um ensaio laboratorial IgE específico, é um método complementar usado para investigar estas condições. Este método apresenta limitações técnicas que devem ser levadas em conta quando da interpretação dos resultados. É importante diferenciar hipersensibilidade a um determinado alimento de intolerância clínica, dado que um teste positivo não significa necessariamente a existência de alergia alimentar.

Quando a alergia alimentar é deflagrada pelas proteínas do leite de vaca predominam os sintomas gastrointestinais, porém estes podem surgir dias ou semanas após a exposição ao antígeno o que, portanto, torna difícil estabelecer uma associação causal. O teste atópico PATCH tem sido mencionado como uma alternativa para refinar o diagnósticos das alergias alimentares que não são mediadas por IgE. Os resultados destes testes têm sido promissores entres as crianças cuja manifestação clínica é de dermatite atópica, mas, por outro lado, têm sido de pouca ajuda naqueles casos em que as manifestações clínicas são predominantemente gastrointestinais.

O padrão ouro para o diagnóstico de alergia alimentar é o teste de provocação oral duplo cego e placebo controlado. Entretanto, devido às dificuldades em se aplicar este teste na prática clínica, os testes simples cego ou de provocação oral aberta têm sido os mais utilizados, especialmente dentre as crianças menores de 3 anos de idade, o que vale a pena enfatizar, trata-se da faixa etária de maior frequência de alergia à proteína do leite de vaca.

O uso excessivo de testes cutâneos e ensaios IgE específicos, sem um critério adequado, provocam um manejo terapêutico inadequado. O presente estudo teve por objetivo analisar a acurácia destes testes complementares de investigação de alergia alimentar entre as crianças com manifestações clínicas predominantemente gastrointestinais.

Casuística e Métodos
Foram estudadas 192 crianças com idades que variaram de 1 a 5 anos, as quais foram encaminhadas para a Clínica de Alergia e Imunologia do Serviço de Pediatria do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco entre maio de 2006 e dezembro de 2007, com a hipótese diagnóstica de alergia alimentar. Deste grupo de crianças, 122 foram submetidas a um teste de provocação oral para o alimento suspeito e as outras 70 foram excluídas do estudo.

As crianças que apresentaram uma resposta positiva ao teste de provocação oral foram incluídas no estudo como CASOS, enquanto que as crianças que apresentaram uma resposta negativa constituíram o grupo CONTROLE. Um estudo de acurácia diagnóstica foi realizado, no qual a sensibilidade, especificidade e os valores preditivos positivos e negativos dos teste cutâneos e IgE especificos foram avaliados em relação ao padrão ouro (resposta positiva ao teste de provocação oral).

A caracterização dos participantes do estudo levou em consideração as seguintes variáveis analisadas: sexo, idade, referencia de rinite e asma nos pais, manifestações clínicas que levaram à investigação das alergias alimentares (queixas gastrointestinais, respiratórias e cutâneas) e a frequência do emprego das proteínas na dieta. Associações entre essas variáveis e os resultados positivos dos testes de provocação oral foram investigadas. No momento da inclusão no estudo o adulto responsável por cada criança respondeu algumas questões e o objetivo do estudo foi explicado. Todas as crianças foram submetidas aos seguintes testes: teste cutâneo PRICK, ensaios IgE específicos, e teste cutâneo PATCH para leite de vaca, ovos, trigo e amendoim. Elas também foram submetidas ao teste de provocação oral aos alimentos aos quais elas fossem sensíveis ou que apresentassem suspeita de sensibilidade.

Teste Cutâneo PRICK
Foram utilizados extratos padronizados alfa-lactoalbumina, beta-lactoglobulina, caseína, clara do ovo, gema do ovo, trigo e amendoim para a realização do teste cutâneo PRICK. Os testes foram considerados positivos quando as pápulas apresentaram um diâmetro > ou = a 3mm após 20 minutos de observação, em relação ao controle negativo.

Teste de Atopia PATCH
Este teste foi realizado utilizando extratos não padronizados. Leite em pó contendo 3,5% de gordura, albumina do ovo in natura, gema do ovo in natura, extrato do trigo e extrato de amendoim foram utilizados. Todos os extratos continham 4g de proteína. Vaselina pura foi testada como um controle negativo e foi também usada como veículo para os alimentos testados. Os extratos foram colocados em contato com a região dorsal do tórax utilizando papel filtro de 1cm² de área aderido por uma fita adesiva hipoalergênica. A primeira leitura foi realizada após 72 horas da adesão e 20 minutos após a remoção da fita hipoalergênica contendo o papel filtro. Uma segunda leitura foi realizada após 48 horas após a primeira leitura. Os testes foram considerados positivos se eles apresentassem no mínimo uma reação de hiperemia associada com edema palpável no local onde o extrato havia sido aplicado.

Ensaios com IgE específica
Esses ensaios foram realizados para alfa-lactoalbomina, beta-lactolobolina e caseina.

Teste de Provocação Oral
As consultas de retorno para controle ocorreram depois de 7, 15 e 30 dias após a realização dos testes de investigação clínica. Os seguintes sinais e sintomas relatados pelos adultos acompanhantes destas crianças foram investigados nesta ocasião: vômitos, diarréia, constipação, dor abdominal, alterações cutâneas e manifestações respiratórias.

Os seguintes alimentos foram testados: leite de vaca, gema de ovo in natura, gema de ovo cozida, clara de ovo, amendoim e trigo. Esses alimentos foram preparados de tal forma a fornecer 4g de proteína para 100 ml do volume do alimento a ser testado.

Aspectos éticos e Análise estatística
O presente projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, e um acompanhamento clínico apropriado foi oferecido a todas as crianças cujo diagnóstico foram confirmados.

A análise estatística foi realizada utilizando o software Epi-Info versão 6.04. As associações entre os sintomas clínicos apresentados e a existência de qualquer alergia alimentar foram investigadas, quando da realização do teste de provocação oral ao alimento em questão tomado como padrão ouro.

No nosso próximo encontro darei sequência à transcrição deste importante estudo sobre alergia alimentar.

Constipação Funcional: diagnóstico e tratamento (3)

2011-08-08T17:30:00.010-03:00

1- Terapia Comportamental
A terapia comportamental sempre deve vir acompanhada do uso de laxantes por via oral, cujo objetivo é o de reduzir o nível de estresse e, além disso, desenvolver ou restaurar os hábitos intestinais normais por meio de um reforço positivo. Recentemente (van Dijk – Pediatrics, 121: e1334-41, 2008), um ensaio clínico randomizado realizado por um Psicólogo Pediátrico (utilizando o processo de aprendizagem para reduzir as reações fóbicas relacionadas com a evacuação, o qual consiste de 5 passos sequenciais, a saber: conhecer – cuidar – poder – desejar – fazer), comparou a terapia comportamental com o tratamento convencional realizado por um Gastroenterologista Pediátrico (educação – diário – treinamento esfincteriano com sistema de premiação), durante 22 semanas e que incluíram 12 visitas. Ambos os grupos foram tratados com o uso de laxantes similares. Embora tenha sido encontrado um aumento estatisticamente significante na frequência das evacuações, bem como uma redução dos escapes fecais em ambos os grupos, não houve porém diferenças significativas na frequência das evacuações e nem tão pouco no número de episódios de escape fecal ao cabo das 22 semanas e 6 meses depois, entre os dois grupos estudados. Além disso, não houve diferenças significativas nas taxas de sucesso entre ambos os grupos. Após 6 meses, o percentual de crianças com problemas comportamentais mostrou-se significantemente mais baixo no grupo que recebeu terapia comportamental comparado com o grupo tratado convencionalmente (11,7% vs 29,2%). O manual de conduta holandês, o qual se baseou parcialmente neste estudo, recomenda a indicação de tratamento com psicólogos somente naquelas crianças que apresentam graves problemas emocionais. Além disso, a terapia comportamental pode ser de grande valia naquelas crianças cuja terapia com laxantes tenha fracassado.

2- Tratamentos Não Farmacológicos
O tratamento da constipação é de longa duração e as recidivas são frequentes. Portanto, não é surpreendente que os pais das crianças com transtornos funcionais da defecação venham a procurar auxilio de outros profissionais da saúde. O tratamento não farmacológico inclui uma intervenção multidisciplinar, o emprego de pré e pró-bióticos, e medicamentos alternativos (acupuntura, homeopatia, terapia mente e corpo, manipulações músculo-esqueléticas, tais como manipulações osteopráticas e quiropráticas, e terapias espirituais como a Yoga). Vlieger e cols. (Pediatrics, 122:e446-51, 2008), demonstraram que 36,4% das crianças com constipação funcional usaram alguma forma de medicina complementar, tais como acupuntura e homeopatia. Entretanto, não existe na literatura ensaios clínicos controlados e randomizados que avaliem a eficácia de tratamentos multidisciplinares ou qualquer tratamento com medicações alternativas, os quais, portanto, não devem ser recomendados.

Algumas hipóteses têm sido postuladas do por que os pró-bióticos possam vir a ter um potencial terapêutico para o tratamento da constipação. Neste sentido tem sido sugerida a existência de uma disbiose na flora intestinal em pacientes com constipação, a qual pode ser regulada depois da ingestão de pró-bióticos. Entretanto, não esta claramente definida se a disbiose é uma manifestação secundária da constipação ou um mero fator contribuinte para a constipação. Por outro lado, os pró-bióticos podem diminuir o pH do intestino grosso, aumentando a peristalse, o que subsequentemente diminui o tempo do trânsito colônico. Uma revisão sistemática incluindo dois ensaios clínicos controlados e randomizados avaliaram os efeitos dos pró-bióticos. Um estudo demonstrou aumento da frequência das evacuações e uma diminuição na frequência da dor abdominal quando se utilizou o pró-biótico Lactobacillus casei rhamnosus em comparação com um placebo. O outro ensaio mostrou que o pró-biótico Lactobacillus casei GG não se revelou eficaz como tratamento coadjuvante da Lactulose. Ambos os ensaios não descreveram quaisquer eventos adversos nos grupos que receberam os pró-bióticos.

Pré-bióticos são carboidratos de cadeia curta que alteram a composição ou o metabolismo da microbiota intestinal de uma maneira benéfica. É esperado, portanto, que os pré-bióticos venham a melhorar o estado de saúde de um modo similar ao induzido pelos pró-bióticos, enquanto que, ao mesmo tempo, são mais baratos, oferecem menores riscos de complicação e são mais facilmente incorporáveis à dieta que os pró-bióticos. Em relação aos pré-bióticos conseguimos encontrar na literatura uma única revisão sistemática de um ensaio clínico randomizado e controlado comparando uma fórmula rotineira com uma fórmula contendo uma mistura de pré-bióticos. Não houve qualquer diferença significativa entre os dois grupos estudados no que se refere à frequência das evacuações por semana após três semanas de estudo, mas, no grupo que recebeu pré-bióticos houve uma pequena melhora no que diz respeito à consistência das fezes, embora este achado não tenha se mostrado estatisticamente significante. Tomando-se por base esses dados limitados, o uso rotineiro de pré ou pró-bióticos para o tratamento da constipação na infância não está recomendado no manual de conduta holandês.

3- Seguimento
Apenas 50% de todas as crianças seguidas entre 6 e 12 meses apresentaram cura da constipação e foram exitosamente “desmamadas” do uso de laxantes. Além disso, em 50% dos pacientes que utilizaram tratamento com laxantes foram registrados efeitos colaterais adversos, tais como: dor abdominal, flatulência, diarreia, náusea e distensão abdominal. Não existem dados disponíveis na literatura quanto a possíveis efeitos adversos de longo prazo tais como distúrbios eletrolíticos, lesão da mucosa e dependência, com relação aos diferentes laxantes disponíveis. Baseados nesses dados torna-se de grande importância o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para este específico transtorno crônico.

4- Qualidade de Vida
As crianças que sofrem de constipação funcional relatam ter uma qualidade de vida prejudicada em relação às queixas físicas e a longa duração dos sintomas. A qualidade de vida relatada pelos pais destas crianças mostra-se ainda mais pessimista do que aquela descrita pelas próprias crianças. Ainda mais importante, aquelas crianças que persistem apresentando sintomas de constipação encontram-se sob o risco de apresentarem comportamento global abaixo do esperado e de sofrer uma deficiente qualidade de vida tanto na infância quanto quando atingirem a idade adulta.

MEUS COMENTÁRIOS
Está bem estabelecido que a constipação crônica funcional é um grande estorvo tanto para o paciente quanto para seus familiares. Conforme se pode depreender da experiência holandesa, transcrita neste artigo de revisão, a constipação crônica funcional trata-se de um transtorno de difícil solução definitiva e que na maioria das vezes apresenta evolução extremamente tortuosa, e que não se pode prever com segurança a total resolução dos sintomas. A situação torna-se ainda mais problemática quando a constipação crônica vem acompanhada de escape fecal, porque além do problema da constipação em si, tem-se o agravo do estigma social decorrente do odor extremamente desagradável exalado pelo paciente. É, portanto, sob este ponto de vista que se devem envidar esforços para curar a constipação, mas, caso o êxito terapêutico não seja de todo alcançado, pelo menos se deve evitar a persistência do escape fecal. É, portanto, nossa missão atuar para atingir a cura definitiva, mas se este objetivo por quaisquer razões não for conseguido, pelo menos se devem evitar que os efeitos colaterais adversos da constipação funcional crônica prejudiquem de forma significativa a qualidade de vida dos nossos pacientes.

Constipação funcional: diagnóstico e tratamento (2)

2011-07-29T10:39:00.008-03:00

TRATAMENTO

Os objetivos do tratamento das crianças com constipação devem estar voltados para restaurar o padrão rotineiro das evacuações (fezes pastosas e evacuações indolores), desaparecimento do escape fecal e prevenção de recidivas. Há quatro passos importantes para serem dados durante o processo terapêutico e que devem ser enfatizados, a saber: 1- Educação; 2- Desimpactação; 3-Prevenção da formação do bolo fecal e 4- Acompanhamento clínico.

1- Educação
O tratamento da constipação deve começar pela desmistificação, educação e ao mesmo tempo por uma abordagem não punitiva por parte dos pais e médicos. Deve ser fornecida informação detalhada a respeito da prevalência e dos sintomas, inclusive antevendo a ocorrência de períodos intermitentes de agravos e de alívios da constipação. Esta informação deve também conter uma explicação aos pais e, quando possível, à criança, a respeito da etiologia do escape fecal. O escape fecal ocorre em virtude da produção de fezes amolecidas decorrente e/ou semilíquidas da existência do bolo fecal impactado no reto, o qual provoca a produção de uma secreção serosa pela mucosa retal que arrasta pequenas quantidades de material sólido dos bordos do bolo fecal. Desta forma a criança não consegue reter este material semilíquido e, portanto, este evento não deve ser encarado como um distúrbio comportamental da criança. Uma explanação clara deste processo auxiliará os pais e a criança na melhor compreensão deste sinal tão frustrante, o que deverá ser mais facilmente aceito. Uma revisão sistemática da literatura mostrou que somente 50% de todas as crianças acompanhadas de 6 a 12 meses apresentaram recuperação total do escape fecal e foram “desmamadas” com sucesso do uso de laxantes. Os familiares e a criança devem ser informados deste percentual antes do início do tratamento para se tentar conseguir um aumento da adesão ao mesmo.

Além da educação, aconselhamento dietético também deve ser oferecido, o qual consiste na ingestão rotineira de líquidos e fibras. Não há uma evidência de que a ingestão aumentada de líquidos ou fibras no tratamento da constipação esteja suficientemente confirmada para que se faça a recomendação destes elementos no manejo da constipação funcional. Entretanto, um aumento do consumo de líquidos para alcançar os níveis diários recomendados é essencial. Usualmente, o lactente necessita receber 150 ml/kg/dia de líquidos. Crianças sadias pesando 10 ou mais quilogramas necessitam de 1000 a 1500 ml/dia. A quantidade recomendada da ingestão de fibras para crianças acima de 2 anos deve ser calculada levando-se em consideração a idade em anos, acrescida de 5 g/dia (por exemplo: uma criança de 7 anos de idade deve ingerir 12 g/dia de fibra).

A despeito do fato de que não haja uma evidência definitiva do aumento da atividade física para o alivio da constipação, exercícios físicos devem ser estimulados. Há um consenso sobre a observação clínica de que a falta de atividade física pode ser um fator contribuinte para a constipação. Uma atividade física rotineiramente recomendada consiste em uma hora por dia de exercício de intensidade moderada. Além disso, todas as crianças com idade de desenvolvimento neuropsicomotora correspondente a 4 anos de idade, devem ser instruídas a tentar evacuar no vaso sanitário durante 5 a 10 minutos depois de cada refeição (3x ao dia).

2- Desimpactação
É do conhecimento geral que o tratamento da constipação torna-se menos eficiente caso a impactação fecal não seja inicialmente tratada. Deve-se utilizar uma associação da história clínica pregressa e o exame físico para estabelecer o diagnóstico da impactação fecal – deve-se obter informação sobre possível escape fecal e o achado de bolo fecal à palpação da fossa ilíaca esquerda e/ou mesmo por meio do toque retal. A realização da desimpactação fecal previamente ao início do tratamento de manutenção por meio do uso de laxantes orais ou retais é recomendada para aumentar a taxa de sucesso e reduzir o número de episódios de escapes fecais. Há muitos anos já tem sido comprovado que a omissão da realização da desimpactação inicial passando-se diretamente para o uso de laxantes orais resulta em um aumento do número dos episódios de escape fecal. Por outro lado, um ensaio clínico controlado e randomizado recentemente realizado comparando a utilização de enemas diários e Polietilenoglicol (PEG) (1,5g/kg/dia) durante 6 dias consecutivos mostraram-se igualmente eficientes no tratamento da impactação fecal em crianças com constipação funcional. Na verdade, quando se comparou o uso do PEG com o do enema, o primeiro mostrou-se associado a um maior número de escapes fecais. Considerando-se os dados deste estudo, deve-se dar preferência à utilização de enemas para obter-se melhor resultado para debelar a impactação fecal.

3- Terapia de Manutenção
Após o curto período da desimpactação deve-se iniciar a terapia de manutenção para prevenir a formação de um novo bolo fecal. Há diversos laxantes para uso por via oral, e, em algumas ocasiões enemas, que podem ser prescritos, a saber: laxantes osmóticos, tais como a Lactulose e PEG; laxantes estimulantes, tais como bisacodil ou sena, ou umidificadores das fezes, tais como o óleo mineral. Nós discutiremos as evidências existentes no que dizem respeito aos laxantes mais frequentemente utilizados, Lactulose e PEG. Duas revisões sistemáticas avaliaram a eficácia do PEG com ou sem eletrólitos versus placebo no tratamento da constipação crônica em crianças. Embora o PEG com eletrólitos tenha resultado em um alívio significativo da constipação em comparação com o placebo no que diz respeito à diminuição da dor para evacuar e no número de evacuações por semana, ele não apresentou diferenças no número médio de episódios de escape fecal entre os grupos estudados. Recentemente foi realizada uma revisão sistemática da literatura envolvendo 5 ensaios clínicos comparando PEG com Lactulose. Dois destes estudos mostraram que a eficácia do PEG foi superior à Lactulose no que diz respeito ao aumento no numero de evacuações, enquanto que os outros três estudos não demonstraram diferenças significativas no aumento da frequência das evacuações. Em geral, a Lactulose parece ter provocado mais efeitos colaterais diversos, como por exemplo, dor abdominal, comparado ao PEG. Porém, efeitos colaterais intensos são infrequentes quando a Lactulose é usada em doses apropriadas e sob supervisão adequada.

O manual de conduta holandês recomenda o emprego de Lactulose como medicamento de primeira escolha para o tratamento da constipação funcional em crianças menores de um ano de idade. Para crianças maiores de um ano de idade ambos, Lactulose e PEG (com ou sem eletrólitos), podem ser indicados como medicamentos de primeira escolha para o tratamento da constipação funcional. Uma das principais razões para se recomendar o uso de Lactulose ao invés de PEG em crianças menores de um ano de idade na Holanda, é o aspecto da segurança, posto que a Lactulose tem sido usada durante muito mais anos do que o PEG, sem provocar efeitos colaterais graves. A Tabela 4, abaixo, descreve os laxantes orais e retais mais frequentemente utilizados e suas respectivas doses.

O manual de conduta holandês recomenda que a medicação deva ser somente gradualmente diminuída depois de pelo menos dois meses consecutivos de tratamento e o paciente deve estar livre dos sinais de constipação. As crianças que estiverem no processo de treinamento do controle esfincteriano devem permanecer recebendo laxantes até que este processo esteja bem estabelecido. Os laxantes não devem ser suspensos abruptamente, mas as doses devem ser gradualmente reduzidas durante um período de alguns meses desde que haja uma resposta positiva quanto à frequência das evacuações e a consistência das fezes. As figuras 1 e 2 mostram dois algoritmos para o diagnóstico e o tratamento da constipação funcional da criança de acordo com o manual de conduta holandês: um para crianças menores de um ano de idade e outro para crianças acima de um ano de idade.

Algorítmo 1

Algorítmo 2

No nosso próximo encontro continuarei a abordar o tratamento da Constipação Funcional na infância.

Constipação Funcional: Diagnóstico e Tratamento (1)

2011-07-20T13:32:00.011-03:00

Constipação funcional trata-se de um grave transtorno para o paciente e os familiares, e sua prevalência tem aumentado significativamente nos últimos tempos. Em nosso meio em atendimento ambulatorial da especialidade, a constipação funcional afeta até 30% dos pacientes que buscam assistência em Gastroenterologia Pediátrica. Vale a pena enfatizar que esse transtorno funcional não representa um problema local, posto que este seja um fenômeno internacionalmente reconhecido. Como comprovação desta assertiva, o recente número do European Journal of Pediatrics (publicado on line em junho de 2011) traz uma detalhada revisão a respeito dos aspectos clínicos do diagnóstico e do tratamento da constipação funcional em artigo encabeçado por Marc A. Benninga, prestigioso pesquisador holandês nesta área do conhecimento. A seguir passo a reproduzir os principais tópicos abordados neste trabalho de revisão.

INTRODUÇÃO

A constipação crônica é um problema comum na infância com uma prevalência estimada de 3% no mundo ocidental. Entre 17 a 40% das crianças, a constipação já tem seu início no primeiro ano de vida. A constipação é uma condição clinica debilitante caracterizada por evacuações dolorosas e pouco freqüentes, escape fecal e dor abdominal. A constipação provoca um grande transtorno para a criança e sua família, e pode mesmo resultar em graves distúrbios emocionais com inclusive desarmonia familiar. A fisiopatologia da constipação funcional é indubitavelmente multifatorial e até o presente não está completamente esclarecida. O comportamento de retenção é provavelmente a causa mais importante para o desenvolvimento da constipação; este comportamento pode ter sido desencadeado por uma produção prévia de fezes de grosso calibre e endurecidas levando a dor para evacuar, e consequentemente, causando fissura anal, levando primariamente ao mecanismo de retenção fecal ou, por outro lado, ter sido desencadeado por uma resistência em utilizar outro vaso sanitário que não seja o seu próprio. Até a presente data, somente 50% de todas as crianças com constipação são tratadas com êxito e se vêem livres de laxantes depois de 12 meses de tratamento intensivo. Em nossa experiência verificamos que 25% dos pacientes que apresentaram constipação antes dos 5 anos de idade continuaram a sofrer queixas importantes de constipação, caracterizadas por evacuações dolorosas e escape fecal além da puberdade.

Nesta revisão descrevemos a abordagem diagnóstica e terapêutica da constipação na infância de acordo com o que foi deliberado pela manual de conduta holandês de 2009. Além disso, nós comparamos as recomendações do manual de conduta holandês com as recomendações do National Iinstitute for Health and Clinical Excellence. Ambos manuais de conduta foram desenvolvidos levando-se em consideração os princípios da medicina baseada em evidência.

DEFINIÇÕES

O termo constipação é derivado de uma palavra latina “constipare” que significa “reunir, estreitar, apertar”. Constipação trata-se de um diagnóstico clínico. Durante muitos anos médicos, pacientes e pais usaram diferentes definições para constipação. Por esta razão, a elaboração de um consenso para definir constipação foi necessária para tornar apropriado seu diagnóstico e também permitir que pesquisadores comparassem os resultados dos seus estudos entre si. Inicialmente os critérios de Roma II definiram constipação funcional na infância, porém estes critérios foram considerados extremamente restritivos por inúmeros pesquisadores. Por esta razão, em 2004, o grupo do consenso de Paris para a terminologia da constipação na infância modificou os critérios de Roma II, os quais foram ratificados pelos critérios de Roma III (2006) (Tabela 1). HISTÓRIA E EXAME FÍSICO

Geralmente, a obtenção de uma história clínica detalhada e a realização de um exame físico completo são suficientes para confirmar o diagnóstico da constipação funcional. Um retardo da eliminação do mecônio após as 48 horas do nascimento deve desencadear a investigação da Doença de Hirschsprung. Uma história de comportamento de retenção das fezes reduz a possibilidade de que haja uma doença orgânica. Na Tabela 2 estão discriminados os sinais de alarme que possam caracterizar uma causa de constipação orgânica e abuso sexual.

Todo médico deve interrogar e buscar por esses sinais quando consultar uma criança com queixa de constipação.

A Tabela 3 descreve os sinais e sintomas clínicos da constipação na infância.

As seguintes informações são necessárias para a confirmação diagnóstica da constipação funcional, a saber: o período de tempo que esta condição está presente, a freqüência das evacuações, a consistência e o tamanho das fezes (usar a escala de fezes de Bristol), se a evacuação é dolorosa e se a criança refere episódios de dores abdominais. Escape fecal é outra característica de grande importância e que pode ser erroneamente interpretado pelos pais como diarréia. Fezes em cíbalo, tanto à palpação abdominal quanto ao exame retal, estão presentes entre 30 e 75% das crianças constipadas. A Tabela 3 demonstra que 20% das crianças com constipação apresentam co-morbidades psicossociais.

Caso essas últimas estejam presentes, elas são geralmente secundárias a conseqüências sociais e humilhações sofridas pela criança em virtude da ocorrência de escape fecal. A história psicossocial permite acessar a estrutura familiar, a interação da criança com seus pais e a possibilidade de abuso sexual. No caso de a criança freqüentar a escola é importante saber se ela utiliza o banheiro da escola, e em caso negativo, saber por quê não o faz.

DIAGNÓSTICO: INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL E RADIOLÓGICA

Em geral investigações laboratoriais devem ser somente solicitadas em caso de dúvida ou para excluir uma enfermidade de base tal como Doença Celíaca ou Hipotireoidismo. Frequentemente a indicação de exames adicionais para o diagnóstico de constipação na infância incluem radiografia do abdome, com ou sem o uso de marcadores rádio-opacos para avaliar o tempo de trânsito colônico, e ultrassonografia abdominal. É importante ressaltar que um ou mais destes exames devem ser solicitados de acordo com as possíveis necessidades clínicas individuais, a critério do médico assistente.

No nosso próximo encontro passarei a descrever as propostas de tratamento descritas neste artigo.

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (7)

2011-07-07T11:23:00.004-03:00

CONCLUSÕES
A presente iniciativa é o primeiro documento com representatividade internacional baseado em evidências para estabelecer uma definição formal da DRGE na população pediátrica. Uma iniciativa distinta constituída por uma Comissão mista das sociedades de gastroenterologia pediátricas européia (ESPGHAN) e norte-americana (NASPGHAN) está atualizando as normas que abordam as questões do diagnóstico e o manejo terapêutico relacionadas à DRGE.

Esta definição da DRGE na população pediátrica também destaca as semelhanças e as diferenças entre doenças relacionadas com o refluxo na faixa etária pediátrica e em adultos. Por exemplo, embora uma abordagem centrada no paciente para definir a DRGE seja razoável em adultos e em crianças escolares e adolescentes neurologicamente saudáveis, não houve consenso de que crianças abaixo dos 8 anos de idade possam comunicar com confiabilidade os sintomas relevantes. Dificuldades para a definição dos sintomas da DRGE para crianças pré-escolares e lactentes se devem a limitações de linguagem, a necessidade de que cuidadores façam os relatos dos sintomas e a eleição de um padrão-ouro para estabelecer o diagnóstico da DRGE. O presente documento também descreve as condições que colocam os pacientes pediátricos em risco maior de desenvolver a DRGE crônica e suas graves complicações. Estas condições incluem deficits neurológicos, atresia esofágica corrigida e fibrose cística, além de hérnia hiatal, obesidade e história familiar positiva para a DRGE ou suas complicações.

Historicamente, endoscopistas pediatras têm rotineiramente obtido biópsias do esôfago distal aparentemente normal e diagnosticado ou excluído a DRGE com base nos achados histológicos. Depois de revisar a literatura e de profundo debate entre os membros do grupo de consenso, alcançou-se um acordo de que parâmetros histológicos similares aos que são usados atualmente representam alterações reativas inespecíficas, as quais são insuficientemente sensíveis ou específicas para o diagnóstico da DRGE. O consenso alcançado foi que o valor da biópsia esofágica, na atualidade, é diagnosticar ou descartar outras condições, tais como, esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, infecção e doença de Crohn. O termo "metaplasia esofageana endoscopicamente suspeita" é proposto para conclusões endoscópicas consistentes com o esôfago de Barrett. Estas conclusões devem ser confirmadas por uma análise histologica criteriosa, e, a presença ou ausência de metaplasia intestinal específica deve ser explicitada. Esta é uma mudança significativa na abordagem diagnóstica e que está em conformidade com a definição de Montreal a respeito da DRGE em adultos.

Um esclarecimento também é oferecido sobre o estado atual das evidências a respeito de uma aparente associação entre a DRGE e uma variedade de sintomas extra-esofágicos. O consenso de Montreal incluiu declarações sobre a síndrome do refluxo com dor no peito, mas a raridade da doença isquêmica do coração em crianças fez com que esta afirmação fosse desnecessária para a definição da DRGE na população pediátrica.

Muitas áreas da DRGE em Pediatria se ressentem com a falta de testes de um suficiente alto nível de evidência. Estas incluem a necessidade da criação de escores de sintomas validados, evidência objetiva da DRGE para vários grupos etários, a caracterização da doença não-erosiva, incluindo o papel da histologia, estudos populacionais sobre os resultados em longo prazo das lesões esofágicas, e o papel do refluxo como causa de transtornos extra- esofágicos em pacientes pediátricos.

Estudos prospectivos, multicêntricos, com coleta uniforme, processamento e critérios de avaliação são extremamente necessários.

Pretendeu-se aqui que as definições da DRGE venham a proporcionar informações consistentes para sua utilização na prática clínica e para a elaboração de pesquisas nos diversos grupos etários pediátricos. As definições estabelecem padrões de referência para as agências de fomento, órgãos reguladores e indústria farmacêutica para que sejam empreendidos esforços para a realização de investigações relevantes.

CONFLITO DE INTERESSES
Responsável pelo artigo: Philip M. Sherman, MD.

Contribuições de autores específicos: Todos os autores participaram das reuniões de consenso e contribuíram com comentários gravados que comprovam as declarações. PMS escreveu uma primeira versão deste artigo com base nestas contribuições, que foi revisada por todos os autores e revista por PMS e EH Todos os autores aprovaram a versão final antes da apresentação.

Suporte financeiro: As reuniões foram organizadas e financiadas pela INSINC Consulting (Guelph, ON) com financiamento irrestrito da AstraZeneca Investigação e Desenvolvimento (M lndal ö, Suécia). O patrocinador não teve presença no desenvolvimento, conteúdo, comportamento e produção do manuscrito decorrentes das oficinas de trabalho.

Interesses concorrentes potenciais: UFN, SK, e CR não têm interesses financeiros significantes a relatar.

Conselho Consultivo:
Abbott (PMS, SK), AstraZeneca (SK), Mead Johnson (PMS), Movetis (SK, YV), Santarus (BDG). Consultor: Abbott (EH), Altana (EH), AstraZeneca (BDG, NV, SO), Axcan (BDG), Biocodex (YV), Braintree Labs (SO), Bristol Myers Squibb (SO), INSINC Consulting (PMS), Malesci (NV), McNeil (SO), Mead, Meridian (NV), Johnson and Johnson (SO), Novartis (NV), Orexo (NV), Proctor & Gamble (NV, PMS), Reliant (SO), Salix (SO), Santarus (BDG), Shire (NV), SHS (SK, YV), TAP (BDG, EH, SO, NV), Wyeth (BDG, SO).

Apoio à investigação: Altana (NV), AGI (NV), AstraZeneca (EH, SK, NV, YV), Boston Scientific (NV), Fresenius (SK), Institute Rosell (PMS), Medtronics (NV), Nestlé (SK, YV), Novartis (NV), Numico (YV), Shire (NV), SHS (SK, YV), TAP (BDG), Wyeth (YV). Speaker’s Bureau: AstraZeneca (BDG, SK, NV), Novartis (NV), Takeda (NV), TAP (BDG, NV). Stockholder: Antibe_therapeutics (PMS), Orexo (NV).

Outros: Nestlé Nutrition (PMS — educational program, YV).

AGRADECIMENTOS
Desejamos agradecer a cada um dos revisores ad hoc por sua colaboração e feedback de acordo com o desenvolvimento das afirmações e ao Sr. Paul Sinclair, INSINC Consulting Inc., por facilitar este processo e iniciativa.

Dra. Catherine Henderson prestou assistência editorial, preparando as atas das reuniões e gerenciando o banco de dados da literatura. PMS é recebedor de uma bolsa de investigação do Canadá para a doença gastrointestinal. BDG é financiado em parte por subvenções do NIH, DK-53708 e DK-06544.

Um agradecimento muito especial à Dra. Jacy C. Andrade por sua inestimável colaboração na elaboração deste documento na língua portuguesa.

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Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (6)

2011-06-30T19:16:00.022-03:00

SÍNDROMES EXTRA-ESOFÁGICAS

48. Síndrome de Sandifer (torcicolo) é uma manifestação específica da DRGE em pacientes pediátricos.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A-, 37,5%; Grau: alto).

A síndrome de Sandifer se caracteriza por uma postura anormal da cabeça (por ex: inclinação da cabeça ou torcicolo) por causa da DRGE em crianças neurologicamente intactas (113, 114).

49. Não existem evidências suficientes de que a DRGE causa ou exacerba sinusite, fibrose pulmonar, faringite e otite média serosa na população pediátrica.
Concordância: 100% (A 100%; Grau: baixo).

Dados provenientes de estudos em adultos apoiando uma ligação entre a DRGE e estas condições não são conclusivos (1). Um grande estudo retrospectivo caso-controle envolvendo pacientes hospitalizados identificados pelo CID (Classicação International de Doenças) mostrou que, em comparação com os controles, as crianças com a DRGE, sem complicações neurológicas, tiveram um risco duas vezes maior de contrair sinusite, laringite, pneumonia e bronquiectasia, e menos de otite média (115).

No entanto, os critérios utilizados para a definição dos casos da DRGE não foram claramente explicitados a priori e eram variáveis. Além disso, as conclusões alcançadas poderiam ser o resultado de um viés de seleção, porque os pacientes com diagnóstico de sinusite, laringite, pneumonia e bronquiectasias poderiam ter sido seletivamente admitidos para investigação da DRGE. Outros estudos com pacientes pediátricos relatam uma associação entre refluxo ácido e otite média serosa (116,117). Ensaios controlados de tratamento de pacientes pediátricos com a DRGE e manifestações otorrinolaringológicas, com tamanho suficiente para coorte, definição de caso padrão e resultados claramente definidos, seriam necessários para dar sustentação a uma relação de causa e efeito.

Figura 1- O grupo de trabalho do Consenso Global na segunda reunião presencial em Londres, em dezembro de 2007, de 13 a 15, aonde foi elaborado o documento final. Da esquerda para a direita: Seiichi Kato (JAP), Nimish Vakil (EUA), Ulysses Fagundes Neto (BRA), Phil Sherman (CAN) e Colin RUdolph (EUA); agachados: Erica Hassall (CAN), Susan Orenstein (EUA), Yvan Vandenplas (BEL), Sibylle Koletzko (ALE) e Benjamin Gold (EUA). Ao fundo vê-se uma escultura bastante exótica localizada no saguão do hotel aonde estávamos hospedados.

50. Tosse crônica, laringite crônica, rouquidão e asma podem estar associados com a DRGE.
Concordância: 87.5% (A+, 25%; A, 37,5%; A−, 25%; D−, 12,5 %; Grau: muito baixo).

51. Na ausência de pirose ou regurgitação, asma inexplicável tem menor probabilidade de estar relacionada à DRGE.
Concordância: 100% (A+, 12.5%; A, 75%; A−, 12.5%; Grau: baixo).

52. Tosse crônica, laringite crônica, rouquidão e asma são processos multifatoriais de doença e refluxo ácido pode ser um co-fator agravante.
Concordância: 87.5% (A+, 37.5%; A, 25 %; A−, 25%; D−, 12.5%;Grau: muito baixo).

Refluxo ácido que ocorre diretamente através da aspiração ou indiretamente através de constrição brônquica mediada por via neural, tem sido implicado como causa de asma (1). Uma revisão sistemática relatou uma associação entre DRGE e asma em adultos, mas há uma escassez de dados sobre o sentido da causalidade (118). Vários estudos descrevem também uma maior prevalência de sintomas da DRGE em crianças escolares e adolescentes com asma, em comparação com controles saudáveis (119.120). Um estudo com 1.037 crianças seguidas desde o nascimento até os 21 anos de idade para sintomas respiratórios e função pulmonar encontrou uma associação entre sintomas da DRGE (pirose e regurgitação) e asma (OR, razão de probabilidade: 3.2; 95% IC, intervalo de confiança de 95%: 1.6-6.4), chiado (OR: 3.5; 95% IC: 1. 7-7.2), ou tosse noturna (OR: 4.3; 95% IC: 2.8.1-7). No entanto, essa associação só foi encontrada em pacientes com asma de início tardio (adolescente e adulto) e não na asma com início na infância (121).

Figura 2- Colin Rudolph, Phil Sherman e Yvan Vandenplas durante as discussões do Consenso Global. Ao fundo vê-se Susan Orenstein em busca de uma caneca de café.

O maior ensaio clínico controlado de inibição ácida em adultos selecionados com asma persistente moderada a grave não mostrou atenuação dos sintomas, exceto naqueles pacientes com sintomas noturnos do RGE (122). Outro grande estudo em uma população adulta semelhante não mostrou nenhuma atenuação em quaisquer sintomas da asma ou na função pulmonar, mas sim evidenciou uma pequena diminuição no número de exacerbações da asma e no uso de corticóide oral (123). Um estudo envolvendo um número menor de pacientes, duplo-cego placebo controlado, avaliou 38 crianças e não mostrou nenhum benefício com o uso da supressão ácida (124); um ensaio, duplo-cego placebo controlado, recentemente realizado em lactentes não mostrou nenhum benefício da supressão de ácido para combater os sintomas de chiado (14). Por outro lado, uma série não controlada de casos, avaliando crianças escolares selecionadas com asma e a DRGE, mostrou que a fundoplicatura ou o tratamento combinado com IBP/agente pro-cinético foram ambos mais eficazes na prevenção das exacerbações da asma que o tratamento com um antagonista do receptor de histamina-2 (125). Assim, embora existam dados relatando uma associação entre asma e RGE em crianças e adultos, dados mostrando que o RGE provoca asma ou que o tratamento do RGE alivia os sintomas da asma, exigem maior comprovação e são provavelmente relevantes somente para subgrupos de pacientes selecionados. Se esse for o caso, métodos precisos de seleção e identificação de tais grupos são prioritários.

Refluxo ácido tem também sido associado a sintomas laríngeos crônicos em crianças e adultos. Séries retrospectivas de casos sugerem que uma proporção de crianças com rouquidão ou laringite posterior também apresentam RGE (126,127), mas foram aplicados critérios dúbios para o diagnóstico de laringite associada a refluxo (128,129) e à DRGE. Dados de tratamentos em crianças são limitados. Vários estudos recentes de meta-análise, realizados em adultos, indicam que a inibição ácida não tem efeito sobre os sintomas crônicos da laringe atribuídos à DRGE (130-132), portanto, dados de ensaios de tratamento não oferecem sustentação para uma relação causal entre a DRGE e laringite ou rouquidão. Da mesma forma, uma revisão da Cochrane relatou que não há provas suficientes para concluir definitivamente que o tratamento com terapia potente de supressão ácida é benéfico para tosse associada à DRGE em adultos (133).

Figura 3- O grupo após uma longa jornada de trabalho a caminho do jantar em um restaurante indiano. As decorações das ruas de Londres já fazem sentir que a época do Natal está se aproximando.

53. A DRGE pode causar erosões dentárias em pacientes pediátricos.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 37,5%; A−, 50%; Grau: baixo).

Uma alta prevalência de erosões dentárias tem sido descrita nas crianças que sofrem da DRGE em comparação com controles saudáveis (134-136). No entanto, outro estudo comparando adultos jovens (19-22 anos de idade) com e sem a DRGE não demonstrou associação entre erosões dentárias e a DRGE (137).

Em vez disso, erosões dentárias estiveram associadas com o nível de consumo de refrigerantes, independentemente do status da DRGE. No entanto, uma análise recente de 17 estudos concluiu que crianças com a DRGE correm um risco aumentado de desenvolver erosões dentárias em comparação com indivíduos saudáveis, risco este similar a aquelas crianças que sofrem de disfunção neurológica (138). A gravidade das erosões dentárias parece estar correlacionada com a presença dos sintomas da DRGE, e também, pelo menos em adultos, com a gravidade da exposição oral ou do esôfago proximal a um pH ácido. Alguns autores recomendam que a inspeção da cavidade oral em busca de erosões dentárias deve ser rotineiramente investigada em pacientes com suspeita da DRGE (138).

Figura 4- Um visão de Londres à noite a caminho do restaurante indiano.

54. Existe uma associação entre a DRGE e a displasia bronco-pulmonar em recém-nascidos e lactentes, mas a relação causa-efeito é incerta.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 50%; A−, 25%; Grau: baixo).
Displasia broncopulmonar é uma doença pulmonar crônica da infância com diferentes graus de parada do crescimento alveolar, anormalidades das ramificações aéreas e fibrose peri-bronquiolar, e está associada com a DRGE (139,140). No entanto, um estudo mais recente não confirmou uma associação entre estas duas condições (141). Como a maioria dos estudos tem sido transversais ou caso-controle, continua a ser necessário determinar com precisão se a DRGE é, na verdade, um fator causal predispondo lactentes ao desenvolvimento de displasia broncopulmonar, ou se ocorre por causa desta afecção, ou ainda ambos.

55. Em lactentes prematuros a relação entre o RGE e apnéia patogênica e/ou bradicardia não está estabelecida.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A−, 12,5%; Grau: alto).

56. Embora o refluxo cause apnéia fisiológica, causa episódios apnéicos patológicos em apenas um número muito pequeno de recém-nascidos e lactentes.

Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 37,5%; A−, 25 %; Grau: moderado).

57. Quando o refluxo causa apnéia patológica é mais provável que o lactente seja despertado e que a apnéia seja de natureza obstrutiva.

Concordância: 100% (A+, 25%; A, 25%; A−, 25%; Grau: moderado).

Figura 5- Momentos de descontração no jantar em um restaurante indiano. Paul Synclair, o primeiro à esquerda foi o organizador do evento.
A relação causal entre refluxo e apnéia tem sido assumida há muitos anos, especialmente em recém-nascidos e lactentes. No entanto, a associação de RGE–apnéia poderia simplesmente se relacionar ao fato de que as duas condições são comuns nesta fase da vida. Estudos com impedância e monitoramento do pH tem sido usados para mostrar a relação entre curtos episódios de apnéia fisiológca e refluxo em crianças. Em geral, DRGE e apnéia não parecem temporalmente ligados aos lactentes prematuros “convalescentes assintomáticos" (142), apesar das fortes evidências fisiológicas de que a estimulação dos eferentes laríngeos provoca apnéia central e adução laríngea (143). No entanto, em uma subpopulação de lactentes com comprometimento neurológico, há uma incidência aumentada de ambos, apnéia e RGE. Como alguns relatos de casos indicam que em circunstâncias excepcionais a DRGE deve estar relacionada com apnéia patológica, muitos centros médicos tratam todos os lactentes com apnéia com drogas anti-refluxo. De fato, os dados disponíveis sugerem fortemente que a apnéia não está relacionada com o RGE na maioria das crianças (145).

Figura 6- Momentos de descontração no jantar em um restaurante indiano.

As ocorrências de eventos agudos com risco de morte são episódios de combinações de apnéia, mudança de coloração, mudanças no tônus muscular, choque, asfixia e engasgos. A DRGE é um diagnóstico frequentemente aventado em crianças após semelhante evento (146). No entanto, dados convincentes não estão disponíveis para definir de forma confiável a prevalência da DRGE em um evento agudo com risco de morte. Na verdade, refluxo gástrico ácido parece estar relacionado a estes eventos em menos de 5% das crianças que apresentam eventos similares (147).

59. Até o momento, nenhum teste diagnóstico isoladamente pode comprovar ou excluir as manifestações extra-esofágicas da DRGE em Pediatria.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 37,5%; Grau: não aplicável).Clínicos utilizam laringoscopia, broncoscopia e lavagem alveolar, endoscopia digestiva, biópsias esofágicas e da laringe, monitoramento do pH na hipofaringe e impedanciometria intra-luminal de múltiplos canais para diagnosticar a DRGE em pacientes pediátricos que apresentam sintomas extra- esofágicos. Entretanto, nenhuma destas ferramentas, isoladamente, estabelece o diagnóstico da DRGE com sintomas extra-esofágicos (148, 149).

Figura 7- Momentos de descontração no jantar em um restaurante indiano.
A avaliação por pHmetria da hipofaringe foi realizada em crianças com sintomas sugestivos de manifestação extra-esofágica da DRGE. Em um estudo prospectivo com 222 crianças (1 dia a 16 anos de idade), divididas em subgrupos por sintomas (laríngeos, pulmonares, vômitos recorrentes e sintomas não respiratórios), 78 tinham refluxo faríngeo apesar dos traçados de pH esofágicos distais normais (150). As crianças com vômitos, sintomas pulmonares e sintomas da laringe tinham mais episódios de refluxo faríngeo em comparação com as crianças com sintomas gastrointestinais relacionados. O mesmo método foi aplicado em outro estudo prospectivo com 105 crianças com sintomas sugestivos da DRGE (4 meses a 12 anos de idade), mas neste caso, a pHmetria da hipofaringe não mostrou diferenças entre as crianças com e sem traçados de pHmetria anormais, independentemente delas apresentarem sintomas clínicos (149). Uma comparação cega de videomacrolaringoscopia, biópsias da laringe e do esôfago e pHmetria dual (do esôfago distal e hipofaringe) foi realizada em 39 crianças consecutivamente operadas para reconstrução das vias respiratórias. O pH da sonda superior não se correlacionou com qualquer um dos outros parâmetros avaliados (148). A definição de refluxo hipofaríngeo patológico é incerta, porque refluxo faringeano também ocorre em controles saudáveis e a quantidade de refluxo ácido que é necessária para causar patologia da laringe é desconhecida.

As mesmas dúvidas provavelmente também se aplicam à impedância intra-luminal de multicanais. Até o presente momento, dados normativos de diferentes faixas etárias pediátricas não estão disponíveis (151). Portanto, estudos adicionais criteriosamente controlados são necessários para definir qual a ferramenta diagnóstica irá melhor comprovar a DRGE extra-esofágica.

58. O diagnóstico de um evento agudo com risco de morte merece consideração de outras causas que não a DRGE.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 50%; A−, 25%; Grau: alto).

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (5)

2011-06-22T12:59:00.010-03:00

35. Esofagite de refluxo em Pediatria é definida endoscopicamente por meio de lesões visíveis na mucosa esofágica distal.
Concordância: 62.5% (A+, 50 %; A−, 12,5 %; D, 12.5 %; D+, 25%:Grau: não aplicável).

Em adultos existe uma forte evidência de que lesões visíveis na mucosa são as mais confiáveis evidências de esofagite (1). Globalmente considerou-se que os elementos de prova em adultos podem ser suficientes para recomendar que esta afirmação também se aplique às crianças. Erosões também são um parâmetro bem estabelecido de esofagite em crianças (51,72,93). O termo "esofagite de refluxo," em vez de "esofagite erosiva," enfatiza que esta afirmação aborda esofagite causada pelo refluxo e não por outras causas, como vômito forçado, doença de Crohn, infecção, pílulas e ingestão de cáusticos. Não foi alcançado consenso para esta afirmação porque alguns participantes entenderam que esofagite também deve ser definida pela histologia. No entanto, o Comitê posteriormente reexaminou as evidências histológicas e considerou que, tal como é atualmente realizada a análise histológica, esta não tem utilidade para diagnosticar ou para afastar esofagite de refluxo (afirmações 33 e 34 acima).

36. Quando as erosões relacionadas ao refluxo estão presentes à endoscopia, o grau deveria ser descrito de acordo com uma das reconhecidas classificações de esofagite erosiva.
Concordância: 100% (A+, 50%; A, 50%; Grau: não aplicável).

A presença e a gravidade da esofagite de refluxo caracterizadas no momento da endoscopia digestiva alta determinam a tomada de decisões a respeito da conduta clínica, e permitem avaliar os resultados do tratamento. Classificações endoscópicas são usadas para definir a gravidade da doença erosiva, pela presença e extensão das erosões da mucosa. Achados endoscópicos devem ser descritos em termos bem definidos e reprodutíveis, para que comparações entre observadores possam ser feitas. Embora validada para adultos, a classificação endoscópica de Hetzel e Dent (94) foi a mais usada em estudos pediátricos (51, 93, 95). A classificação de Los Angeles é amplamente utilizada em adultos (96) e também é empregada na prática pediátrica.

Figura 1- Membros do Grupo d0 Consenso Global na reunião presencial em Toronto, em setembro, de 7 a 9 de 2007: (da esquerda para a direita) Eric Hassall (CA), Yvan Vandenplas (BEL), Benjamin Gold (EUA), Sibylle Koletzko (ALE), Philip Sherman (CAN), Ulysses Fagundes Neto (BR), Seiichi Kato (JA), Susan Orenstein (EUA) e Colin Rudolph (EUA).

37. Em pacientes pediátricos saudáveis até o momento de apresentarem sintomas do RGE, esofagite de refluxo pode não se tornar crônica ou recorrente após o tratamento.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 75%; A−, 12,5% ; Grau: baixo).

38. Refluxo gastroesofágico, em pacientes com deficiências neurológicas, atresia de esôfago corrigida, hérnia hiatal e doenças respiratórias crônicas, é usualmente crônico e recorrente.
Concordância: 87,5% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D, 12,5%; Grau: moderado).

Em um estudo duplo-cego controlado randomizado com 48 crianças saudáveis até o momento de apresentarem sintomas do RGE com esofagite erosiva curada por uso de IBPs, Bocchia e cols. (93) verificaram que uma recaída da esofagite de refluxo, até 3 meses após a suspensão do tratamento de manutenção, ocorreu em apenas uma criança. Recorrência de sintomas relevantes também foi incomum (<15%) durante o período de acompanhamento de 30 meses. Além deste estudo, há poucos dados disponíveis sobre as taxas de recaída em crianças saudáveis. Por outro lado, as crianças com transtornos subjacentes que predispõem à DRGE grave (afirmações de 13 a 15) têm graus superiores de esofagite erosiva do que no estudo realizado por Bocchia e cols., e são mais propensas a ter esofagite erosiva crônica recidivante (40,95).

39. Embora a intensidade e a frequência dos sintomas do RGE em pacientes pediátricos se correlacionem com a gravidade das lesões da mucosa, não há possibilidade de se prever com acurácia a gravidade das lesões da mucosa em um paciente isoladamente.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A−, 25%, Grau: baixo).

Em adultos, a freqüência e a gravidade dos sintomas da DRGE têm uma moderada correlação com a gravidade da lesão da mucosa (1). Em um estudo com 129 pacientes (1-17 anos de idade) com a DRGE, que foram submetidos a endoscopia e avaliação dos sintomas (10), a prevalência e a gravidade dos sintomas de anorexia e recusa alimentar foram significativamente maiores em crianças com esofagite erosiva do que naquelas com a DRNE.

Por outro lado, em lactentes, os sintomas não predizem confiavelmente a presença de esofagite (31,78). Atualmente não é possível prever com acurácia a gravidade das lesões mucosas em pacientes pediátricos com base em sintomas isolados. É importante assinalar e diferenciar que a lesão da mucosa tenha sido definida por endoscopia em um estudo (10) e pela histologia nos demais (31,78). Esta discrepância ilustra a necessidade de uma maior precisão na definição da DRGE na prática pediátrica.

Figura 2- Membros do Grupo do Consenso Global em atividade de trabalho.

Estenose de refluxo

40. A estenose de refluxo é definida como um estreitamento luminal do esôfago causado pela DRGE em pacientes pediátricos.
Concordância: 100% (A+, 75%; A, 25%; Grau: não aplicável).

41. O sintoma característico da estenose em pacientes pediátricos é a presença de disfagia persistente
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A-, 12,5%; Grau: alto).

42. Disfagia em crianças escolares e adolescentes é a dificuldade perceptível da passagem do alimento da boca para o estômago.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A−, 12,5%; Grau: alto).

43. Disfagia grave está presente quando crianças escolares e adolescentes necessitam alterar os padrões alimentares ou relatam impactação dos alimentos.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D, 12,5%; Grau: não aplicável).

Em uma minoria de pacientes pediátricos, a DRGE leva ao estreitamento do lúmen esofágico. Este estreitamento, por causa do edema ou fibrose, impede a passagem dos alimentos causando disfagia persistente. Consequentemente, disfagia persistente e/ou progressiva é um sintoma de alarme de estreitamento do esôfago e mandatório de investigação adicional. Devem ser diferenciados de outras causas de estreitamento esofágico, em pacientes pediátricos, as quais estão relacionadas com a faixa etária (97). Pacientes pediátricos com esofagite eosinofílica também se apresentam com disfagia. A endoscopia com biópsias esofágicas está indicada para determinar a causa do estreitamento (56).

Esôfago de Barret

44. No grupo pediátrico, esôfago de Barret ocorre principalmente em pacientes com hérnia hiatal e naqueles com outros transtornos associados que predispõem à DRGE grave.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 62,5% ; A-, 12,5%; Grau: baixo).

45. O termo metaplasia esofágica endoscopicamente suspeita (MEES) descreve achados endoscópicos consistentes com esôfago de Barret que aguardam confirmação histológica.
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 75%; Grau: não aplicável).

46. Documentação das áreas limítrofes esofagogástricas juntamente com múltiplas biópsias é necessária para caracterizar a MEES.
Concordância: 87,5% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D-, 12,5%; Grau: moderado).

47. Quando biópsias da MEES mostram epitélio colunar, isto deve ser chamado de Esôfago de Barret e a presença ou ausência de metaplasia intestinal deve ser especificada.
Concordância: 100% (A+, 50%; A, 37,5%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

A afirmação 44 é sustentada pelos comentários sobre as afirmações de 13 a 15. Apesar da prevalência do Esôfago de Barret ser muito menor em crianças do que em adultos, ela ocorre. Por exemplo, em um estudo, metaplasia esofágica mostrou-se presente em 10% das crianças com RGE crônico grave, aonde metade das quais, apresentava metaplasia de células caliciformes (40).

Da mesma forma que em adultos (1), em pacientes pediátricos o termo "Esôfago de Barrett" apresenta uma ampla gama de variações (98,99) e, portanto, atualmente não existe a clareza necessária para uma comunicação clínica e científica. O termo "metaplasia esofágica endoscopicamente suspeita" reconhece que a aparência endoscópica pode não ser diagnóstica e requer confirmação histológica (1,100).

Para se identificar com precisão a MEES, os principais limites endoscópicos da junção gastro-esofágica devem estar documentados (101) em centímetros desde os dentes e, idealmente, fotografados (98,102). Quando uma intensa inflamação ou pus prejudicarem a identificação dos limites, a endoscopia deve ser repetida após aproximadamente 12 semanas de tratamento com altas doses dos IBPs. Esta conduta terapêutica auxilia a remoção da camuflagem exsudativa, permitindo, assim, uma identificação mais precisa dos limites desejados (103,104).

Múltiplas biópsias espaçadas são necessárias para minimizar o erro de amostragem, para permitir a caracterização da mucosa como puramente gástrica colunar, ou seja, tipo cardia, ou colunar com metaplasia intestinal e para detectar displasia (1,99). Biópsias dos quatro quadrantes a cada centímetro para segmentos circunferenciais metaplásticos é a abordagem prática mais sensível (1,105). Isso deve incluir tantas biópsias quanto possíveis da linha Z, e imediatamente acima da mesma, porque a probabilidade de se encontrar um número mais elevado da metaplasia de células caliciformes é mais proximal, tanto em crianças quanto em adultos (99,104,106,107).

Tem sido amplamente confirmado que a condição sine qua non para o diagnóstico do esôfago de Barrett é a presença de metaplasia intestinal, ou seja, mucosa colunar contendo células caliciformes que se coram pela mucina ácida com azul de Alcian em pH 2.5 (98,104,108,109). Até o presente momento, nenhuma criança com idade inferior a 5 anos foi descrita com metaplasia de células caliciformes e sabe-se que o aumento do número de células caliciformes se dá ao longo do tempo (107,110). Assim sendo, é mais provável que este tipo de metaplasia avançada leva anos para se desenvolver. Em contraste com a abordagem de "apenas células caliciformes", relatos recentes em adultos (111) e em crianças (99) mostraram que a metaplasia do esôfago pode ocorrer na forma de metaplasia colunar tipo cárdia sem a presença de células caliciformes. Inclusive este conceito foi considerado o tema mais controverso do grupo de Montreal (1). Técnicas de coloração e interpretação de biópsias também influenciam a sensibilidade da detecção da metaplasia intestinal (100,101). Ademais existem atualmente certas dúvidas se somente mucosas contendo metaplasia de células caliciformes representam uma lesão pré-maligna (1). Com a nova terminologia, quando o termo “Esôfago de Barret” é usado, é essencial especificar se a metaplasia intestinal especializada está presente ou ausente.

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (4)

2011-06-15T12:12:00.006-03:00

29. Exercícios físicos em lactentes e crianças podem induzir sintomas incômodos da DRGE em indivíduos que não têm ou têm sintomas mínimos em outras ocasiões (refluxo induzido pelo exercício).
Concordância: 87,5% (A, 12%; A-, 75%; D-, 12,5%; Grau: muito baixo).

30. Exercícios físicos em adolescentes podem induzir sintomas incômodos da DRGE em indivíduos que não têm ou têm sintomas mínimos em outras ocasiões (refluxo induzido pelo exercício).
Concordância: 100% (A+, 25%; A, 25%; A-, 50%; Grau: muito baixo).

A DRGE induzida por exercício é entidade bem estabelecida em adultos e parece estar relacionada ao refluxo induzido por tensão, o qual tem como causa o aumento da pressão intra-abdominal (1). Evidência para a existência da DRGE induzida por exercícios em crianças é escassa e primariamente especulativa por natureza. Casos de sintomas respiratórios induzidos pelo exercício foram relacionados com refluxo em um estudo com 14 crianças sem asma na ausência de sintomas típicos da DRGE (67).

31. Quando se pesquisa a DRGE, ruminação deve ser diferenciada da regurgitação. Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

Ruminação se refere à regurgitação, sem esforço até a boca, de alimento recentemente ingerido, com subsequente mastigação e re-ingestão do alimento. A síndrome da ruminação tem sido crescentemente reconhecida entre crianças maiores, especialmente entre meninas adolescentes, e é considerada por alguns como uma alteração dentro do espectro dos transtornos alimentares (68). Características que diferenciam a ruminação da regurgitação devido a DRGE incluem regurgitação que se inicia durante a alimentação ou imediatamente, até mesmo, depois de beber um copo d’água. Além disso, a ruminação está associada à ausência de refluxo patológico noturno ou quando o paciente encontra-se recostado, falta de resposta aos pro- cinéticos ou à supressão ácida, e tem uma preponderância nas mulheres (69,70).

Ruminação é comum em lactentes e crianças com deficiências neurológicas, mas também pode ocorrer em indivíduos sem deficiências neurológicas óbvias. A Síndrome da Ruminação do Lactente é um transtorno raro caracterizada por regurgitação voluntária habitual do conteúdo gástrico até a boca por auto estimulação (71), e pode ser um sinal de privação social. Os atuais critérios de ROMA III sobre a Síndrome da Ruminação requerem que a DRGE seja considerada como diagnóstico diferencial (68).

SÍNDROMES COM LESÃO ESOFÁGICA

32. Em pacientes pediátricos, as complicações esofágicas da DRGE são esofagite de refluxo, hemorragia, estenoses, esôfago de Barret, e, raramente, adenocarcinoma.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Existem complicações bem reconhecidas em crianças, bem como em adultos. Esofagite erosiva ocorre em mais de um terço dos pacientes na faixa etária pediátrica com distúrbios subjacentes promotores da DRGE, tais como: deficiências neurológicas ou atresia esofágica (72). Esofagite erosiva é mais prevalente e grave nestes últimos (afirmações de 13 a 15), como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma.

Esofagite de refluxo

33. Existem dados insuficientes para recomendar a análise histológica como uma ferramenta para diagnosticar ou excluir a DRGE em crianças.
Concordância: 87.5 % (A+, 37.5 %; A, 25 %; A−, 25 % ; D+ , 12.5 %;
Grau: não aplicável).

34. Um papel primário da análise da histologia esofágica é descartar outras condições como diagnóstico diferencial.
Concordância: 100% (A+, 37,5%; A, 50%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Diversas variáveis influenciam a validade da histologia como uma ferramenta de diagnóstico para a esofagite de refluxo (73,74).

Erro de amostragem é uma variável de viés intrínseca, porque a esofagite de refluxo apresenta característica de distribuição focal. Variáveis adicionais que tem impacto sobre a reprodutibilidade incluem: falta de padronização dos locais de biópsia, as técnicas de montagem, orientação e corte de tecido, escolha do fixador e interpretação dos parâmetros morfométricos. A seguir são relatados os parâmetros de lesões que mais comumente são descritos.

Hiperplasia da camada basocelular e alongamento das papilas.

Existem alterações reativas não específicas devidas à DRGE. Por exemplo, elas podem estar presentes na esofagite eosinofílica, na Doença de Crohn, e nas infecções (75). Além do que, elas podem ser encontradas em adultos sintomáticos e assintomáticos, com estudos de pHmetria normais ou anormais (76), e em voluntários adultos assintomáticos cujo esfíncter esofágico inferior media 2,5 cm por meio da manometria esofágica e, proximalmente, ainda mais do que 2,5 cm (77).

Eosinófilos têm sido encontrados na mucosa esofágica de crianças com a DRGE (82), mas isso foi descrito em uma era anterior ao atual conhecimento da existência da esofagite eosinofílica e da esofagite por alergia ao leite ou a outras proteínas. Presentemente, sabe-se que existe uma considerável sobreposição entre os achados histológicos na DRGE, na esofagite eosinofílica (56, 83) e na sensibilidade à proteína de determinados alimentos (32, 84, 85). Por outro lado, eosinófilos são encontrados em biópsias de crianças normais e adultos assintomáticos (75, 86) e em crianças com alergia à proteína do leite de vaca (32, 84, 85). No estudo acima citado, utilizando biópsias de sucção obtidas em crianças com sintomas sugestivos da DRGE (80), somente 12% apresentavam alguns eosinófilos, apenas 2% tinham mais do que 5 eosinófilos por campo de grande aumento, e nenhum dos casos que apresentava mucosa morfometricamente normal deixou de ter algum eosinófilo. Antes da realização da biópsia esofágica, estas crianças tinham sido pré-tratadas por 2 semanas com fórmula extensamente hidrolisada. A densidade eosinofílica em crianças não se relaciona com a intensidade do refluxo pelo estudo da pHmetria ou pela endoscopia (84, 87-89). Mesmo quando presentes em adultos com a DRGE, os eosinófilos não acrescentam sensibilidade diagnóstica aos outros parâmetros de avaliação (79). Eosinófilos esofágicos são também observados na Doença de Crohn e infecções pelo citmegalovirus, Herpes simplex e Candida albicans (75).

Combinações

Em vários estudos que consideram os parâmetros acima, tanto isoladamente quanto conjuntamente, para o diagnóstico da DRGE em crianças, uma pobre correlação entre a histologia do esôfago e os sintomas, os achados endoscópicos ou o monitoramento do pH foi descrita (28, 31, 88). Eosinófilos e alterações reativas também são vistos separadamente e em conjunto em crianças com intolerância à proteína alimentar (32,75). Esses parâmetros estão presentes em apenas aproximadamente 67% dos adultos com a DRNE (73).

Espaços intercelulares dilatados (DIS)
Também conhecida como “espongiose” ou “edema intercelular”, espaços intercelulares dilatados (DIS) são um parâmetro novo. DIS estão presentes em 41-100% dos adultos com DRNE vs. 0-30% dos controles (73). DIS também ocorreram em crianças (90), mas neste estudo, o diagnóstico da DRGE foi baseado em outras alterações reativas às descritas acima e as características clínicas dos controles permaneceram pouco esclarecidas. Neste estudo, os DIS também foram descritos na esofagite eosinofílica, na alergia alimentar, e na candidíase esofágica. DIS estão presentes em pacientes sintomáticos com pHmetria esofágica normal (91) e em estudos ultra-estruturais os quais desaparecem após o tratamento com IBPs, porém grupos placebo ainda não foram avaliados (92). Além disso, DIS não desapareceram em todos os estudos realizados após intervenções terapêuticas (74).

Outra consideração diz respeito à necessidade da boa condição de preservação dos tecidos disponíveis para análise. Por exemplo, mesmo em estudos cuidadosamente realizados que foram efetuados segundo protocolo, 7-12% dos pacientes foram excluídos da análise adicional porque o tecido do material da biópsia não permitiu uma análise confiável (79, 80).

Em geral, todos os dados acima foram derivados de estudos em Serviços especializados, usando cuidadosamente o protocolo para a realização e preservação do material das biópsias quanto à coleta, montagem, fixação e técnicas de corte, bem como os métodos morfométricos empregados, incluindo a avaliação ultraestrutural. Essas metodologias variam entre os diversos Serviços. Estas metodologias e as conclusões descritas provavelmente representam os melhores resultados obtidos, e, desta forma, não podem ser necessariamente extrapoladas para as práticas clínicas rotineiras de endoscopia e patologia em Pediatria, quando são utilizadas biópsias endoscópicas, as quais são analisadas à microscopia óptica de luz.

O conceito de que danos microscópicos estão presentes na DRGE é atraente e intuitivo, e os parâmetros acima considerados ocorreram com mais freqüência em pacientes sintomáticos com suspeita da DRNE e da DRGE do que em controles saudáveis. No entanto, as alterações não são específicas de refluxo. Portanto, neste momento, a função principal da histologia esofágica na prática clínica é diagnosticar ou descartar outras causas de esofagite que têm resultados histológicos específicos, incluindo: esofagite eosinofílica, esôfago de Barrett, doença de Crohn, infecção e a doença do enxerto versus hospedeiro.

Entre os lactentes com sintomas de esofagite de refluxo ao ingressarem no estudo e que se tornaram assintomáticos ao receberem placebo em uma pesquisa de farmacoterapia, essas alterações histológicas mantiveram-se presentes mesmo após 1 ano de acompanhamento, embora não se saiba se a resolução dos sintomas fosse equivalente à resolução do refluxo patológico (78).

Resultados compilados (73) de vários estudos em adultos com a DRNE mostrou alongamento papilar presente em 0 a 85% dos pacientes, em relação aos controles, o qual estava presente de 5 a 20%. Quanto à espessura da camada basocelular, três estudos controlados relataram uma maior espessura da mesma em indivíduos sintomáticos que em controles (73), mas apenas em um estudo a diferença foi estatisticamente significante (79); além disso, há uma grande variação de resultados entre os estudos disponíveis na literatura (73). Considerando-se a análise de 497 biópsias de sucção realizadas em crianças sintomáticas, 85% das medidas papilares e 94% das medidas da camada basal foram avaliadas como anormais (80). Outro estudo avaliando biópsias esofágicas de sucção em lactentes mostrou uma significativa diferenciação morfométrica entre o normal e tres graus distintos de esofagite (81). O pH esofágico não foi avaliado em nenhum destes estudos, e por isto, a relação entre as alterações morfométricas e o refluxo ácido permaneceu sem esclarecimento.

Eosinófilos

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (3)

2011-06-13T15:52:00.006-03:00

12. Estudos populacionais em Pediatria sobre os sintomas de refluxo são insuficientes e são prioritários para futuras pesquisas.
Concordância: 100% (A+, 75%; A, 25%; Grau: não aplicável).

Uma série de estudos dá uma indicação da prevalência da DRGE na população pediátrica, mas várias metodologias e definições têm sido usadas. Usando um banco de dados de atenção primária do Reino Unido, a incidência estimada do RGE entre 2 e 19 anos de idade foi de 0,47 e 0,77 por 1000 pessoas-ano no sexo masculino e no feminino, respectivamente (37). Em outro estudo, uma revisão de prontuários realizada em serviços de atenção à saúde, primários e terciários, revelou uma incidência de RGE de 0,9 por 1000 pessoas-ano em lactentes e crianças menores de 5 anos de idade (38).

Um estudo nos Estados Unidos utilizando um questionário apropriado (11), envolvendo 1286 adolescentes, de 14 a 18 anos de idade, estudantes do ensino médio, revelou que pirose ocorreu diariamente ou algumas vezes por semana em 0,7 e 3,3%, respectivamente; regurgitação teve uma prevalência similar e disfagia ligeiramente inferior. No entanto, nenhum estudo englobou ainda uma amostragem da população pediátrica geral usando uma definição padronizada para a DRGE. Por conseguinte, estudos populacionais consistentes, levando em consideração as definições padrão da DRGE, são prioritários para futuras pesquisas clínicas.

CONDIÇÕES QUE PREDISPÕEM A DRGE GRAVE E CRÔNICA

13. O paciente pediátrico com alterações do sistema nervoso central tem risco aumentado para a DRGE.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 12,5%; A- 25%; Grau: alto).

14. Atresia esofágica está associada com risco aumentado para a DRGE.
Concordância: 100% (A+, 75%; A, 12,5%; A-, 12,5%; Grau: alto).

15. Fibrose cística está associada com risco aumentado para a DRGE.
Concordância: 100% (A+, 75%; A, 12,5%; A-, 12,5; Grau: Alto).

Determinados distúrbios subjacentes predispõem os pacientes pediátricos à DRGE mais grave e crônica, e suas complicações (Figura 2) (39-46).

Estas incluem alterações neurológicas importantes, tais como paralisia cerebral, doenças genéticas como a síndrome Cornelia de Lange e síndrome de Down; anomalias esofágicas congênitas, tais como, atresia esofágica corrigida ou hérnia diafragmática congênita e doenças pulmonares crônicas, tais como, a fibrose cística.

Por outro lado, crianças saudáveis e adultos com hérnia hiatal ou com uma forte história familiar da DRGE, esôfago de Barrett ou adenocarcinoma esofágico também têm uma maior prevalência da DRGE crônica com complicações (40,47,48). Embora os dados disponíveis na Pediatria sejam escassos, em adultos, obesidade e aumento de peso também estão associados com um significativo aumento na prevalência da DRGE grave, esôfago de Barret e adenocarcinoma do esôfago (49,50).

Figura 2- Condições predispondo pacientes pediátricos a DRGE grave e crônica

. Alterações neurológicas
. Anomalias congênitas esofágicas (por ex: atresia esofágica, hérnia diafragmática congênita)
. Fibrose cística
. Hérnia hiatal
. Obesidade
História familiar de DRGE grave ou de esôfago de Barret ou de adenocarcinoma esofágico

Síndromes sintomáticas da DRGE
Síndrome Típica de Refluxo

16. Pirose em crianças escolares é definida como uma sensação de queimação na região retroesternal.
Concordância: 100% (A+, 50%; A, 37,5%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

17. Pirose em adolescentes é definida como uma sensação de queimação na região retroesternal.
Concordância: 100% (A+, 87,5%; A, 12,5%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

Pirose é definida como a percepção de uma sensação desconfortável de queimação atrás do esterno que pode ser qualificada como dor (1).
Temas a respeito da confiabilidade dos relatos estão registrados nos comentários sob as afirmações de 3 a 6.

18. A síndrome típica do Refluxo é caracterizada por pirose com ou sem regurgitação.
Concordância: 100% (A+, 87,5%; A, 12,5%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

19. Pirose e regurgitação em adolescentes e pré-adolescentes com desenvolvimento cognitivo suficiente para relatar seus sintomas de forma confiável são sintomas característicos da Síndrome Típica do Refluxo Gastroesofágico.
Concordância: 100% (A +, 62,5%; A, 37,5%. Grau: não aplicável).

Esta afirmação somente se aplica para crianças e adolescentes que são capazes de relatar de forma confiável seus sintomas. Os dados sugerindo que pirose e regurgitação são preditivos da DRGE são derivados de estudos realizados com adultos (1) e crianças (10, 51, 52).

20. Síndrome típica do Refluxo não pode ser diagnosticada em lactentes e em crianças que não tem desenvolvimento cognitivo para relatar sintomas de forma confiável.
Concordância: 75% (A+, 37,5%; A, 37,5%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

Os problemas com relação à confiabilidade dos relatos de sintomas em crianças abaixo dos 8 anos de idade estão descritos no comentário da afirmação 1 e em outros locais deste documento.
Essa afirmação reflete aqueles pontos de vista anteriormente mencionados, porém, deve-se levar em consideração o amplo espectro da votação final registrada, que mostrou as diferenças de opinião dentro do próprio grupo, quanto à capacidade de se confiar na informação dos sintomas fornecidas por cuidadores de crianças menores de 8 anos de idade, as quais não possuem a capacidade de expressão verbal suficientemente confiável versus a necessidade de realização de testes invasivos para o diagnóstico da DRGE nessa faixa etária.

A confiabilidade (precisão, consistência interna, teste - reteste e concordância entre observadores) de cada item e da validade geral (tanto para o diagnóstico quanto avaliativos, para o rastreamento de alterações ao longo do tempo) com relação às informações prestadas pelos cuidadores, pode ser testada através da validação de questionários destinados a avaliar a DRGE. Considerando-se que, como anteriormente afirmado, a magnitude do conjunto dos sintomas pode ser empregada para definir o RGE, esses instrumentos têm sido desenvolvidos para investigar crianças (9,30); muito embora, deve-se levar em conta que em apenas um estudo um padrão-ouro objetivo foi utilizado para estabelecer a validade diagnóstica (12).

A validade diagnóstica dos questionários para os sintomas da DRGE continua a ser problemática devido à ausência de padrões-ouro objetivos que sejam genéricos para o diagnóstico da DRGE, em especial nas faixas etárias mais jovens. Na falta de um meio de validação diagnóstica universalmente reconhecido, estes instrumentos, no entanto, podem ser usados para uma quantificação confiável dos sintomas a partir da anamnese e do seguimento dos pacientes ao longo do tempo (8). Definitivamente, mais trabalhos nesta área-chave são necessários.

21. O RGE em crianças escolares e adolescentes é a causa mais comum de pirose.
Concordância: 87,5% (A+, 37,5%; A, 50%; D-, 12,5%; Grau: baixo).

22. Pirose em crianças escolares e adolescentes pode ter um número de causas não relacionadas ao refluxo. A prevalência destas é desconhecida.
Concordância: 100% (A+, 50%; A, 37,5%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Existe uma evidência convincente de que o refluxo ácido é a causa mais comum de pirose em adultos (1). Refluxo fracamente ácido, refluxo não ácido, gás e refluxo duodeno-gástrico também podem ser causas de pirose em adultos e crianças (53,54). Outras causas de pirose em pacientes adultos e pediátricos incluem: esofagite eosinofílica, pirose funcional, infecções do esôfago e doença de Crohn (55-57).

23. Em adolescentes neurologicamente saudáveis a Síndrome Típica do Refluxo pode ser diagnosticada baseada nos sintomas característicos, sem a necessidade de testes diagnósticos adicionais.
Concordância: 87,5% (A+, 12,5%; A, 62,5%; A-, 12,5%; D-, 12,5; Grau: baixo).

A Síndrome Típica do Refluxo em adultos foi definida com base nos sintomas, isto é, testes diagnósticos adicionais não são necessariamente requeridos (1). Um diagnóstico baseado em sintomas da Síndrome Típica do Refluxo pode ser estabelecido em adolescentes e em crianças maiores de 8 anos de idade que tenham habilidades cognitivas para relatar os sintomas com confiabilidade.

24. A Doença do Refluxo não erosiva em pacientes pediátricos é definida pela presença de sintomas incômodos causados pelo refluxo do conteúdo gástrico e pela ausência de lesões da mucosa durante a avaliação endoscópica.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 75%; A-, 12,5%; Grau: não aplicável).

Sintomas associados ao refluxo não acompanhados por lesões da mucosa esofágica são denominados de DRNE (doença do refluxo não erosiva), em contraste com a DRE (doença do refluxo erosiva) (57, 58). A DRNE aparece em dois terços dos adultos com doença do refluxo (1). Adultos com a DRNE diferentemente daqueles com a DRE são predominantemente mulheres, com baixo índice de massa corporal, alta prevalência de transtornos gastrointestinais funcionais, hipersensibilidade ácida esofágica e baixa resposta aos inibidores da bomba de prótons (IBPs).

Adultos com a DRE apresentam mais frequentemente hérnia hiatal e maior exposição ácida e dismotilidade esofágica do que aqueles com a DRNE (55,57).

O diagnóstico da DRNE somente se aplica a adolescentes e crianças que tem habilidades cognitivas para relatar sintomas de forma confiável, isto é, aqueles com pelo menos 8 anos de idade. Portanto, existem poucos dados em Pediatria comparando a DRNE com a DRE com respeito a apresentação dos sintomas, prevalência, fisiopatologia e respostas à terapia (10, 52, 59). Várias alterações endoscópicas da mucosa esofágica são descritas em adultos com a DRNE usando a endoscopia de magnificação. Estas incluem: aumento da trama vascular, superfície mucosa com aparência de vilosidades (metaplasia intestinal), ilhas de epitélio escamoso abaixo da linha Z e estrias hiperemiadas (60). Existem poucos dados a respeito destes achados em crianças. O diagnóstico da DRNE não pode ser estabelecido ou descartado pela histologia (Vide também as afirmações 33 e 34, em relação à histologia).

25. Dor epigástrica em crianças escolares e adolescentes pode ser um sintoma maior da DRGE.
Concordância: 100% (A+, 75%; A-, 25%; Grau: moderado).

Em alguns estudos, os indivíduos puderam relatar dor epigástrica e dor abdominal (10, 15), mas estes termos não são nem sensíveis, nem específicos para o diagnóstico da DRGE. Mais estudos nesta área, particularmente em pacientes pediátricos com sintomas relacionados ao andar superior do abdome são necessários.

26. A DRGE em recém nascidos e lactentes pode estar associada a distúrbios do sono.
Concordância: 87,5% (A+, 25%; A, 25%; A-, 37,5%; D+, 12,5%; Grau: baixo).

27. A DRGE em crianças pré-escolares e escolares pode estar associada a distúrbios do sono.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 37,5%; A-, 50%; Grau: muito baixo).

28. A DRGE em adolescentes pode estar associada a distúrbios do sono.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A-, 37,5%; Grau: muito baixo).

Em estudo baseado em um questionário realizado com mais de 16.000 adultos em cinco países europeus, o refluxo noturno mostrou-se associado com obesidade (Índice de Massa Corporal > 30), sintomas de reatividade das vias aéreas e roncos (61). Em crianças são limitados os dados disponíveis para sustentar as relações entre a DRGE e os distúrbios do sono. Um relato de caso descreve laringoespasmo em uma menina de 8 anos de idade com asma que foi despertada durante o sono com distúrbios respiratórios e que mostrava queda do pH intraesofágico antes dos episódios de estridor (62). Otorrinolaringologistas consideram a DRGE como uma co-morbidade em crianças com Síndrome de Down que apresentam sintomas de obstrução das vias aéreas superiores, incluindo apnéia obstrutiva do sono (63). São necessários estudos adicionais a fim de confirmar esta relação de causa e efeito. Entre 50 crianças saudáveis com regurgitação ocasional, refluxo ácido no esôfago proximal mostrou-se fortemente associado com o despertar do sono, mas não está claro se o despertar levou a episódios de refluxo ou se o refluxo ácido foi o causador do despertar (64). Em crianças acima dos 36 meses de idade houve uma maior freqüência de despertar noturno entre 76 pacientes com pHmetrias anormais comparados com 3.102 controles (65). Em um estudo não controlado, o distúrbio do sono em 22 pacientes pareceu aumentar com o uso de agente pro-cinético (66). Em resumo, apesar de a DRGE estar associada a distúrbios do sono, a relação causa-efeito e o sentido de qualquer causalidade ainda precisam ser comprovadas.

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (2)

2011-06-08T19:21:00.008-03:00

RESULTADOS

Visão geral sobre as votações

Para a primeira votação, foram apresentadas 62 afirmações, com base nas 50 afirmações da definição de Montreal (1) e em 12 afirmações adicionais com particular relevância para a população pediátrica, conforme proposto pela Presidência. Foi alcançado consenso sobre 47 (76%) das 62 afirmações apresentadas na primeira votação. Para a segunda votação, o número de afirmações aumentou substancialmente para 117, principalmente por causa da decisão do grupo de votar em muitas das afirmações separadamente para cada um dos três grupos de idade pediátricos (recém-nascidos e lactentes, crianças e adolescentes). Consenso foi alcançado em 78 das 117 afirmações (67%).

Para a terceira rodada de votação, foram consideradas 86 afirmações, com o grupo chegando a um consenso em 57 (66%) delas. Na votação final, houve 59 afirmações, tendo ocorrido consenso em 98% (58) delas, e uma concordância por mais de 87% do grupo votante foi alcançado em 95% (56) delas. A força de concordância na votação final está especificada na tabela 1.

UMA DEFINIÇÃO GLOBAL DA DRGE NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA:

1. DRGE em pacientes pediátricos está presente quando o refluxo do conteúdo gástrico é a causa dos sintomas incômodos e/ou de complicações.
Concordância: 100% (A+, 87,5%; A, 12,5%. Grau de evidência: não aplicável).

A abordagem, adotada na Definição de Montreal para a DRGE em adultos, foi baseada na definição dos sintomas descritos pelos pacientes na medida em que o refluxo começava a provocar problemas com impacto mensurável sobre a qualidade de vida do paciente (1). Esta abordagem também se aplica às crianças, mas com várias advertências. O desenvolvimento das crianças e suas habilidades comunicativas são impositivos para uma abordagem no sentido de estabelecer definições específicas para cada grupo etário. Nas crianças, a definição de quando os sintomas se tornam incômodos — e quem define que os sintomas são incômodos — é de mais difícil confiabilidade por diversos fatores. Embora a criança que já aprendeu a se expressar verbalmente possa comunicar a dor, descrições da intensidade, localização e gravidade, das mesmas, podem não ser confiáveis até pelo menos os 8 anos de idade e às vezes até mais tarde (6,7).

As crianças pré-escolares são geralmente mais sugestionáveis. Consultas aos pais ou cuidadores sobre um sintoma específico são geralmente feitas para obter respostas do tipo SIM ou Não, o que pode diminuir, assim, a confiabilidade do sintoma relatado pela criança com suspeita da DRGE. Assim sendo, para se poder levar em consideração de forma confiável a queixa de um sintoma incômodo para firmar o diagnóstico da DRGE a criança deve ter mais de 8 anos de idade. Em pacientes mais jovens, a confiabilidade nos pais ou cuidadores é geralmente necessária, mas o relato dos sintomas por substitutos (pais ou cuidadores) pode diminuir a validade do diagnóstico. Portanto, a questão do que é "incômodo" é mais complicada na faixa etária pediátrica do que nos adultos. O FDA americano (Food and Drug Administration) recomenda que o relato do paciente forme a base dos ensaios clínicos (http://www.fda.gov/cder/guidance/5460dF. htm).

Dadas as limitações dos relatos das crianças que são menores de 8 anos, a informação do paciente deve ser complementada ou substituída por relatos dos pais ou cuidadores. Questionários adaptados para cada faixa etária são necessários para se alcançar a confiabilidade, bem como a avaliação e o diagnóstico do referido sintoma na Pediatria (8,9).

2. Sintomas da DRGE variam com a idade.
Concordância: 100% (A+, 87,5%; A−, 12,5%; Grau: Alto).

Em adultos, pirose e regurgitação são sintomas característicos da DRGE (1). O mesmo ocorre nas crianças escolares e adolescentes (10,11). Nos lactentes e crianças pré-escolares é mais complicado. Durante a validação do escore para o diagnóstico da DRGE, diferenças significativas foram identificadas na prevalência de regurgitação, recusa alimentar e choro entre uma coorte de lactentes saudáveis com estudos de pHmetria esofágica anormal e/ou biópsias anormais (12). No entanto, a falta de resposta destes sintomas à terapia com inibidor da bomba de prótons (IBP) contrasta com suas respostas à terapia com agentes não-farmacológicos, o que levanta questionamentos sobre a eficácia da medicação antiácida para estes sintomas, e se no caso da medicação ainda estiver vigente, permanece a dúvida se estes episódios seriam mesmo de refluxo ácido (13,14). Nesse sentido, o diagnóstico com base nos sintomas da DRGE em lactentes continua a ser um problema.

Em um estudo envolvendo crianças de 1 a 17 anos de idade, tosse, anorexia/ recusa alimentar e regurgitação/vômito foram mais graves em crianças que tinham entre 1 e 5 anos de idade, em comparação com os sintomas presentes nas crianças de maior idade (10). Neste estudo, lactentes e crianças pré-escolares (1–6 anos) tendiam a apresentar recusa alimentar, regurgitação e dor abdominal. Em contraste, nas crianças maiores (6-17 anos) os sintomas predominantes são regurgitação ou vômito, tosse e dor epigástrica ou pirose (10,15).

Quanto maior a criança, mais a pirose e a regurgitação tornam-se predominantes (10,11). Em geral, de 1 a 11 anos de idade, há relativamente poucos dados sobre sintomas de apresentação e não há definições padronizadas nos estudos realizados (10). Por exemplo, alguns estudos permitem a inclusão de dor abdominal, dor epigástrica ou ambos (10,15,16). A variabilidade dos sintomas e sinais da DRGE nos grupos etários pediátricos exige maior desenvolvimento de definições com base na idade, padrão-ouro e a validação de questionários baseados nos sintomas.

3. Sintomas devido à DRGE são incômodos quando eles apresentam efeitos adversos sobre a qualidade de vida do paciente pediátrico.
Concordância: 100% (A+, 12,5%; A, 75%; A−, 12,5%; Grau: não aplicável).

4. Para os recém-nascidos saudáveis e (idade: 1–28 dias) e lactentes (idade: >28 dias a <1 ano) com sintomas de refluxo e que não apresentam complicações não devem ser diagnosticadas como DRGE.
Concordância: 87,5% (A+, 62,5%; A, 12,5%; A−, 12,5%; D−, 12,5%; Grau: não aplicável).

5. Sintomas de refluxo que não são incômodos em lactentes e crianças (idade: 1–10 anos) não devem ser diagnosticados como DRGE.
Concordância: 75% (A+, 37,5%; A, 37,5%; D−, 12,5%; D, 12,5%; Grau: não aplicável).

6. Sintomas de refluxo que não são incômodos em adolescentes (idade: 11-18 anos) não devem ser diagnosticados como DRGE.
Concordância: 87.5% (A+, 50%; A, 37,5%; D−, 12,5%; Grau: não aplicável).

Quanto à afirmação 4, até 70% dos recém-nascidos saudáveis e lactentes apresentam regurgitação e este sintoma é considerado fisiológico, o qual desaparece sem intervenções em 95% dos indivíduos até os 12 a 14 meses de idade (17-19). Em um estudo baseado em questionário, aplicado em lactentes saudáveis atendidos em visitas de rotina (17), regurgitação diária atingiu um pico de 67% nas crianças de até 4 meses de idade e diminuiu para 21% nas crianças até os 7 meses de idade e 5% entre 10 e 12 meses. Regurgitação no subgrupo das crianças mais afetadas — aquelas com regurgitações mais freqüentes (mais de quatro episódios diários) — atingiu o pico em uma idade semelhante e desapareceu da mesma forma. Regurgitação descrita como "um problema" (possivelmente semelhante a "incômodo") pela mãe apareceu aos 6 meses em 23% e diminuiu para 14% aos 7 meses de idade. Choro é também comum em recém-nascidos não selecionados; a média diária de duração do choro no segundo mês de vida é em torno de 2 a 2,5 horas, diminuindo posteriormente (20). Entre as crianças de 1 a 3 meses de idade, a duração média do choro é de 3 horas por dia (mediana: <1,5 horas por dia), o que sugere que existe um subgrupo que apresenta choro prolongado. De 4 a 12 meses de idade, a duração do choro permanece relativamente constante, na média de 1hora por dia (mediana: aproximadamente 0,5 hora). Com respeito ao subgrupo dos lactentes não selecionados com histórico de choro prolongado por mais de 3 horas ao dia, isto ocorreu em 29% dos recém-nascidos durante os primeiros 3 meses de vida, mas houve uma diminuição do mesmo, passando a vigorar em <10% das crianças de 3 a 12 meses de idade (21). O mesmo estudo a respeito do choro revelou que 11% das mães procuraram o pediatra nos 3 primeiros meses de vida, e, menos de 4% delas nos meses restantes do primeiro ano de vida. A questão do choro inexplicado é complicada e também deve ser avaliada de acordo com os modelos de choro e pela forma como o choro é percebido pelos pais (21). Consequentemente, em lactentes, regurgitação e choro “normal” ou “anormal” decorrente de outra causa que não a DRGE podem ser confundidos com a DRGE (22,23).

Os dados disponíveis a respeito da prevalência dos sintomas de refluxo que deveriam ser classificados como “incômodos” na infância são limitados. Sugestões de limiares quantitativos disponíveis em base de dados para regurgitação "incômoda" e choro foram descritos acima, mas estes dados apresentam baixas sensibilidade e especificidade. Além disso, "incômodo" é um conceito subjetivo. Outros dados sugerem que a combinação de parâmetros quantitativos dos sintomas com o conjunto de diferentes sintomas pode melhor definir o conceito de "incômodo" e, assim, ajudar a distinguir a DRGE do RGE (12). Conforme relatado por Nelson e cols. (17), “A percepção dos pais de que a regurgitação era um problema esteve associada com a freqüência e o volume da regurgitação, choro aumentado ou irritabilidade, desconforto associado à regurgitação e arqueamento da coluna vertebral”. Esta sugestão é também sustentada por uma maior capacidade de resposta da regurgitação ou choro ao manejo não-farmacológico quando estes sintomas são isolados (24). No entanto, apesar de até 23% dos pais (pico para crianças de 5 meses de idade) considerarem estes sintomas proeminentes e em conjunto como "incômodos" (17), o tratamento (que consiste principalmente de alteração da fórmula ou espessamento dos alimentos) foi administrado em menos de 10% dos casos e medicação em apenas 0,2%. Assim, a identificação dos sintomas e conjuntos de sintomas que servem como marcadores válidos para a DRGE é bastante complexa, e mais ainda por causa da inexistência de padrões-ouro confiáveis, limitações da capacidade de expressão verbal e a necessidade de interpretar os relatos dos pais e/ou cuidadores. Portanto, a definição de “incômodo” torna-se particularmente desafiadora na infância, porque a maioria das crianças não manifesta complicações clinicamente objetivas da DRGE.

A maioria dos adolescentes é suficientemente consciente e comunicativa para ser capaz de determinar se os sintomas são incômodos enquanto que lactentes e crianças pré-escolares terão estas informações relatadas pelos pais ou cuidadores.

No entanto, a questão da comunicação não é determinada apenas pelaidade cronológica. Por exemplo, a história de um pai atento de um menino de 7 ou 8 anos de idade poderia ser pelo menos tão confiável quanto ode um adolescente birrento ou alguém que por uma questãode princípio, insiste em contrariar os pais. Para ser definida como a DRGE, os sintomas de refluxo devem ser incômodos para o lactente, para a criança e para o adolescente, e não simplesmente ser incômodo para o cuidador. Ademais, existem pacientes assintomáticos ou incapazes de relatar sintomas incômodos (lactentes ou crianças com alterações neurológicas) que também apresentam complicações do refluxo, e, portanto, devem ser incluidos nos critérios para a definição da DRGE.

7. Regurgitação em Pediatria é definida como a passagem do conteúdo refluido pela faringe, boca ou através da boca.

Concordância: 100% (A +, 12,5%; A, 87,5 %; Grau: não aplicável).

8. Vômito bilioso não deve ser diagnosticado como DRGE.
Concordância: 100% (A+, 75%; A, 12,5%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Regurgitação ocorre quando o relaxamento do esfíncter esofágico inferior permite o movimento retrógrado do conteúdo gástrico para o esôfago e para o exterior. Regurgitação é fisiologicamente diferenciada de vômito pela ausência de: (i) reflexo emético do sistema nervoso central, (ii) contrações retrógradas do intestino delgado, (iii) náusea, e (iv) ânsia de vômito (25). A regurgitação em geral é caracterizada por não ser acompanhada por esforço ou projeção do conteúdo refluído, apesar de que nos lactentes às vezes parece ser forçada (26). Por esta razão, a definição de Montreal foi alterada para, em Pediatria, incluir a ejeção do refluído pela boca. Cuidadores e pais usam outros termos como derramar, golfar, cuspir, os quais, todos eles, englobam a definição de regurgitação. Vômito bilioso é um sinal de alarme que sugere maiores investigações no sentido de pesquisar anormalidades anatômicas, como má rotação intestinal ou doença aguda com sinais de processo obstrutivo intestinal.

9. Regurgitação é um sintoma característico de refluxo em lactentes, mas não é necessário nem suficiente para o diagnóstico da DRGE, porque não é sensível nem específico.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 37,5%; Grau: alto).

A especificidade da regurgitação para o diagnóstico da DRGE é dificultada pela freqüência de sua ocorrência em condições normais (vide comentário 4) (17,18), e pelas dificuldades em distinguir de vômito e de uma miríadede condições que causam vômitos em crianças.

Quantitativamente regurgitações mais freqüentes podem prever a existência futura da DRGE em algumas crianças. Em um estudo de coorte prospectivo (18), lactentes regurgitando 90 dias ou mais durante os dois primeiros anos de vida (“regurgitadores frequentes”) foram mais susceptíveis de apresentar sintomas de refluxo, tais como pirose, vômito ou regurgitação ácida, quando seguidos até os 9 anos de idade, do que aqueles que não regurgitavam. Outro estudo, envolvendo lactentes, mostrou diferenças quantitativas no que se refere aos episódios de regurgitação e entre biópsias esofágicas e estudo de pHmetria, positivas e negativas (12). Da mesma forma, o diagnóstico da DRGE tornou-se mais específico em crianças com regurgitação associada a choro excessivo, quando o monitoramento da pHmetria de 24 horas foi usado como padrão-ouro (27-29). Embora tais parâmetros isolados sejam insuficientes tanto para estabelecer quanto para excluir o diagnóstico da DRGE em um paciente, a quantificação e a correspondência da regurgitação com outros sintomas tem se mostrado importantes para aumentar a sensibilidade e a especificidade, como é refletido pelos scores do I-GERQ (Questionário para crianças com refluxo gastro-esofágico) (12). Revisões e validações posteriores deste instrumento mostraram uma boa performance avaliativa por meio de traduções validadas em diversos idiomas para os I-GREQ-R (I-GERQ revisto) (30).

Questões persistentes a respeito do diagnóstico baseado em sintomas em crianças incluem a replicação da validade do diagnóstico a partir de estudos adicionais usando padrões-ouro objetivos com a participação de grupos controle sintomáticos mas desprovidos da DRGE.

Um determinado estudo foi incapaz de confirmar a validade diagnóstica original utilizando o escore do I-GERQ, porém deve-se fazer a ressalva de que o questionário havia sido modificado e traduzido de forma livre antes de ser aplicado. Além disto, a histologia foi empregada somente em uma minoria dos casos e os métodos usados não foram validados para sua necessária confiabilidade (31). A aplicação de padrões-ouro invasivos em crianças, particularmente aquelas do grupo controle torna-se um desafio, aumentando a indefinição do diagnóstico baseado em sintomas para a DRGE em crianças.

10. Sintomas da DRGE, particularmente em lactentes, podem ser indistinguíveis daqueles de alergia alimentar.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 25%; A-, 12,5%; Grau: alto).

Em crianças, a DRGE e alergia às proteínas do leite de vaca e da soja podem ambas se manifestar através de regurgitações e/ou vômitos, choro, agitação ou irritabilidade relacionados à alimentação, ou pelo baixo ganho ponderal (32). Consequentemente, distinguir a DRGE da alergia alimentar é difícil levando-se em conta apenas o quadro clínico (33, 34). Alergia à proteína do leite de vaca e a DRGE podem coexistir e a instituição de uma dieta baseada em hidrolisados protéicos pode extinguir os sintomas sugestivos da DRGE (13, 34, 35).

11. Na prática clínica, adolescentes são, em geral, capazes de descrever sintomas típicos da DRGE e determinar se estes sintomas são um problema.
Concordância: 100% (A+, 62,5%; A, 37,5%; Grau: baixo).

Crianças escolares e adolescentes, neurologicamente saudáveis, são geralmente capazes de descrever seu quadro clínico e determinar se estes sintomas de refluxo representam um problema. Uma ressalva quanto a adolescentes birrentos é mencionada no comentário relacionado às afirmações de 3 a 6. Em uma pesquisa comparando os sintomas de refluxo relatados por adolescentes com os relatados por seus pais, 5,2% dos adolescentes de 10 a 17 anos descreveram pirose, e 8,2% relataram regurgitação ácida (36). Em contraste, os pais relataram taxas menores dos mesmos sintomas (3,5 e 1,4%, respectivamente). Esta discrepância mostra a importância da auto descrição dos sintomas nesta faixa etária, embora também possa indicar algum grau de auto-sugestão.

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população Pediátrica (1)

2011-06-06T16:07:00.008-03:00

Nestes próximos contatos irei publicar a íntegra do trabalho, em capítulos, que foi publicado no American Journal of Gastroenterology 2009; 104: 1278-95, vertido para o português, a respeito de um consenso global sobre a definição da Doença do Refluxo Gastro-Esofágico. Este mesmo trabalho devido sua enorme importância clínica já foi vertido para o alemão na revista Elektronischer Sonderdruck fur 2010; 158:164-76, e para o francês na revista Archives de Pédiatrie 2010; 17: 1586-93. Em português etá publicado no http://www.e-gastroped.com.br/mar11/consenso_inter.htm. Este consenso se desenvolveu durante o ano de 2007 com a participação de 9 Gastroenterologistas Pediátricos de reconhecido prestigio internacional, por meio de várias reuniões virtuais e 2 presenciais, a primeira em setembro em Toronto, Canadá, e a segunda em dezembro em Londres, Inglaterra. Segue abaixo o manuscrito vertido para o português:

Um Consenso Global Baseado em Evidências a respeito da Definição da Doença do Refluxo Esofágico na população PediátricaPhilip M. Sherman, MD1, Eric Hassall, MD2, Ulysses Fagundes-Neto, MD3, Benjamin D. Gold, MD4, Seiichi Kato, MD5, Sibylle Koletzko, MD6, Susan Orenstein, MD7, Colin Rudolph, MD8, Nimish Vakil M, D9, 10, Yvan Vandenplas, MD11

1- Gastroenterology-Pediatric, Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, Canadá; 2- Division of Gastroenterology, British Columbia Children’s Hospital/University of British Columbia, Vancouver, Canadá; 3- Disciplina de Gastroenterologia, Departamento de Pediatria, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil; 4- Division of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia,USA; 5- Department of Pediatrics, Tohoku University School of Medicine, Sendai, Japan; 6- Dr von Haunersches Kinderspital, Ludwig Maximilians University, Munich, Germany ; 7- University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; 8- Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA; 9- University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin, USA; 10- Marquette University College of Health Science, Milwaukee, Wisconsin, USA; 11- Department of Pediatrics, UZ Brussel Kinderen, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium .

Correspondência: Ulysses Fagundes Neto, Disciplina de Gastroenterologia, Departamento de Pediatria, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
e-mail: ulyneto@osite.com.br

RESUMO

OBJETIVOS: Desenvolver um consenso internacional para a definição da doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE) na população pediátrica.

MÉTODOS: A partir do uso do processo de Delphi, um conjunto de afirmações foi desenvolvido e votado por um grupo internacional de oito gastroenterologistas pediatras. As afirmações foram baseadas em pesquisas sistemáticas da literatura usando as seguintes bases de dados: Medline, EMBASE e CINAHL. A votação foi realizada utilizando uma escala de seis pontos, com o consenso definido a priori, quando houve um acordo de pelo menos 75% entre os membros do grupo. A força de cada afirmação foi avaliada usando o sistema GRADE.

RESULTADOS: Houve quatro rodadas de votação. Na votação final, foi obtido consenso em 98% das 59 afirmações. Nesta votação, 95% delas foram aceitas por sete dos oito votantes. Itens de consenso de particular importância foram: (i) a DRGE está presente quando o material refluído do conteúdo gástrico provoca sintomas e/ou complicações, mas esta definição é dificultada pela falta de uma comunicação confiável dos sintomas em crianças com idade inferior a 8 anos. (ii) a histologia tem limitado uso no estabelecimento ou na exclusão do diagnóstico da DRGE. Seu papel principal é a exclusão de outras condições. (iii) esôfago de Barrett deve ser definido como uma metaplasia esofágica, a qual se trata de uma metaplasia intestinal, positiva ou negativa; e (iv) manifestações extraesofágicas podem estar associadas com a DRGE, mas, para a maioria destas condições a causalidade necessita ser comprovada.

CONCLUSÕES: As afirmações do Consenso que compreendem a Definição da DRGE na população pediátrica foram desenvolvidas através de um processo rigoroso. Estas afirmações destinam-se a ser usadas para o desenvolvimento de normas de conduta para a prática clínica e para servir de base para ensaios clínicos.

Introdução

A definição de Montreal da Doença do Refluxo Gastro-Esofágico (DRGE) foi desenvolvida como um documento de consenso internacional com base em evidências e revisões de trabalhos que foram realizados em adultos e publicados em revistas indexadas (1). Estas diretrizes estão sendo atualmente usadas para definir as prioridades de pesquisas e como base para orientações para o manejo dos pacientes, em muitas partes do mundo. Ainda que o trabalho deste grupo tivesse sido limitado aos adultos, foi feita a ressalva de que há o devido reconhecimento da existência de necessidades específicas na abordagem do problema na população pediátrica (1).

Uma vasta gama de profissionais da saúde maneja a DRGE na faixa etária pediátrica, a qual compreende recém-nascidos, lactentes, crianças pré-escolares, crianças escolares e adolescentes. Uma recente pesquisa sobre os conhecimentos, atitudes e estilos de prática dos profissionais de saúde em Pediatria, tais como pediatras gerais e sub-especialistas, constatou que existe uma grande variedade de definições para a DRGE sendo empregada na literatura e na prática diária (2). Esta variedade de condições clínicas e nomenclaturas inconsistentes contribuem para as diversidades nas abordagens clínicas dos pacientes. Além disso, a falta de definições claras para a DRGE e suas manifestações em lactentes, crianças e adolescentes causa uma significativa confusão para o clínico, tanto ao interpretar os dados da literatura como para tentar entender o emprego dos testes diagnósticos atualmente disponíveis. Por todos estes motivos, existe, então, a necessidade de se estabelecer uma definição uniforme para a DRGE que possa vir a ser usada nestas diferentes faixas etárias pediátricas.

Uma ação colaborativa, das sociedades européia e norte-americana de gastroenterologia pediátrica, hepatologia e nutrição, enfatizou a necessidade de serem desenvolvidos critérios internacionalmente aceitos, e também, de apoiar as recomendações obtidas a partir de uma revisão sistemática da literatura, com vistas à atualização a respeito das orientações sobre o manejo da DRGE (3). A definição de Montreal para a DRGE e o processo usado para desenvolvê-la criou um quadro conceitual que serviu de base para fundamentar o presente trabalho sobre a DRGE na Pediatria. Isto posto, nosso objetivo foi desenvolver um consenso internacional sobre a definição e classificação da DRGE. Vale a pena referir que o presente esforço difere de outras publicações cujo escopo versa a respeito de recomendações sobre o manejo na DRGE. As afirmações geradas do presente consenso destinam-se ao futuro desenvolvimento de normas para a prática clínica e para ensaios clínicos, que possam incluir pacientes portadores da DRGE e controles, bem como respaldar a melhor conduta terapêutica em pacientes pediátricos com a DRGE.

Métodos

Uma técnica Delphi modificada, análoga a utilizada no desenvolvimento da definição de Montreal para a DRGE em adultos (1), foi utilizada para desenvolver as afirmações concernentes à definição da DRGE na população pediátrica. As principais etapas deste processo foram as seguintes: (i) seleção de um grupo internacional para trabalhar no consenso (ii) desenvolvimento do esboço das afirmações (iii) análise sistemática da literatura para identificar e avaliar criticamente as evidências relevantes para cada uma das afirmações, e, (iv) voto anônimo, discussão e votação anônima repetida, pelo grupo de consenso, sobre uma série de iterações de cada uma das afirmações do esboço inicial. Um gastroenterologista de adultos sem direito a voto (NV) que havia sido o presidente do Comitê do Consenso de Montreal explanou como se deu a elaboração do referido consenso, bem como salientou os aspectos mais relevantes daquele evento. Além disso, ele revisou materiais para as afirmações e forneceu os meios de acesso para as revisões da literatura. Os membros do grupo concordaram que era preferível aplicar definições de adultos (1), sempre que pertinentes, de forma a evitar confusões sobre terminologias que poderiam se tornar conflitantes. No entanto, reconheceu-se que as diferenças entre os pacientes pediátricos e adultos, e, dentro do próprio grupo de idade pediátrico propriamente dito (lactentes, crianças e adolescentes), tornaram necessárias que as definições fossem especificadas para cada grupo etário. Nesse sentido, para efeito prático, foram consensuados arbitrariamente, três grupos de idade, a saber: recém-nascidos e lactentes (0-12 meses), crianças pré-escolares e escolares (1 – 10 anos), e adolescentes (11-18 anos).

Seleção do grupo de consenso

Um Presidente sem direito a voto (PS) liderou o grupo de consenso. Membros do grupo foram selecionados pelo Presidente, com base nos seguintes critérios: experiência reconhecida sobre a DRGE em Pediatria, evidenciada por publicações relevantes em periódicos indexados, atividades de investigação, participação em eventos nacionais ou regionais e experiência no desenvolvimento de normas para práticas clínicas. A escolha do grupo de consenso foi também influenciada pela necessidade de haver uma representatividade internacional e pela diversidade de opiniões e conhecimentos no campo.

Pesquisa sistemática da literatura biomédica

De Janeiro de 1980 a Dezembro de 2007, estudos relevantes publicados em língua inglesa em seres humanos foram identificados através de pesquisas sistemáticas no Medline, EMBASE e CINAHL. O Presidente disponibilizou vários meios de busca (disponíveis mediante solicitação), revisou os resultados da pesquisa e selecionou artigos para uma posterior revisão. Membros do grupo também contribuíram com pesquisas adicionais da literatura. Os artigos foram acrescentados durante a evolução dos trabalhos e distribuídos a todos os membros do grupo de consenso.

Graus de Evidência (Notas de prova)

O poder da evidência (prova) foi avaliado utilizando o sistema GRADE (4), cuja classificação se dá da seguinte forma: Alta: é improvável que alguma investigação adicional altere nossa confiança na estimativa do efeito. Moderada: investigação adicional provavelmente terá um impacto importante na nossa confiança na estimativa do efeito e pode mudar a estimativa. Baixo: É muito provável que investigação adicional tenha um impacto importante na nossa confiança na estimativa do efeito podendo mudá-la. Muito baixa: qualquer estimativa do efeito é incerta.

A designação "não aplicável" foi empregada para situações em que estes graus de evidência não foram relevantes para uma afirmação específica. Um grau preliminar de evidência foi atribuído para cada afirmação antes da iteração final. Cada afirmação foi examinada por todos os membros do grupo de consenso após a votação final e novamente nos rascunhos do manuscrito.

Votos nas afirmações do consenso:

O grupo votou nas quatro iterações em cada uma das afirmações do consenso. Entre cada uma das quatro votações as afirmações foram revistas levando-se em consideração o feedback (retorno) do grupo, a opinião de especialistas externos (um médico de família, uma pediatra geral acadêmica, um neonatologista, um pneumologista pediátrico, otorrinolaringologistas pediátricos e cirurgiões gerais pediátricos) e, ainda, mais uma revisão crítica da literatura disponível. Afirmações adicionais foram acrescidas nos tópicos específicos da Pediatria, e que não haviam sido abordados anteriormente, particularmente aquelas condições que apresentam sinais e/ou sintomas que são semelhantes ou poderiam ser confundidos com a DRGE, tais como alergia alimentar. A votação final foi realizada num encontro presencial que ocorreu com tempo para ampla discussão. A votação foi anônima, conduzida usando “touch pads” eletrônicos e as porcentagens das votações foram projetadas em uma tela depois de cada votação. Foi utilizada uma escala de seis pontos: (I) concordo fortemente (A+), (II) concordo moderadamente (A), (III) apenas concordo (A−), (IV) apenas discordo (−D), (V) discordo moderadamente (D) e (VI) discordo veementemente (D+).

Foi definido, a priori, como consenso quando houve concordância para a respectiva afirmação (a soma das votações para A +, A ou A-) por pelo menos três quartos (ou seja, ≥75%) dos membros votantes. O nível de acordo na votação final que foi dado para cada afirmação, expresso em percentagem, está especificado na Tabela 1.

Fontes de financiamento e organização das oficinas de trabalho

Duas oficinas de trabalho presenciais foram organizadas e financiadas por terceiros, (INSINC Consulting (Guelph, ON)), por meio de uma bolsa irrestrita da Astra Zeneca Research and Development (Mölndal, Suécia). A Astra Zeneca não teve participação sobre o conteúdo e a conduta das oficinas de trabalho, nem na elaboração das afirmações deste documento. Dra. Catherine Henderson (Oxford PharmaGenesis Ltd, Oxford, Reino Unido) gerenciou o banco de dados da literatura, preparado minutos antes das reuniões presenciais e incorporou os comentários escritos elaborados por cada membro do grupo de consenso em um único documento, que ela reeditou. Deste documento, o Presidente preparou um primeiro resumo, que foi revisado através de várias iterações por um membro do grupo de consenso (EH), com a participação de todos os membros do grupo de consenso. O Presidente e os membros do grupo de consenso elaboraram o conteúdo do documento final, pelo qual eles são total e unicamente responsáveis.

Divulgações de potencial conflito de interesse dos membros da Comissão foram documentadas antes da primeira reunião do Comitê e distribuídas a todos os membros. Semelhante ao processo de Montreal, o objetivo do empreendimento foi essencialmente o de estabelecer as definições da DRGE, e não advogar a favor ou contra qualquer tratamento ou teste diagnóstico (5). Os principais pontos emergentes desta iniciativa foram apresentados em um poster no fórum de um simpósio no III Congresso Mundial de Gastroenterologia Pediátrica Hepatologia e Nutrição, realizado na Foz do Iguaçu, Brasil, em agosto de 2008.